314- Syndrome myéloprolifératifs

Question 1

Défiition des syndrome myéloprolifératifs :

Answer 1

= néoplasies myéloprolifératives = hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de cellules myéloïdes matures par la moelle osseuse.

Question 2

Signes biologiquues et cliniques présents dans tous les syndromes myéloprolifératifs :

Answer 2

• sur l’hémogramme par une augmentation des cellules circulantes
• cliniquement par une splénomégalie et un risque accru de thromboses artérielles et veineuses.

Question 3

Risque évolutif de tous les syndromes myéloprolifératifs :

Answer 3

=> À long terme, tous présentent un risque de transformation en leucémie aiguë.

Question 4

4 types de syndromes myéloprolifératifs selon la lignée atteinte :

Answer 4

• la leucémie myéloïde chronique (LMC), liée à une atteinte préférentielle de la lignée granuleuse neutrophile, aboutissant à une hyperleucocytose à polynucléaires avec myélémie ;
• la maladie de Vaquez, liée à une atteinte préférentielle de la lignée rouge ou érythroblastique, aboutissant à une augmentation de production des globules et donc de la concentration d’hémoglobine et du taux d’hématocrite, réalisant une polyglobulie ;
• la thrombocytémie essentielle liée à une atteinte préférentielle de la l_ignée mégacaryocytaire_, aboutissant à une augmentation de production des plaquettes et donc à une hyperplaquettose (ou thrombocytose) ;
• la myélofibrose primitive, (anciennement appelée splénomégalie myéloïde), caractérisée par une fibrose médullaire associée à l’hyperproduction médullaire.

Question 5

Classification des 4 types de syndrome myéloprolifératifs en fonction des anomalies génétiques :

Answer 5

=> Tableau 6.1 page 91

Question 6

Physiopathologie commune des syndroms myéloprolifératifs :

Answer 6

Les syndromes myéloprolifératifs sont des maladies acquises et clonales touchant une cellule souche hématopoïétique, dans laquelle survient une anomalie génétique responsable de l’activation anormale de la signalisation intracellulaire.

=> La prolifération des cellules médullaires devient alors indépendante des facteurs de croissance hématopoïétiques.

Les cellules sanguines produites en excès sont morphologiquement normales, il n’y a pas de blocage de maturation contrairement aux leucémies aiguës.

Question 7

Terrain général des syndromes myéloprolifératifs :

Answer 7

= adulte dans la seconde moitié de la vie.

=> Cependant, la thrombocytémie essentielle et la leucémie myéloïde chronique peuvent se voir chez l’adulte jeune et même, de façon très rare, chez l’enfant.

Question 8

Pronsotique global des syndromes myéloprolifératifs :

Answer 8

= Globalement, les syndromes myéloprolifératifs sont compatibles avec une survie prolongée, parfois en raison de progrès thérapeutiques majeurs comme pour la leucémie myéloïde chronique, ou parce que ce sont des maladies d’évolution lente.

Question 9

Fréquence et gravité de la myélofibrose primitive :

Answer 9

La myélofibrose primitive est la forme clinique la plus grave mais aussi la plus rare des syndromes myéloprolifératifs classiques.

Question 10

Définition de la leucémie myéloide chronique :

Answer 10

= syndrome myéloprolifératif avec une atteinte préférentielle de la lignée granuloeuse neutrophile, caractérisé par une anomalie oncogénique toujours présente, la translocation chromosomique t(9 ; 22) et/ou son équivalent moléculaire le gène de fusionBCR-ABL.

Question 11

Signes à l’hémogramme de la LMC (=leucémie myéloide chronique) :

Answer 11

• une hyperleucocytose souvent considérable > 50 ou 100 giga/L, parfois beaucoup plus importante encore, constituée de polynucléaires neutrophiles, basophiles et éosinophiles accompagnée du passage sanguin de précurseurs granuleux, ou cellules granuleuses immatures, constituant une myélémie.

=> La myélémie est équilibrée, c’est-à-dire constituée avant tout des cellules myéloïdes telles qu’elles maturent dans la moelle osseuse (promyélocytes, myélocytes, métamyélocytes). Un faible pourcentage de blastes circulants est possible.

• une hyperplaquettose en général modérée est fréquente ;
• une anémie normochrome normocytaire est possible mais inconstante.
• La basophilie est un signe important devant faire évoquer une LMC surtout si la leucocytose est modérée.

+ Il n’y a pas de syndrome inflammatoire.

Question 12

Physiopathologie de la LMC :

Answer 12

La maladie est liée à la survenue dans une cellule souche hématopoïétique d’une anomalie génétique spécifique, acquise, une translocation réciproque et équilibrée touchant les chromosomes 9 et 22 : la t(9 ; 22) = « chromosome de Philadelphie ».

La conséquence moléculaire est la formation d’un gène et d’un transcrit de fusion entre les gènes BCR (situé sur le chromosome 22) et ABL(« Abelson », situé sur le chromosome 9).

=> Le gène ABL code une protéine à activité tyrosine kinase qui est alors délocalisée du noyau vers le cytoplasme et dont l’activité devient permanente par la fusion avec le gène BCR.

=> Les conséquences cellulaires de l’activation de la protéine de fusion BCR-ABL sont une prolifération excessive des cellules de la lignée granuleuse, une diminution de l’apoptose et une perte de l’adhérence cellulaire, ce qui explique l’hyperleucocytose et la myélémie.

=> Figure 6.1 page 94

Question 13

CAT devant toute suspiciond e LMC :

Answer 13

= recherche d’un transcrit de fusion BCR-ABL dans le sang par des techniques de biologie moléculaire (PCR)

Question 14

Un hémoggramme évocateuur + la détection de BCR-ABL par PCR permet d’affirmer le diagnostic de LMC ?

Answer 14

= VRAI :

mais le bilan médullaire est ensuite obligatoire, réalisé sous forme de myélogramme : il permettra de vérifier l’absence d’excès de blastes (de façon à affirmer la phase chronique de la maladie) et la réalisation d’un examen cytogénétique complet, à la recherche d’une part de la t(9 ; 22) mais aussi d’anomalies complexes ou additionnelles.

La biopsie médullaire n’est en règle pas nécessaire.

+ Un bilan métabolique sera également réalisé (uricémie, fonction hépatique, fonction rénale, LDH).

Question 15

La LMC peut se présenter sous la forme d’une hyperplaquettose isolée ?

Answer 15

= VRAI : Rarement, une LMC peut se présenter à l’hémogramme comme une hyperplaquettose prédominante voire isolée ou une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles sans myélémie.

=> La recherche de BCR-ABL permet le diagnostic si elle est positive. Le test est typiquement demandé en cas de thrombocytose primitive sans anomalies génétiques associée (JAK négative, CLAR négative, MPL négative).

Question 16

Diaignostic différentiel de la LMC :

3 types

Answer 16

• Devant une hyperleucocytose modérée avec ou sans myélémie, les causes inflammatoires, infectieuses et iatrogènes doivent être recherchées.
• Devant une hyperplaquettose prédominante, les thrombocytoses réactionnelles et la thrombocytémie essentielle seront évoquées.
• Devant une hyperleucocytose avec myélémie déséquilibrée, c’est-à-dire constituée d’un excès de cellules immatures (blastes) par rapport aux cellules matures, éventuellement associée à la présence d’éléments érythroblastique circulants (érythromyélémie), on évoquera un autre syndrome myéloprolifératif comme une myélofibrose primitive ou un syndrome atypique.

=> Toutes ces causes sont éliminer par la rechercher de BCR-ABL.

Question 17

Complications possibles de la LMC :

Answer 17

Les complications même en cas d’hyperleucocytose majeure sont rares : il peut s’agir d’une crise de goutte liée à l’hyperuricémie fréquente au diagnostic ou, rarement, de thromboses.

Question 18

Evolution de la LMC :

3 stades :

Answer 18

• la LMC débute par une phase chronique, qui dure en moyenne cinq ans, devenu rare du fait des traitement.
• une phase d’accélération suit la phase chronique :

– plus inconstante, elle dure de douze à dix-huit mois et précède la phase de transformation aiguë ;

– cliniquement : un amaigrissement, une fièvre sans infection, des douleurs osseuses, des sueurs nocturnes, une augmentation du volume de la rate ;

– biologiquemment : une basophilie, des blastes sanguins qui réapparaissent, une thrombopénie

• la phase de transformation aiguë, ou phase blastique, correspond à une évolution en leucémie aiguë de la leucémie chronique. Il s’agit de formes myéloblastiques de leucémie aiguë dans deux tiers des cas et de formes lymphoblastiques B dans un tiers des cas.

=> Ces évolutions de la maladie sont de pronostic très défavorable.

=> Figure 6.2 p age 96

Question 19

Ttt de 1ere ligne de la LMC :

Answer 19

= Inhibiteurs de BCR-ABL= inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) ayant révolutionner le traitement des LMC.

=> Ces médicaments, administrés par voie orale, ont supplanté tous les autres traitements myélosuppresseurs autrefois utilisés ainsi que l’allogreffe de cellules souches allogéniques.

• En 1ere ligne : l’imatinibest largement utilisé en première ligne, à la dose initiale de 400 mg par jour per os.
• Les ITK de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib) sont apparus par la suite. Encore plus puissants, ils sont utilisés en cas d’échec de l’imatinib ou d’intolérance et commencent à être utilisés en première intention mais présentent parfois des effets secondaires graves.
• Un inhibiteur de troisième génération, le ponatinib est surtout réservé aux patients résistants aux traitements précédents.

=> chez certains patients en très bonne réponse, être arrêtés sans rechute de la maladie. Il est trop tôt pour savoir si ces patients sont potentiellement guéris de leur LMC mais cet objectif, hors d’atteinte autrefois, est aujourd’hui crédible.

Question 20

Surveillance et suivi des LMC après traitement :

Answer 20

La surveillance des patients doit être régulière. Elle associe :

• un examen clinique, avec palpation splénique ;
• une surveillance de l’hémogramme, fréquent au début, pour suivre la diminution puis la disparition de la leucocytose, de la myélémie et des autres anomalies présentes au diagnostic, jusqu’à normalisation complète (réponse hématologique complète) ;
• une s_urveillance cytogénétique_, imposant un caryotype sur moelle tous les six mois, jusqu’à ce que la t(9 ; 22) soit indétectable (réponse cytogénétique complète) ;
• une s_urveillance moléculaire_ de la décroissance du taux de transcrit BCR-ABL, réalisée sur un prélèvement sanguin trimestriel puis semestriel. Cette surveillance est en principe poursuivie à vie, même lorsque le taux sera indétectable (réponse moléculaire).

Question 21

Indication de l’allogreffe de CSH ou de moelle osseuse dans la LMC :

Answer 21

L’allogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches, n’est presque plus utilisée depuis l’ère des traitements ciblés par ITK. Elle garde quelques indications en cas de transformation aiguë, de résistance aux médicaments ciblés ou chez les enfants.

Question 22

Pronostic général des LMC :

Answer 22

• La LMC est un syndrome myéloprolifératif de présentation et d’évolution très homogène, dont l’histoire naturelle était autrefois très grave.
• Le pronostic de cette maladie a été révolutionné depuis les années 2000 grâce à la découverte des médicaments ciblés à activité anti-tyrosine kinase (ITK).

Question 23

Synonyme et définition de la polyglobulie promitive :

+ caractéristiques génétiques

Answer 23

= La maladie de Vaquez

= syndrome myéloprolifératif prédominant sur la lignée rouge (ou lignée érythroblastique).

Sur un plan génétique, ce syndrome myéloprolifératif est presque toujours associé à une mutation de la protéine tyrosine kinase JAK2.

Question 24

Physiopathologie de la maladie de Vaquez :

Answer 24

= polyglobulie primitive, c’est-à-dire que ce sont les cellules de la moelle osseuse qui sont malades et à l’origine d’une production augmentée de globules rouges sans stimulation « extérieure » contrairement aux polyglobulies secondaires.

=> Comme tous les syndromes myéloprolifératifs, il s’agit d’une hémopathie maligne clonale touchant la cellule souche hématopoïétique.

Les progéniteurs hématopoïétiques se caractérisent par une autonomie de croissance vis-à-vis de l’érythropoïétine (EPO).

=> Ces anomalies de prolifération cellulaire sont liées à l’existence d’une mutation du gène codant la protéine tyrosine kinase JAK2, la mutation JAK2 V617F . La protéine JAK2 mutée possède une activité tyrosine kinase constitutive responsable du développement de la maladie.

=> Contrairement à la LMC, il n’y a pas d’anomalie cytogénétique spécifique dans la maladie de Vaquez et le caryotype est en général normal.

=> Figure 6.3 page 98

Question 25

Terrain de la maladie de Vaquez :

Answer 25

Survenant généralement après 50 ans, la maladie de Vaquez est un peu plus fréquente chez l’homme.

Question 26

Signes cliniques de la maladie de Vaquez :

Answer 26

• le plus souvent asymtomatique et découvert sur un hémogramme
• une érythrose apparue progressivement, cutanéomuqueuse, plus visible au niveau du visage et des mains ;
• des signes cliniques en rapport avec l’hyperviscosité : signes vasculaires (thrombose veineuse ou artérielle) ou neurosensoriels (céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies) ;
• un signe lié au syndrome myéloprolifératif, principalement prurit à l’eau (prurit aquagénique), très évocateur, ou une splénomégalie.

Question 27

Signes à l’hémogramme de la maldie de Vaquez :

Answer 27

• L’hémogramme montre une augmentation parallèle de l’hémoglobine et de l’hématocrite.
• homme : hémoglobine > 16,5 g/dl ;
• femme : hémoglobine > 16,0 g/dl.
• _L’hématocrite e_st souvent utilisé, on parle de polyglobulie vraie lorsque le volume globulaire total est supérieur de 25 % à la valeur normale.
• Il existe dans 2/3 des cas une hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile et une hyperplaquettose.
• La vitesse de sédimentation (VS) est faussement nulle ou très basse du fait du grand excès de globules rouges.

Question 28

Principale démarche diagnostic dans la maladie de Vaquez :

Answer 28

=> prioritairement sur la présence ou non d’une mutation du gène JAK2, facilement détectée à partir des cellules sanguines.

Car présente dans plus de 95 % des maldies de Vaquez.

=> attention cette mutation est cependant retrouvée aussi dans les autres syndromes myéloprolifératifs hors LMC, ce qui a conduit à une classification diagnostique des syndromes myéloprolifératifs comportant des critères majeurs et mineurs, établie par l’OMS en 2016.

Question 29

Méthode diagnostic de la maladie de Vaquez + critères :

Answer 29

• Le diagnostic de maladie de Vaquez est acquis lorsqu’on a :

– les trois critères majeurs ;

– ou les deux premiers critères majeurs et le critère mineur.

• Trois critères majeurs :

– hémoglobine supérieure à 16,5 g/dl (homme) ou 16,0 g/dl (femme) à l’hémogramme, ou Ht > 49 % chez l’homme, > 48 % chez la femme, ou augmentation de la masse sanguine (ce 1er critère est obligatoire) ;

– mise en évidence à la biopsie médullaire d’une hypercellularité touchant les trois lignées (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe ;

– présence de la mutation V617F de JAK2 ou d’une mutation de l’exon 12 de JAK2.

• Un seul critère mineur :

– concentration sanguine d’érythropoïétine (EPO) basse.

Question 30

Ordre des examens complémentaires pour diagnostiquer une maladie de Vasquez suspecter par un hémogramme :

Answer 30

Devant une polyglobulie affirmée par l’hémogramme ou la masse sanguine, la réalisation des examens permettant l’obtention des critères diagnostiques peut être programmée dans l’ordre suivant, du plus simple au plus invasif :

1. recherche de la mutation JAK2 sur un prélèvement sanguin
2. dosage de l’EPO sérique (réalisé avant toute saignée) ;
3. biopsie ostéomédullaire à la recherche d’une hyperplasie des trois lignées myéloïdes et d’une éventuelle myélofibrose.

Question 31

CAT si suspicion de maladie de Vasquez avec recherche de la mutation JAK2 négative :

Answer 31

Dans cette situation, le plus probable est que le diagnostic de maladie de Vaquez doit être écarté (une mutation de JAK2 étant présente dans plus de 95 % des cas de maladie de Vaquez).

=> La démarche diagnostique relève alors du spécialiste, et comporte alors les étapes suivantes, cliniques et biologiques, souvent intriquées dans le temps :

• _affirmation de la polyglobulie vraie p_ar une détermination isotopique du volume globulaire, sauf si Hb / Ht très élevés ;
• recherche approfondie d’une étiologie de polyglobulie secondaire ;
• recherche des critères en faveur d’une maladie de Vaquez JAK2-négative par la réalisation d’autres examens spécialisés (cultures de progéniteurs érythroblastiques, caryotype, recherche d’autres mutations rarissimes).

Question 32

2 examensprincipaux pour rechercher d’une cause de poluglobuulie secondaire :

Answer 32

• l’imagerie abdominale et pelvienne, en général une échographie, à la recherche d’une tumeur rénale, hépatique ou gynécologique, avec mesure de la rate (recherche d’une splénomégalie) ;
• les gaz du sang artériels ou, au minimum, une mesure de la saturation artérielle périphérique (oxymétrie de pouls).

=> La concentration d’érythropoïétine (EPO) sérique est en principe élevée dans les polyglobulies secondaires, mais il existe des zones de recouvrement rendant l’interprétation parfois difficile.

Question 33

Diagnostic différentiel de la maladie de Vasquez :

Answer 33

• Causes Fausses polyglobulies : hémoglobine et hématocrite augmentée mais sans polyglobulie :
• Hémoconcentration
• Etat de pléthore = syndrome de Gaisbock : chez l’homme jeune, sédentaire, obèse.
• Syndrome thalassémqiues hétérozygotes : polyglobulie avec microcytose (attention ne pas confondre avec une maladie de Vasquez associée à une carence martiale)

- Autres causes de polyglobulie :

• Polyglobulie secondaire +++
• Polyglobulie connstitutionnelles : rare, congénitales parfois héréditaires liée à des mutations du gène du récépteur de l’EPO

- Autres syndromes myéloprolifératifs :

• thrombocytémie essentielle
• myélofibrose primitive(splénomégalie myéloïde).

=> Dans ces deux maladies, la mutation JACK 2 est retrouvée dans environ 50 % des cas, mais il n’y a pas de polyglobulie associée.

Question 34

Carctéristiques des polyglobulies secondaires :

Answer 34

• par définition, une augmentation de la masse globulaire ;
• une absence de mutation de JAK2 ;
• une érythropoïétine (EPO) sérique non diminuée ou même élevée ;
• une absence de pousse spontanée des progéniteurs érythroblastiques ;
• la disparition de la polyglobulie après le traitement de la cause.

Question 35

Pricipales causes de polyglobulie secondaire :

Answer 35

• Hypoxiques : toutes les hypoxémies prolongées et importantes quelle que soit leur cause.
• insuffisances respiratoires chroniques +++
• Autres : le syndrome d’apnées du sommeil, les polyglobulies d’altitude, les shunts artérioveineux, les cardiopathies cyanogènes, un tabagisme important ou les hémoglobines hyperaffines pour l’oxygène.
• Tumorales :
• Rein : cancer surtout, avec peu de signes cliniques, d’où l’importance de l’imagerie abdominale
• Foie : surtout le cancer secondaire du foie sur cirrhose, parfois des tumeurs bénignes.
• Fibrome utérin et autres tumeurs utérines ou ovariennes.
• Hémangioblastome du cervelet : exceptionnel, avec signes cliniques d’hypertension intracrânienne et syndrome cérébelleux.

Question 36

Complications de la maladie de Vaquez : (3)

Answer 36

• Thromboses veineuses et artérielles : principales complications à redouter au diagnostic et tout au long de l’évolution de cette maladie chronique et la première cause de mortalité et morbidité. Elles sont liées à l’hyperviscosité engendrée par la polyglobulie, à l’hypervolémie, à l’hyperplaquettose, mais aussi à des anomalies intrinsèquement liées au syndrome myéloprolifératif.

- Hémorragies surtout en cas de thrombocytose importante associée et favorisé par l’usage d’antiagrégants plaquettaires.

=> Des hémorragies digestives à bas bruit sont classiques et peuvent entraîner une carence martiale masquant la polyglobulie, rendant parfois le diagnostic initial un peu difficile.

- Complications à long terme : Elles sont communes à tous les syndromes myéloprolifératifs :

• risque de transformation en myélofibrose secondaire
• ou en leucémie aiguë myéloblastique.

=> Dans la maladie de Vaquez, ces transformations surviennent en règle après une ou deux décennies d’évolution et ne touchent pas la majorité des patients.

Question 37

Pronostic de la maladie de Vaquez :

• Principal facteur pronsotic
• Survie médiane à 15 ans
• par rapport à la thrombocytémie essentielle

Answer 37

=> L’évolution de la maladie de Vaquez est grevée d’une morbi-mortalité secondaire aux complications thrombo-hémorragiques et aux évolutions phénotypiques.

• La survie médiane est de l’ordre de 75 % à 15 ans.
• Les patients atteints de maladie de Vaquez ont globalement une survie diminuée par rapport à la population générale, contrairement aux patients atteints de thrombocytémie essentielle.

Question 38

Objectifs principals du traitement de la maladie de Vaquez :

Answer 38

=> Le but principal du traitement initial est la prévention des accidents thromboemboliques.

Elle sera assurée en maintenant l’hématocrite au-dessous de 45 %, en traitant l’hyperplaquettose, et grâce à un traitement antiagrégant ou anticoagulant en cas de premier épisode veineux.

+ La lutte contre les facteurs classiques de risque vasculaire (obésité, tabac, HTA, sédentarité) est primordiale et fait partie de la prise en charge de la maladie de Vaquez.

=> La présence au diagnostic d’un hématocrite > 60 % ou de signes cliniques d’hyperviscosité est une URGENCE médicale.

Question 39

3 types de traitement de la maladie de Vaquez :

Answer 39

• Les saignées :
• ttt d’urgence, +/- en traitement de fond,
• elles favorisent la survenue de l’hyperplaquettose.
• Chaque saignée est réalisée par ponction veineuse d’environ 300 à 400mL et sera répétée 2 à 3 fois par semaie en traitemnt d’attaque jusqu’a l’obtention d’un Ht <45%,
• puis tous les 1 à 3 mois en fonction de l’hématocrite

- L’aspirine et les anticoagulants : pour prévenir les thromboses => Aspirine (100mg/j) systématiquement prescrit sauf en cas de contre indication absolue

- Les myélosuppresseures : si >60 ans ou ATCD de thrombose ou saignée non recommandé.

• Hydroxyurée ou hydroxycarbamide = hydréa : 500mg, 2 à 4 par jour en traitement d’attaque avec hémogramme hebdomadaire puis posologie selon l’hémogramme (tous les mois)
• Ruuxolitibib = Jakavi : cible JACK1 et 2, en 2eme ligne
• Pipobroman = Vercyte® : à 25 mg, même type de traitement et de surveillance qu’avec l’Hydréa®.
• Phosphore 32 : non utilisé en france
• Autres médicaments : L’interféron alpha a montré son efficacité mais n’a pas d’AMM.

Question 40

Valeuur de la quantité totale de globule rouge de la maladie de Vaquez :

Answer 40

La maladie de Vaquez est une polyglobulie vraie : la quantité totale de globules rouges (volume globulaire total) de l’organisme dépasse 125 % de la valeur normale.

Question 41

Résumé du traitement de la maladie de Vaquez :

Answer 41

• Les saignées sont le premier traitement à mettre en place, en association à l’aspirine à dose anti-agrégante.
• Un traitement myélosuppresseur doit être débuté chez les patients de plus de 60 ans et/ou ayant un antécédent de thrombose.

Question 42

Définition + synonyme de la thrombocytémie essentielle :

Answer 42

= thrombocytémie primitive = syndrome myéloprolifératif asymtomatique et d’évolution lente, prédominant sur la lignée mégacaryocytaire et caractérisé par une thrombocytose (ou hyperplaquettose – ces deux mots sont synonymes) au premier plan.

Question 43

Pronostic de la thrombocytémie essentielle :

Answer 43

C’est le moins grave des syndromes myéloprolifératifs avec, notamment, une espérance de vie proche de la normale si la maladie est bien contrôlée.

Question 44

Physiopathologie génétique de la thrombocytémie essentielle :

Answer 44

= 50% liés à la même mutation de JAK2.

+ Récemment, des mutations du gène CALR codant pour la calréticuline ont été découvertes dans les cas non mutés pour JAK2.

+ La thrombocytémie essentielle est aussi parfois liée à des mutations touchant directement le récepteur de la thrombopoïétine (MPL).

=> Il n’y a pas d’anomalie cytogénétique spécifique de la thrombocytémie essentielle et le caryotype médullaire est le plus souvent normal.

Question 45

Signes cliniques de la thrombocytémie essentielle :

Answer 45

• le plus souvent asymtomatique et révélée par un hémogramme.
• des érythromélalgies : très évocatrices, ce sont des douleurs des extrémités très intenses, à type de brûlure, associées à une rougeur de la peau. Elles sont dues à des occlusions de la microcirculation artérielle et disparaissent immédiatement après la prise d’aspirine ;
• des thromboses artérielles (cérébrales, coronaires, des membres) ;
• des thromboses veineuses ;
• rarement, un s_yndrome hémorragique_.
• L’examen clinique peut trouver une discrète splénomégalie.

Question 46

Signes à l’hémogramme de la thrombocytémie essentielle :

Answer 46

• une thrombocytose > 450 giga/l, le plus souvent isolée, parfois très importante (jusque 2 000 ou même 3 000 giga/l) ;
• éventuellement une discrète hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles sans myélémie ;
• des chiffres d’hémoglobine et d’hématocrite normaux.

Question 47

Examens indiquée si suspicion de thrombocytémie essentielle à l’hémogramme :

3 étapes dans la démarche diagnostic

Answer 47

1) La première chose est de s’assurer de la nature chronique de la thrombocytose par la répétition de l’hémogramme (ou en demandant au patient ses hémogrammes antérieurs),
2) puis de rechercher une cause simple de thrombocytose réactionnelle, comme un syndrome inflammatoire ou une carence martiale.
3) Ensuite seront recherchées sur un prélèvement sanguin les mutations de JAK2 (positives dans 50 à 60 % des cas) e_t de CALR_ (positive dans 25 % des cas environ). En dernier lieu on peut chercher des mutations de MPL (rares).

Question 48

Diagnsotic + critères de la thrombocytémie essentielle :

Answer 48

=> Le diagnostic de TE requiert les quatre critères majeurs ou les trois premiers critères majeurs et le critère mineur.

- Critères majeurs :

• Plaquettes > 450 × 109/L.
• Biopsie médullaire avec prolifération prédominante de la lignée mégacaryocytaire (mégacaryocytes matures) sans augmentation des lignées granuleuse et érythroblastique.
• Absence des critères diagnostiques de LMC BCR-ABL1 + ; PV, MFP, syndrome myélodysplasique ou autre néoplasie myéloïde.
• Mutation des gènes JAK2, CALR ou MPL.

- Critère mineur

• Présence d’un marqueur de clonalité ou absence d’étiologie de thrombocytose réactionnelle

Question 49

Diagnostics différentiels de la thrombocytémie essentielle : (3 types)
+ méthode diagnostic

Answer 49

- Thrombocytoses secondaires ou réactionnelles

• Les thrombocytoses aiguës : régénération médullaire, post-chirurgie, sortie d’aplasie.
• Les thrombocytoses secondaires chroniques dépassent rarement 800 giga/l.l
  
  • La carence martiale
  • un syndrome inflammatoire chronique.
• La splénectomie entraîne une thrombocytose chronique modérée, accompagnée de la présence de corps de Jolly sur le frottis sanguin.

- Autres syndromes myéloprolifératifs :

• la leucémie myéloïde chronique (LMC) peut se révéler par une thrombocytose franche au premier plan, accompagnée d’une hyperleucocytose et d’une myélémie modérées qui peuvent même être exceptionnellement absentes.

=> La recherche du transcrit BCR-ABL fera la différence.

• La maladie de Vaquez peut également se révéler par une thrombocytose prédominante, par exemple en cas d’hémorragie digestive associée induisant une carence martiale ou dans certaines formes particulières de thromboses (thromboses splanchniques et syndromes de Budd-Chiari).

=> Le diagnostic repose alors sur la révélation de la polyglobulie après correction de la carence martiale ou la mesure de la masse sanguine isotopique.

• La myélofibrose primitive (anciennement nommée splénomégalie myéloïde) est le plus rare des syndromes myéloprolifératifs.

=> L’examen utile pour faire le diagnostic différentiel est la biopsie ostéomédullaire qui mettra en évidence la fibrose médullaire.

- Syndromes myélodysplasiques :

Certaines formes de syndromes myélodysplasiques s’accompagnent de thrombocytose.

=> L’analyse cytologique sanguine et médullaire couplée à une analyse cytogénétique (caryotype médullaire) fera la différence.

Question 50

Complications de la thrombocytémie essentielle : (3)

Answer 50

- Thromboses veineuses et artérielles : Le principal risque a court et moyen therme. Elles sont liées à l’hyperplaquettose, mais pas seulement

- Hémorragies, liée à une thrombopathie (défaut des fonctions plaquettaires) ou à un syndrome de Willebrand acquis associé.

- Complications à long terme :

Le risque à long terme est la transformation hématologique en leucémie aiguë ou en myélofibrose, comme dans les autres syndromes myéloprolifératifs ; mais la thrombocytémie essentielle est la forme la moins grave et ce risque est inférieur aux autres syndromes myéloprolifératifs.

=>La transformation surviendra chez une minorité de patients, en règle après au moins 20 ans d’évolution.

Question 51

Ttt de la thrombocytémie essentielle :

Answer 51

= non curatif :

- Aspirine et anticoagulants : prévention des accidents thromboemboliques. Aspirine à faible dose (75 à 100 mg par jour). Cependant, contrairement à la maladie de Vaquez, il n’y a pas d’étude ayant démontré formellement le bénéfice.

- Myélosuppresseurs : L’objectif est de normaliser de chiffre de plaquette. Un traitement myélosuppresseur est formellement indiqué chez les patients ayant un ou plusieurs de facteurs de risque suivants : un âge supérieur à 60 ans ; un antécédent de thrombose ou d’hémorragie ; des plaquettes supérieures à 1 500 giga/l.

• Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (Hydrea®)

Très efficace, c’est le médicament le plus utilisé, mais qui pose le problème de son éventuel potentiel leucémogène à long terme. + entraine une macrocytose

• Anagrélide (Xagrid®) : agit sur la lignée mégacaryocytaire traitement de deuxième ligne
• Autres médicaments : l’interféron alpha est parfois utilisé chez les sujets jeunes et les femmes enceintes, mais il n’a pas d’AMM. Dans les rares myélofibroses secondaires, le ruxolitinib (inhibiteur de tyrosine kinase anti-JAK2) peut être prescrit.

Question 52

Tous les syndromes myéloprolifératifs peuvent se révéler par une hyperplaquettose ?

Answer 52

= VRAI : Tous les syndromes myéloprolifératifs peuvent se révéler par une hyperplaquettose et le diagnostic précis peut parfois être difficile (importance de la biopsie médullaire et la recherche de BCR-ABL).