4 - V Nucleotidos Puricos Flashcards
SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA
- Ocurre principalmente en el hígado. 2. La biosíntesis de las purinas se realiza por diferentes rutas que utilizan una series aminoácidos (aspartato, glicina y glutamina) como precursores y producen nucleótidos. 3. El anillo de purina se forma principalmente por una serie de reacciones que van añadiendo los carbonos y los nitrógenos donados a una ribosa 5-fosfato preformada
Reacciones de sintesis de nucleotidos de purina
4.1. La biosíntesis de estos nucleótidos comienza con la formación de la ribosa 5-fosfato (RSP), obtenida a partir del ciclo de las pentosas, y el ATP; resultando en la pentosa activada 5fosfosforibosil-1-pirofosfato (PRPP). Esta reacción es catalizada por la enzima PRPP sintetasa. 4.2. La combinación de la PRPP y la glutámica resulta en la 5-fosforribosilamina, reacción catalizada por la glutaminafosforribosil amidotransferasa. Esta es la etapa de terminante en la biosíntesis de los nucleótidos de purina.
4.3. El siguiente paso es un conjunto de reacciones donde participan la glicina, ácido fórmico activo (N10-Formil-FH4), glutamina, CO2 y el aspartato. Resultando en el primer nucleótido púrico, monofosfato de inosina o ácido inosínico (IMP). 4.4. El IMP sirve de punto de ramificación a partir del cual se pueden sintetizar los nucleótidos de adenina y los de guanina. La síntesis de monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de guanosina (GMP) se obtienen a partir del IMP a través de una ruta de dos reacciones con la necesidad de energía. ‒ Reacciones para la síntesis de AMP:
‒ Se añade acido aspártico al IMP originando adenilsuccinato. Esta reacción requiere de la enzima adenilsuccinato sintetasa y la energía proveniente del GTP. ‒ La enzima adenilosuccinasa libera posteriormente fumarato del adenilosuccinato para formar el AMP. ‒ Reacciones para la síntesis de GMP: ‒ La base hipoxantina del IMP se oxida por la IMP DHasa, produciendo monofosfato de xantosina (XMP). ‒ La glutamina dona el nitrógeno amido al XMP para formar GMP. Esta reacción requiere de enzima GMP sintetasa y la energía proveniente del ATP. ‒ La síntesis del AMP necesita el GTP como fuente de energía, mientras que la síntesis del GMP necesita el ATP
4.5. El AMP y GMP pueden fosforilarse a las formas di- y trifosfato. La producción de nucleósidos difosfatos requiere de nucleósido fosfatos quinasas específica para cada base, mientras que la producción de nucleósidos trifosfato requiere de nucleósido difosfato quinasas no específicas, es decir, que la misma enzima actúa sobre ambas bases.
Correlacion Clinica de nucleotidos puricas
- La enzima glutaminafosforribosil amidotransferasa es inhibida por el AMP y GMP. Algunos inhibidores sintéticos de la síntesis de las purinas (por ejemplo, las sulfamidas) están diseñadas para inhibir el crecimiento de los microorganismos que se dividen rápidamente sin interferir en las funciones de las células humanas. 2. Ciertos inhibidores son extremadamente tóxicos para los tejidos como los análogos estructurales de ácido fólico (por ejemplo, el metotrexato) que se utilizan para controlar la expansión del cáncer dígase para interferir la síntesis de los nucleótidos, así como del ADN y ARN. 3. Estos inhibidores son especialmente dañinos para las estructuras en desarrollo, como las propias del feto o las células que normalmente se duplican con rapidez, entre ellas las células de la medula ósea, de la piel, del tubo digestivo, del sistema inmunitario o de los folículos capilares. 4. Como resultado, las personas a las que se les administran esos anticancerosos pueden experimentar efectos adversos como anemia, trastornos gastrointestinales, descamación de la piel, inmunodeficiencia y calvicie
RUTA DE ESCAPE DE PURINAS
- Se conoce como vía de rescate a la utilización de las purinas que proceden del recambio normal de los ácidos nucleicos y que se obtienen de la dieta para convertirlas en trifosfatos de nucleósidos para su utilización en el organismo. 2. Tiene lugar en el hígado, el cerebro, los neutrófilos y otras células del sistema inmune. 3. En los linfocitos el rescate de las bases es la forma principal de generación nucleótidos. 4. Intervienen dos enzimas: adenina fosforribosil transferasa (APRT) y la hipoxantinaguanina fosforribosil transferasa (HGPRT). 5. Ambas utilizan el PRPP como fuente del grupo ribosa 5-fosfato. 6. La liberación del pirofosfato y su posterior hidrolisis por medio de la pirofosfatasa hacen de esta reacción irreversible.
SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
. Consiste en la síntesis de los monómeros o nucleótidos que conforman el material genético (ADN). 2. Ocurre en el núcleo durante fase S del ciclo celular. 3. Reacciones que intervienen en la síntesis de desoxirribonucleótidos: ‒ Acontece una reducción de los difosfatos de ribonucleósidos púricos (ADP y GDP) y pirimídicos (CDP y UDP), por acción de la enzima ribonucleótido reductasa. ‒ La ribonucleótido reductasa durante la reacción se oxida. De modo que para su regeneración (forma reducida) y continua producción de desoxirribonucleótidos requiere de la coenzima tiorredoxina. ‒ La tiorredoxina debe convertirse nuevamente en su forma reducida para continuar realizando su función; hecho que ocurre gracias a los equivalente reductores (NADPH + H+) y la enzima tiorredoxina reductasa. ‒ Los difosfatos de nucleósido se convierten a sus formas dexosi (dADP, dGTP, dCTP y dUDP).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
f1. La regulación está mediada vía la enzima ribonucleótido reductasa. 2. La enzima posee dos lugares alostéricos, uno que controla la actividad de la enzima y el otro que controla la especificidad del sustrato de la enzima. 2.1. Sitio de actividad: la unión del dATP inhibe la actividad enzimática, evitando la síntesis del ADN. El ATP ocasiona activación de la enzima. 2.2. Sitio de especificidad del sustrato: la unión de los trifosfatos de nucleósido regula la especificidad del sustrato, causando un aumento de la conversión de diferentes especies de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos mientras son necesarios para la síntesis del ADN. Por ejemplo: ‒ El ATP activa la reducción de las pirimidinas (CDP y UDP) para formar dCDP y dUDP. ‒ El dTTP causa un cambio conformacional que permite la reducción del GDP al dGDP.
‒ El dGDP permite que se reduzca el ADP a dADP, ocasionando la acumulación de dADP y la previa inhibición enzimática. F
Correlacion clinica de idroxiurea
La hidroxiurea es un compuesto que se ha utilizado en el tratamiento de cánceres como la leucemia mieloide crónica y en el tratamiento de la drepanocitosis debido a que la hidroxiurea destruye el radical libre necesario para la actividad enzimática de la ribonucleótido reductasa e inhibe así la generación de los sustratos para la síntesis de ADN.
DEGRADACIÓN DE LOS NUCLEÓTIDOS DE PURINA
- Inicia con la degradación de los ácidos nucleicos en el intestino delgado por una familia de enzimas pancreáticas: ‒ El páncreas secreta ribonucleasas y desoxirribonucleasas que hidrolizan el ARN y el ADN, principalmente a oligonucleótidos. ‒ Las fosfodiesteras pancreáticas hidrolizan los oligonucleótidos a 3mononucleótidos y 5-mononucleotidos. ‒ Las nucleotidasas producidas por las células de la mucosa intestinal retiran hidrolíticamente los grupos fosfatos de los mononucleótidos liberando los nucleósidos, que son degradados inclusive hasta bases libres (purinas y pirimidinas). ‒ Las bases púricas resultantes no se utilizan no se utilizan para síntesis de ácidos nucleicos, más bien se convierten en ácido úrico. 2. Nucleótidos púricos procedentes de la dieta son degradados en el interior de los enterocitos del intestino delgado. Mientras que los procedentes de síntesis de novo se degradan principalmente en el hígado.
- Las reacciones que intervienen en la formación del ácido úrico son: 4. La eliminación de un grupo amino del AMP para producir IMP por la enzima AMP desaminasa o la eliminación de un grupo amino de la adenosina para producir la inosina (hipoxantina-ribosa) por la enzima adenosina desaminasa. 5. El IMP y el GMP se convierten en sus formas nucleósido (inosina y guanosina) por la acción de la 5nucleotidasa. 6. La purina nucleósido fosforilasa convierte la inosina y la guanosina en sus bases púricas respectivas, hipoxantina y guanina. 7. La guanina se desamina para formar xantina. 8. La hipoxantina es oxidada a xantina, que luego es oxidada por la xantina oxidasa a ácido úrico que se excreta en la orina.
