4 - VIII PORFIRINAS Flashcards
que son las porfirinas
Las porfirinas son compuestos cíclicos que se unen a los iones metálicos (metaloporfirinas), especialmente al hierro en la forma ferrosa (Fe2+) o férrica (Fe3+).
Que es la principal metaloporfirina
La principal metaloporfirina es el grupo hemo que constituye el grupo prostético de ciertas porfirinoproteínas, tales como: ‒ Hemoglobina ‒ Mioglobina ‒ Citocromos ‒ Catalasas ‒ Triptófano pirrolasa
papel de las porfirino-proteinas o hemoproteinas
. Las porfirino-proteínas o hemoproteínas juegan un papel muy importante en el organismo humano. 3.1. La hemoglobina (Hb) transporta oxígeno molecular desde los pulmones hacia los tejidos para activar el metabolismo aeróbico. Transporta 1.34 ml O2/g de hemoglobina. 3.2. La mioglobina constituye una reserva de oxígeno para utilizarse durante el metabolismo muscular. 3.3. Los citocromos (B, C, C1 y AA3) son componentes de la cadena respiratoria mitocondrial e intervienen en el transporte de electrones. 3.4. El citocromo p450 participa en el metabolismo del etanol, de ciertos fármacos y de esteroides, interviniendo en reacciones de hidroxilación. El sistema de citocromo P-450 es muy activo a nivel de la fracción microsomal del hepatocito y sirve para destoxificar ciertos fármacos haciéndolos más solubles para que puedan excretarse más rápidamente por el riñón. 3.5. Las catalasas neutralizan el peróxido de hidrógeno (H2O2), uno de los radicales libres formados durante el metabolismo aeróbico. Estas enzimas descomponen el H2O2 en H2O + O2.
3.6. La enzima triptófano pirrolasa participa en el metabolismo del triptófano.
sintetis y degradacion de las hemoproteinas
Existe un recambio rápido y constante entre la síntesis y la degradación de las hemoproteínas. Diariamente se sintetizan de 6-7g de hemoglobina en el organismo para reemplazar la perdida diaria del grupo hemo durante el catabolismo. 5. La síntesis y degradación del grupo hemo de la hemoglobina es importante porque influye sobre el balance nitrogenado del organismo.
ESTRUCTURA DEL GRUPO HEMO
1
El hemo es la principal porfirina y constituye el componente activo de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos. 2. Está constituido por un anillo tetrapirrólico de protoporfirina IX, con un ion ferroso (Fe2+) en el centro. 3. El Fe2+ del hemo tiene dos enlaces de coordinación adicionales, que en el caso de la hemoglobina y la mioglobina se une con la histidina de la globina y con el oxígeno molecular. 4. Cada grupo hemo a través de Fe2+ se une a una molécula de oxígeno. 5. La mioglobina une una sola molécula de oxígeno; mientras que la hemoglobina al estar constituida por cuatro grupos hemo puede transportar cuatro moléculas de oxígeno
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO
Ocurre en el hígado donde se requiere para la síntesis de citocromo p450.
2. La médula ósea participa en la síntesis de hemoglobina requerida para la formación de glóbulos rojos (eritropoyesis). 3. Ocurre tanto en la mitocondria (reacciones 1 y las ultimas 3) como en el citosol (reacciones intermedias). 4. Los glóbulos rojos maduros carecen de mitocondrias, por lo cual no pueden sintetizar hemo
reacciones para la biosintetis del grupo hemo
Reacciones: 5.1. Condensación del aminoácido glicina con succinil-CoA para formar el ácido deltaaminolevulínico (ALA). ‒ La glicina sufre una descarboxilación y la coenzima-A es liberada. ‒ Esta reacción es catalizada por la enzima delta-aminolevulínico-sintetasa (ALA-Sintetasa). ‒ Esta es la reacción de control de la síntesis de las porfirinas y ALA-Sintetasa la enzima reguladora. ‒ ALA-sintetasa requiere de coenzima fosfato de piridoxal (B6PO4), derivada de la vitamina B6 o piridoxina. ‒ La síntesis de ALA-sintetasa es inhibida por la hemina (producto formado por la oxidación del grupo cambiando el ion Fe2+ a Fe3+) y por el hemo (represión). ‒ Factores que pueden afectar la enzima ALA-sintetasa: ‒ Los barbitúricos (fenobarbital) y otros fármacos activan la enzima ALA-sintetasa a nivel hepático lo cual resulta en un aumento de hemo y de citocromo P-450, sistema encargado de metabolizar estos fármacos en la fracción microsomal. ‒ La disminución intracelular del hemo estimula la síntesis de ALA-sintetasa (de represión), aumentando la formación de ALA. 5.2. Ahora se condensan dos moléculas de ALA formando porfobilinógeno, por acción de la enzima ALA-deshidratasa. Esta enzima es inhibida por metales pesados, lo cual explica la anemia observada en la intoxicación por plomo. 5.3. Condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno para formar el núcleo porfirínico en forma de uroporfirinógeno (tipo I o III según el ordenamiento de las cadenas lateras). ‒ La enzima uroporfirinógeno-I-sintetasa condensa los 4 anillos pirrólicos de porfobilinógeno dando uroporfirinógeno-I (estructura simétrica). ‒ La enzima uroporfirinógeno-III-cosintetasa cataliza la formación del uroporfirinógeno-III (estructura asimétrica).
5.4. El uroporfirinógeno-III sufre una serie de descarboxilaciones y oxidaciones hasta protoporfirinaIX. 5.5. Finalmente, la enzima ferroquelatasa introduce hierro (Fe++) a la estructura formando el grupo hemo (ferroprotoporfirina-IX) ‒ El hierro procede de la dieta siendo transportado por la sangre unido a la transferrina; se almacena en el hígado y en el bazo en forma de ferritina. ‒ El hierro se absorbe mejor a nivel intestinal en forma ferrosa. ‒ El HCl del estómago y el ácido ascórbico (vitamina C) favorecen la conversión del hierro de su forma Fe3+ a Fe2+, aumentando así, su absorción intestinal. ‒ El consumo de jugos cítricos estimula la absorción del hierro no hemo
catabolismo del grupo hemo
En el adulto normalmente se destruyen 1 a 2 x 108 eritrocitos por hora. 2. En el humano los eritrocitos tienen una duración de 120 días. Estos eritrocitos viejos son degradados por los macrófagos del sistema retículo endotelial a nivel del hígado, bazo y médula ósea. 3. Cuando la hemoglobina es destruida por el organismo: ‒ La globina es liberada y puede ser utilizada de nuevo como tal o en forma de aminoácidos. ‒ El hierro liberado del grupo hemo es oxidado y transportado por la transferrina hacia el pool de Fe2+ para ser reutilizado. ‒ El grupo porfirínico sin hiero es degradado en el sistema retículo-endotelial. 4. Aproximadamente el 85% del hemo degradado procede de los glóbulos rojos. El otro 15% se deriva del recambio de glóbulos rojos inmaduros y de los citocromos en los tejidos no eritroideos. 5. El catabolismo del grupo hemo ocurre en la fracción microsomal de las células retículo-endoteliales por un sistema enzimático complejo llamado hemo-oxigenasa. 5.1. Cuando el hemo es metabolizado por la hemo-oxigenasa, el hierro se encuentra oxidado formando hemina. 5.2. La hemina es entonces reducida por el NADPH + H+ de la fracción microsomal. 5.3. El hierro es oxidado de nuevo a su forma férrica y liberado para ser transportado como transferrina y utilizarse en la médula ósea en la eritropoyesis. 5.4. También se libera monóxido de carbono (CO) quedando una cadena tetrapirrólica lineal llamada biliverdina (pigmento verde).
- La biliverdina es reducida por la biliverdina reductasa que utiliza NADPH + H+, convirtiéndose en un pigmento rojoamarillento llamado bilirrubina. 5.6. La degradación de 1 gramo de hemoglobina produce 35mg de bilirrubina. 5.7. Un adulto produce aproximadamente 250-300 mg de bilirrubina/día. 6. Entrada de la bilirrubina al hígado: 6.1. La bilirrubina indirecta es poco soluble en agua y plasma. 6.2. La bilirrubina producida en otros tejidos diferentes del hígado (bazo y médula ósea) es transportada al hígado unida a la albumina sérica. 6.3. La albumina parece que tiene un sitio de alta afinidad la cual se une fuertemente a la bilirrubina (25 mg de bilirrubina por 100 mL de plasma). 6.4. Todo exceso de bilirrubina por encima de esta cantidad se une débilmente a otro sitio de baja afinidad en la albumina, la cual puede desprenderse fácilmente y difundir hacia los tejidos. 6.5. Algunos fármacos (antibióticos, salicilatos y sulfonamidas) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión en el sitio de baja afinidad de la albumina. La bilirrubina liberada puede entrar al SNC provocando daño neurológico. 6.6. Al llegar al hígado la bilirrubina es removida en los sinusoides del hepatocito, uniéndose a proteínas intracelulares, particularmente a la ligandina. 7. Conjugación de la bilirrubina: 7.1. En el hepatocito a la bilirrubina reacciona con dos moléculas de UDP-Glucorato formando un diglucurónido de bilirrubina (bilirrubina directa o conjugada), la cual es muy soluble en agua por su naturaleza polar.
- Esta reacción es catalizada por la enzima UDP-glucoronil-transferasa (presente también en la mucosa intestinal y en el riñón). 7.3. Los diglucurónidos de bilirrubina pueden formarse en los canalículos biliares de los hepatocitos. 8. Excreción de bilirrubina por la bilis: 8.1. El diglucurónido de bilirrubina o bilirrubina conjugada es transportada activamente por los canalículos biliares y segregada por la bilis. 8.2. En condiciones fisiológicas alrededor del 97% de la bilirrubina que segrega la bilis se encuentra en forma conjugada. 8.3. La bilirrubina no conjugada normalmente no se excreta. 9. Destino de la bilirrubina conjugada en el intestino: 9.1. El diglucurónido de bilirrubina es hidrolizado y reducido por las bacterias intestinales dando origen a un nuevo compuesto incoloro llamado urobilinógeno a nivel del íleon terminal e intestino grueso por la acción de las B-glucoronidasas bacterianas. 9.2. La mayoría del urobilinógeno formado en el colon es oxidado por el oxígeno del aire convirtiéndose en estercobilina, pigmento que le confiere el color marrón a las heces. 9.3. Una pequeña porción del urobilinógeno intestinal se reabsorbe por la vena porta y es transportado hacia el riñón donde se convierte en urobilina para ser excretado y darle el color característico a la orina. 10. Ciclo intrahepático del urobilinógeno 10.1. En el íleon terminal e intestino grueso una pequeña porción del urobilinógeno es reabsorbido y reexcretado a través del hígado. 10.2. Cuando se produce un exceso de pigmento biliar o una enfermedad hepática interfiere con este ciclo, el urobilinógeno puede excretarse también por la orina
Ictericias
- Las ictericias consisten en una coloración amarillenta de la piel, escleras y conjuntivas oculares debido al depósito de bilirrubina secundario a una hiperbilirrubinemia. 2. Normalmente el organismo produce solo 300mg de bilirrubina al día. 3. La capacidad del hígado para conjugar y excretar bilirrubina es mayor de 3,000mg/día.
Excreción
ictericia hemolitica
trastornos: mayor destruccion de gloulos rojos (malaria
sintomas:
a. Aumento de bilirrubina indirecta b. Aumento estercobilinógeno en heces c. Aumento urobilinógeno en heces
Ictericia hepatocelular
Menos conjugación hepática de la bilirrubina (cirrosis, hepatitis
)
a. Aumento bilirrubina indirecta en suero b. Disminución de estercobilinógeno en heces (acolia) c. Disminución del urobilinógeno en orina. d. Náuseas y anorexia
ICtericia obstructiva
Obstrucción del conducto biliar (tumor hepático, cálculos de vías biliares)
a. Aumento de la bilirrubina conjugada en suero b. Disminución de estercobilinógeno en heces (acolia) c. Disminución del urobilinógeno en orina d. Aumento de la bilirrubina directa en orina e. Dolor abdominal y náuseas
F
Porfirias
Son trastornos metabólicos hereditarios (a veces adquiridos) que afectan la síntesis del grupo hemo. Por lo tanto hay una acumulación de porfirinas o de sus precursores.
Porfiria cutánea tarda (más común hepática)
Deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa
a. Acumulación de uroporfirina en orina b. Fotosensibilidad
Porfiria aguda intermitente
Deficiencia de uroporfirinógeno I sintetasa
a. Acumulación de porfobilinógeno y ac. delta aminolevulínico en orina b. Oscurecimiento de la orina frente a la luz o al aire c. No hay fotosensibilidad
