317- Myélome multiple Flashcards
Définition du myélome :
= Le myélome multiple, ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique.
Epidémiologie du muélome multiple :
- Pourcentage des cancers et des hémopathieis
- Incidence + dynamique
- Age moyen au diagnostc
- Prévalence chez l’enfant
- Le myélome multiple représente 1 % de l’ensemble des cancers et 10 % des hémopathies malignes
- d’environ 4 000 nouveaux cas par an en France.
=> L’incidence s’accroît avec l’âge
- l’âge moyen au diagnostic est d’environ 70 ans.
- Le myélome n’existe pas chez l’enfant.
Définitioin du MGUS :
= Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
Les dysglobulinémies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) sont des situations non rares après l’âge de 50 ans, ne présentent aucun signe d’atteinte d’organe du myélome multiple ; leur risque d’évolution vers un myélome multiple est de 1 % par an.
Le myélome multiple est TOUJOURS précédés d’un MGUS ?
=> VRAI : Le myélome multiple est toujours précédé d’un état « prémyélomateux » nommé dysglobulinémie (ou gammapathie) monoclonale d’origine indéterminée, ou MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).
Etiologie du myélome :
= INCONNUE
4 Principaux signes du myélome multiple :
Dans la forme la plus classique, le myélome multiple associe :
- infiltration plasmocytaire médullaire supérieur à 10%
- présence d’une immunoglobuline (Ig) monoclonale dans le sérum et/ou les urines ;
- atteinte osseuse ;
- cytopénie, principalement anémie centrale.
Signes cliniques du myélome :
- Le plus souvent (au moins 20 % des cas) chez un patient asymptomatique, par exemple lors d’un bilan de santé suite à une électrophorèse des protéines sériques (EPS) anormale.
- l’altération de l’état général
- fatigue
- les douleurs osseuses : présentes au diagnostic chez 70 % des patients et intéressent habituellement le squelette axial (rachis, côtes, bassin).
=> Elles nécessitent volontiers le recours aux antalgiques majeurs et retentissent sur les capacités fonctionnelles des patients.
- Les fractures pathologiques, dites aussi spontanées, sont fréquentes.
- Les tuméfactions osseuses ou des tissus mous (plasmocytomes ou localisations extra-médullaires (EMD)) sont possibles.
- Un syndrome anémique peut être révélateur et participe à la fatigue.
- Les complications peuvent être inaugurales, en particulier l’insuffisance rénale, l’hypercalcémie, les complications osseuses ou infectieuses, plus rarement une compression médullaire ou un syndrome d’hyperviscosité.
=> Le myélome multiple n’est pas, en dehors de sa phase terminale, une maladie fébrile.
+ Habituellement, il n’existe pas de tuméfactions des organes hématopoïétiques.
Signes biologiques du myélome multiple :
- VS augmentée et CRP augmenté :
- La VS est très augmentée (> 100 mm) dans 85 % des cas du fait de l’immunoglobuline et de l’anémie.
- La CRP est donc pas nécessairement le reflet d’une infection ou d’une inflammation. La CRP n’a donc pas ou plus d’intérêt dans le MM en 2017.
- Hémogramme : peut être normal, mais l’anomalie la plus fréquente est une anémie normochrome, normocytaire (en fait souvent de présentation macrocytaire), arégénérative. Des rouleaux érythrocytaires sont observés sur le frottis (responsables du caractère macrocytaire, donc phénomène de laboratoire).
La leucopénie et la thrombopénie sont rares et de mauvais pronostic, reflétant une masse tumorale importante.
Au cours de l’évolution, l’insuffisance médullaire peut s’installer jusqu’à une pancytopénie franche, résultat de l’augmentation de la masse tumorale, de l’appauvrissement de la moelle osseuse, aggravée par les chimiothérapies reçues.
Il est possible bien que rare d’observer des plasmocytes dans le sang circulant au diagnostic (2 % des cas, pouvant aller jusqu’au diagnostic de leucémie à plasmocytes primitive, P-PCL, cf. infra).
- Anomalies des protéines sériques et urinaires : proteine sanguine et urinaire augmentée avec pic monoclonale
Interet de la mesure de la CRP ou de la VS dans le suivi du myélome :
= AUCUN : La mesure itérative de la VS dans le suivi d’un patient qui a une gammapathie monoclonale est SANS intérêt.
Signes à l’EPS et immunofixation du myélome :
=> La réalisation d’une EPS est indispensable, couplées à une immunofixation.
- Dans 80 % des cas, l’EPS met en évidence un pic à base étroite correspondant à la présence d’une protéine d’aspect monoclonale dans la zone des gammaglobulines, des β-globulines (isotypes IgA, IgM), et très rarement des α2-globulines.
+ La présence du pic est associée à une diminution de la quantité d’Ig en région γ (hypogammaglobulinémie en général sévère, inférieure à 3 g/l).
- L’immunofixation (ne plus dire immuno-électrophorèse) des protéines sériques permet de typer l’Ig monoclonale pour sa chaîne lourde et sa chaîne légère et au passage confirme le caractère clonal de cette Ig complète secrétée.
=> Environ 65 % des myélomes multiples sont d’isotype IgG, 15 % d’isotype IgA, 15 % de type urinaire pur (à chaînes légères) et les 5 % restants sont constitués de variants rares.
+ La classe de chaîne légère, indépendamment de l’isotype, est de nature κ dans deux tiers des cas et λ dans un tiers des cas.
=> Figure 9.1 page 129
Daignostic à évoquer si absence de Pic à l’EPS :
- Parfois, il n’existe pas d’aspect de pic à l’EPS et il faut évoquer un myélome multiple à chaînes légères : l’anomalie sérique se restreint à une hypogammaglobulinémie, souvent sévère.
- Très rarement, l’absence de pic pourra correspondre à un myélome multiple non excrétant ou non sécrétant.
Signe de l’EPU et immmunnofxation des proteines URINAIRES :
L’électrophorèse et l’immunofixation (ou l’immuno-électrophorèse) des protéines urinaires mettent en évidence dans 90 % des cas une protéinurie dite protéinurie de Bence-Jones, constituée d’une seule chaîne légère d’Ig, dont l’immunofixation précisera le type, κ ou λ6.
Il reste recommandé d’étudier la protéinurie, car le myélome peut être confondu avec une amylose AL primitive, ou peut aussi être compliqué d’une autre maladie de dépôts d’immunoglobuline (LCDD, HCDD, LHCDD). Ces affections sont en général associées à une atteinte rénale de type glomérulaire, et donc d’une protéinurie de type néphrotique, marquée par la présence possible de protéinurie de Bence-Jones, mais surtout par une albuminurie supérieure à 1 g/24 heures
Interet de l’EPS ou EPU + immunofixation dans le suivi du myélome :
Les EPS (et EPU) et sFLC sont des éléments très importants du suivi thérapeutique.
Il est en revanche TOTALEMENT inutile en routine de multiplier les immunofixations, l’isotype de la protéine monoclonale ne se modifiant pas au cours de l’évolution, de même pour le dosage pondéral.
=> Le contrôle de l’immunofixation n’a de sens que pour confirmer une réponse complète et si changement d’isotype lors de la rechute.
Le myélogramme est nécessaire pour porter le diagnostic de myélome ?
et la BOM ?
= VRAI
La biopsie ostéomédullaire est nécessaire si le myélogramme n’est pas contributif. La BOM est recommandée dans le bilan des plasmocytomes supposés « solitaires », pour être certain d’écarter un excès de plasmocytes.
Signes au myélogramme :
Il met en évidence une infiltration plasmocytaire qui représente plus de 10 % des éléments nucléés.
Des anomalies morphologiques des plasmocytes sont souvent observées, mais elles ne sont pas indispensables au diagnostic
+ La ponction médullaire permet, en outre, l’analyse moléculaire des plasmocytes, cytogénétique (par techniques de SNP array et/ou de fluorescence in situ après hybridation, FISH) et mutationnelle (NGS), dont l’importance pronostique est majeure.
=> Figure 9.2 page 130
Bilan biologique initial :
- de rechercher une complication : état de la fonction rénale par dosage de la créatinine sérique et calcul de la clairance de la créatinine, dosage de la calcémie pour dépister l’hypercalcémie, et de la calcémie corrigée par l’albumine sérique ; ces deux paramètres seront très régulièrement réévalués dans le suivi des patients ;
- d’apprécier le pronostic : les dosages de la β2-microglobuline sérique (β2m) (et de l’albumine sérique) et des LDH sériques sont indispensables ;
- de façon rare, d’observer des troubles de l’hémostase (manifestations hémorragiques avec syndrome d’hyperviscosité générant une thrombopathie fonctionnelle, exceptionnellement des troubles de coagulation).
Principaux facteurs de mauvais pronostic :
=> tableau 9.1 page 131
Signes imageriques du myélome multiple :
- Les signes radiologiques essentiels sont les lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes) et les fractures.
- Dix à 20 % des patients n’ont pas de lésions osseuses en radiologie standard.
- L’ostéopénie, quelle que soit son importance, incluant la forme grave, l’ostéoporose, peut être liée au statut du patient préalable au myélome, en lien avec l’âge, mais aussi liée au myélome. Cette ostéopénie myélomateuse est difficile à différencier d’une ostéoporose commune, mais elle n’est plus considérée comme un évènement osseux lié au myélome. Certains patients présentent des lésions osseuses radiologiques qui sont cliniquement asymptomatiques.
- L’ostéolyse peut toucher tout le squelette mais prédomine à l’endroit où l’hématopoïèse est plus active, notamment sur le rachis, les côtes, le sternum, le crâne et les extrémités proximales des fémurs et humérus.
- Au niveau du rachis, l’aspect est volontiers celui d’un tassement, dans la zone lytique, en galette, en coin. L’aspect de tassement des plateaux des vertèbres n’est pas spécifique du myélome. Sur les os longs, courts et plats, on retrouve, avec ou sans fracture, les géodes dites « à l’emporte-pièce » (c’est-à-dire sans liseré de condensation périphérique).
- La reminéralisation sous traitement des lésions osseuses spécifiques était historiquement rare, y compris chez les patients répondeurs au traitement, car les patients étaient diagnostiqués avec des pertes osseuses très importantes. Le diagnostic, plus précoce de nos jours, permet de voir des reminéralisations beaucoup plus fréquentes.
=> Figure 9.3 page 132
Critères de mauvais pronostic du myélome + stade pronostic (2) :
=> Tableau 9.2 page 135
- Une β2m sérique élevée
- des anomalies chromosomiques des plasmocytes malins, notamment la translocation t(4 ; 14) et la délétion 17p
- une albumine sérique basse
Complicatiosn du myélome :
- Les complications osseuses (fractures pathologiques, compressions radiculaires ou médullaires) et l’hypercalcémie sont fréquentes.
- 50% des patients développeront une insuffisance rénale au cours de leur maladie due à une tubulopathie liée à la toxicité des chaînes légères d’Ig.
- Les infections sont la première cause de décès des patients atteints de myélome multiple. Elles sont favorisées par le déficit des classes normales d’Ig et leur risque est majoré par la chimiothérapie (phases de neutropénie, de lymphopénie, et corticoïdes). Les infections les plus redoutables sont les pneumopathies (également favorisées par les fractures costales et les tassements vertébraux, responsables d’une insuffisance respiratoire restrictive) et les septicémies. Tous les germes peuvent être en cause, avec une prédominance des cocci à Gram positif (pneumocoques) et des bacilles à Gram négatif (infections favorisées par la chimiothérapie).
- Le syndrome d’hyperviscosité est rare dans le myélome multiple.
- L’amyloseAL s’observe dans 5 à 15 % des myélomes multiples avec des manifestations neurologiques (neuropathie périphérique), rénales, cardiaques et synoviales (syndrome du canal carpien).
- Les syndromes myélodysplasiques et leucémies secondaires sont rares (2 à 3 % des cas), favorisés par l’usage prolongé des alkylants, de même pour la survenue d’autres cancers solides.
=> Figure 9.4 page 136
Evolution sous traitement du myélome multiple :
- La réponse thérapeutique est jugée sur la disparition des signes cliniques et la réduction des anomalies biologiques, en particulier du taux de la protéine monoclonale sérique et/ou urinaire (critère usuel de réponse).
- La réponse complète se définit par la normalisation de la plasmocytose médullaire et la disparition du composant monoclonal en immunofixation.
- Ce niveau de réponse est maintenant complété par l’étude de la maladie résiduelle comprenant pour le moment une évaluation médullaire et TEP scanner.
- Les patients répondeurs atteignent une phase d’indolence de la maladie, dite « phase de plateau », correspondant à des niveaux variables de masse tumorale, pendant laquelle la poursuite de la chimiothérapie est possible mais sans toxicité a moyen et long terme ajoutée. Ainsi la poursuite des alkylants est inutile, voire préjudiciable (accroissement du risque de syndrome myélodysplasique secondaire). La « phase de plateau » correspond à une diminution de l’activité proliférante de la tumeur. De durée variable, elle est toujours suivie d’une rechute, justifiant la reprise de la chimiothérapie. Une à six rechutes environ sépareront le diagnostic du décès avec, à chaque reprise évolutive, des réponses plus rares (chimiorésistance) et plus courtes, la dégradation de l’état osseux et la multiplication des complications (figure 9.5). Globalement, la survie médiane des patients est de l’ordre de huit à dix ans.
- une survie allant de quelques jours à plus de dix ans.
- Le myélome multiple reste une hémopathie toujours non curable.
- Les schémas de traitement intensif avec les nouveaux protocoles thérapeutiques, utilisés chez des patients n’ayant pas de facteurs pronostiques défavorables au diagnostic, pourraient permettre des survies très prolongées confinant peut-être à la guérison.
=> Figure 9.5 page 139
