4 - IV Nucleotidos pirimidicos Flashcards
SÍNTESIS DE NOVO DEL ANILLO DE PIRIMIDINA
En la síntesis de novo de las pirimidinas, el anillo de pirimidina es sintetizado primero y luego se une a la ribosa fosfatada para formar el nucleótido de pirimidina. 2. Antes de iniciar la descripción de los pasos para la formación del anillo de pirimidina es importante saber que: ‒ Aunque una molécula de amoníaco ya presente en solución se puede utilizar, el amoníaco se produce generalmente a partir de la hidrólisis de la cadena lateral del aminoácido glutamina. ‒ Los anillos de pirimidina se ensamblan a partir de bicarbonato, aspartato, y amoníaco
pasos para la sintetis de novo del anillo de pirimidina
. El primer paso en la biosíntesis de novo de pirimidina es la síntesis de carbamil fosfato proveniente del bicarbonato y el amoníaco en un proceso de múltiples etapas, que requieren la escisión de dos moléculas de ATP. Esta reacción es catalizada por la enzima carbamil fosfato sintetasa II (CPS-II). En la primera etapa, el bicarbonato es fosforilado por el ATP para formar carboxifosfato y ADP. El amoníaco reacciona con carboxifosfato para formar ácido carbámico y fosfato inorgánico.
La segunda etapa también es catalizada por la enzima carbamil fosfato sintetasa II, en esta etapa el ácido carbámico es fosforilado por otra molécula de ATP para formar carbamil fosfato, estos procesos suceden en el citosol de la célula.
Carbamil fosfato reacciona con el aspartato que es el principal precursor del núcleo pirimídico para formar carbamil-aspartato en una reacción catalizada por la aspartato transcarbamilasa. Carbamil-aspartato luego se cicla para formar dihidroorotato, que luego se oxida por NAD+ para formar orotato.
. El orotato se une a la forma activa de la ribosa utilizada en la síntesis de estos nucleótidos que es la fosforribosil pirofosfato (PRPP). El orotato (una pirimidina libre) reacciona con el PPRP para formar orotidilato (un nucleótido de pirimidina). La energía necesaria para que progrese esta reacción proviene de la energía liberada de la hidrólisis del pirofosfato.
Finalmente, el orotidilato se descarboxila hasta ácido uridílico (UMP), que es el primer nucleótido pirimídico que se forma y es el precursor de los ácidos citidílico (CMP) y timidílico (TMP).
El citidín-trifosfato (CTP) deriva del uridín-trifosfato (UTP). La reacción consiste en la aminación de un grupo carboxilo. En esta reacción el dador del grupo amino es la glutamina, que al ceder el grupo amino se transforma en glutamato.
Enzimas de la biosintesis de pirimidina
- Carbamoil fosfato sintetasa II (CPS II)
- Aspartato trancarbamoilasa
- Dihidroorotasa
- Dihidroorotato deshidrogeneasa
- Orotato fosforibosil-transferasa
- Orotidilato descarboxilasa
7 Quinasa
- Citidilato sintetasa
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE NOVO DE PIRIMIDINAS
La principal enzima reguladora de la síntesis de pirimidinas en los seres humanos es la carbomil fosfato sintetasa II (CPS-II). 2. La CPS-II, se inhibe por el uridín-trifosfato (UTP) y se activa por el fosforribosil pirofosfato. De esta manera al descender la concentración de pirimidinas, lo cual es indicado por la concentración de UTP, la CPS-II se activa y se sintetizan más pirimidinas. 3. El ciclo celular, también forma parte de la regulación de las pirimidinas, ya que al aproximarse la célula a la fase S, la CPS-II se vuelve más sensible a la activación del PRPP y menos sensible a la inhibición del UTP.
Aciduria orótica:
Es el trastorno hereditario del metabolismo de las pirimidinas, producido por la falta de la enzima ácido orótico fosforibosil transferasa.
2. El Ácido orótico es excretado en la orina a causa de una deficiencia de la enzima responsable de convertirlo en UMP (orotato fosforibosil transferasa y orotidina 5´-fosfato descarboxilasa), esto se evidencia por la presencia de cristales anaranjados de ácido orótico en la orina. 3. Como consecuencia, la pirimidina no podrá ser sintetizada y por ende, ocurre un crecimiento retardado del individuo. 4. Se recomienda administración vía oral de uridina, pues traspasa el bloqueo metabólico y provee al cuerpo la pirimidina faltante.
RECICLAJE DEL ANILLO DE PIRIMIDINA
Consiste en la recuperación o reciclaje de las bases de pirimidina, producidas en la degradación de ADN y ARN. 2. En este proceso, una base preformada pasa por dos reacciones que conllevan a la conversión en nucleótido.
3. La base de pirimidina es convertida en nucleósido por una enzima de pirimidina-nucleósido fosforilasa. Para fines de mejor comprensión, se explica el proceso utilizando la timina. La timina liberada por la degradación del ADN, es convertida en su nucleósido por medio de la timidina fosforilasa.
NOTA: solo con la timina se utiliza desoxirribosa-1-fosfato para evitar la formación de ribotimidina. Con la citosina y uracilo se realiza con el sustrato de ribosa-1-fosfato (2). 4. Por la acción de un nucleósido quinasa, el nucleósido de pirimidina recién convertido reacciona formando un nucleótido. Siguiendo el ejemplo de la timina; la timidina es convertida en nucleótido a través de la enzima timidina quinasa.
Reacciones de salvataje o reciclaje para la conversión de nucleósidos de pirimidina a nucleótidos
uridin-citidin quinasa:
uridina + ATP –> UMP + ADP
citidina + ATP –> CMP + ADP
desoxitimidina quinasa: desoxitimidina + ATP –> dTMP + ATP
Desoxicitidina quinasa:
Desoxicitidina + ATP –> dCMP + ADP
CORRELACIÓN CLÍNICA de nucleotidos pirimicos
. La actividad de la timina quinasa varía con el ciclo celular, presentando un pico en la fase S de la síntesis de ADN. 2. La timidina quinasa es distinta en el virus que en los mamíferos, proveyendo cierta ventaja para su tratamiento (3). 3. En una infección por herpes simple, se trata al paciente con aciclovir. Este fármaco actúa mediante la timidina quinasa del virus como un inhibidor suicida que extermina la síntesis de ADN del microorganismo patógeno. F
Degradacion de las bases de pirimidina
- Los nucleótidos de pirimidina son desfosforilados, los nucleósidos son separados para producir ribosa 1-fosfato y la base libre de pirimidina (citosina, uracilo y timina). 2. La citosina es desaminada, formando uracilo, el cual es convertido en CO2, NH4+ y beta-alanina. 3. La timina es convertida en CO2, NH4+ y beta-aminoisobutirato. 4. Todos esos productos catabolizados son expulsados por la orina o transformado en CO2, H2O y NH4+. 5. No causan ningún problema al cuerpo a diferencia de las purinas que causan artritis gotosa.
