3.1.2 Proliferación celular Flashcards
Factores que regulan el ciclo celular
Factores internos y externos
Los factores internos son
inductores e inhibidores
Los factores externos son
Mitógenos
Factores de crecimiento
Factores de supervivencia
Porque es importante regular el ciclo celular
Para verificar que no haya daño en la célula y evitar la formación de células malignas.
Los inductores
promueven la formación de complejos CDK-ciclinas
Los inhibidores
Complejos inhibidores (Cki): inhiben directamente a las ciclinas
*CIP, INK
Otros no se unen directamente a las Cdk-ciclinas:
*p53, Rb
inhibidor CIP
p21 y p27
INK
p16, solo inhibe a CDK4 y 6
Cómo actúa el inhibidor p53
- Distintas proteínas relacionadas con el daño en el ADN (se activan cinasas que). activan a p53 fosforilandolo
- Activo, el p53 es estable y ayuda a promover la transcripción de un gen, el p21.
- El gen p21 inhibe directamente los complejos CDK-ciclina, deteniendo el ciclo celular.
- P53 también promueve que la célula entre en apoptosis.
En ausencia de un daño al DNA los p53
son muy susceptibles a ser degradados en el proteasoma, debido a que no han sido fosforilados. (al fosforilarse, el proteasoma no los reconoce)
El gen p53 se encuentra alterado en la enfermedad de
Li-Fraumeni cuyos pacientes suelen padecer cáncer de mama o leucemia
Rb (retinoblastoma)
Gen supresor tumoral que inhibe el factor E2F y con ello, el paso de G1 a la fase S.
De manera normal E2F se encuentra inactivo gracias a Rb, solo ante un estímulo se desinhibe:
- Estímulo celular (puede ser un mitógeno)
- Se activa un factor interno en respuesta al estímulo, complejo CDK-G1 en este caso
- El complejo activado fosforila a la proteína Rb
- La proteína Rb se inactiva y desacopla de E2F
- E2F se encuentra activo y promueve la transcripción de genes necesarios para la síntesis de ADN
Punto de restricción
Ocurre en la fase G1, es una limitante de que ocurra el ciclo celular, una vez pasado este punto forzosamente se lleva a cabo el ciclo celular.
- Un estímulo externo (un mitógeno) promueve la inactivación de p16
- P16, al ser un inhibidor de INK, inhibe a las CDK4 y 6, por lo tanto solo inhibe el complejo CDK-G1
- Al ser inhibido p16 por el estímulo, se encuentra activo el complejo CDK-G1
- Las cinasas fosforilan Rb que inhibe a E2F, por tanto E2F se activa y promueve la transcripción del material genético necesario para la fase S.
Primer punto de control:
Verifica si el ADN esta dañado, en caso de estarlo:
- Se generan dos moléculas: ATM y ATR
- Estas moléculas activan otras proteínas como p53 (se fosforilan)
- P53 fosforilada promueve su unión al ADN en el sitio donde se da la transcripción y traducción de p21*
- p21 es un inhibidor de los complejos CDK-ciclina, en este caso el G1-S
En la fase S no tenemos un punto de control. V/F
Verdadero, En la fase S como regulador actua el complejo CDK-S, conformado por la ciclina A
CDK-S
- Activa a las DNA-helicasas del complejo pre-replicativo conocido como ORC
- Ensambla el resto de las proteínas que forman la horquilla de replicación.
3.Es necesario para la replicación del material genético en la fase S
Segundo punto de control
Se verifica que el material genético se haya duplicado correctamente
Si no se duplicase correctamente el DNA
Si la célula detecta un daño en el DNA se promueve la inactivación de una fosfatasa llamada CDC25 y se inactiva el complejo CDK-M que promueve que ocurra la mitosis.
CDC25 desfosforila al complejo CDK-M activandolo en condiciones normales, si hay un daño es detectado por esta fosfatasa llamada CDC25.
Tercer punto de control:
Se verifica que el huso mitótico este unido a las cromátidas hermanas para que puedan ser segregadas en la anafase.
- La CDK-M se activa y activa el complejo APC (complejo promotor de la anafase)
- APC es una ubiquitin ligasa, pega ubiquitinas a la securina para que sea degradada en el proteasoma.
- Una vez destruida la securina ya no inhibe a la separasa
- La separasa activa inhibe a las cohesinas que unen a las cromátidas hermanas, por lo que se separan y se lleva a cabo la anafase.
Mitógenos
Estimulan la mitosis (factor de crecimiento derivado de plaquetas-PDGF y factor de crecimiento epidérmico-EGF)
Inducen la síntesis de ciclinas
Existen mitógenos muy específicos, como la eritropoyetina que estimula la proliferación de eritrocitos
Factores de crecimiento
Causan un aumento en el tamaño celular al aumentar la síntesis proteica (factor de crecimiento nervioso-NGF y PDGF)
Promueven factores de iniciación de la traducción de proteínas, como el eiE4E en los ribosomas.
Algunos solo aumentan el tamaño celular, pero no promueven la división.
Algunos como PDGF además de incrementar la síntesis proteica inducen la mitosis.
Factores de supervivencia
Suprimen la apoptosis (NFG) a través de la inactivación de proteínas apoptóticas (conocidas como BAD)
- Activan a la cinasa Akt1 que fosforila a BAD inactivandola
Otros factores que también influyen en el crecimiento y división celular son:
La matriz extracelular, la inhibición por contacto y la temperatura
Como influye la matriz extracelular
Las células necesitan estar ancladas, mediante integrinas, a un sustrato o matriz para poder sobrevivir y dividirse, es decir para que se activen las cinasas (FAK).
La FAK activa señales intracelulares de motilidad y supervivencia
Cancer
Proceso se inicia a partir de una célula normal que se transforma en neoplásica (tumoral); proceso conocido como transformación maligna.
Una alteración mutagénica no reparada del DNA podría ser el inicio.
Cancer
Proceso se inicia a partir de una célula normal que se transforma en neoplásica (tumoral); proceso conocido como transformación maligna.
Una alteración mutagénica no reparada del DNA podría ser el inicio.
Oncogenes
Las formas no alteradas (inactivas) de estos genes en las células normales son los protooncogenes que favorecen la división celular
Tipos de oncogenes
- Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores.
- Oncogenes que codifican proteínas que transmiten señales de mutágenos:
- Oncogenes que codifican proteína-quinasas de serina-treonina y de tirosina:
- Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear:
- Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis:
- Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores.
SIS: (virus del sarcoma de simio), que codifica el PDGF. La alteración de este gen causa la producción de grandes cantidades de este factor, lo que propicia una alta estimulación de la proliferación celular
Erb (eritroblastosis aviaria), que codifica un receptor del EGF. La forma alterada de este receptor actúa como la forma normal unida al factor de crecimiento, por lo que la proliferación celular está continuamente estimulada.
Oncogenes que codifican proteínas que transmiten señales de mutágenos:
Ras: Su producto es la GTPasa Ras, localizada en la superficie interna de la membrana plasmática. La unión de mitógenos a su receptor de membrana activa a Ras (convierte el GDP al que está unido en GTP), que transmite señales que favorecen la proliferación celular. En condiciones de normalidad genética, la desactivación de la proliferación se produce porque el GTP de Ras es hidrolizado a GDP.
Oncogenes que codifican proteína-quinasas de serina-treonina y de tirosina:
Raf: su producto es la quinasa raf situada al inicio de la cascada de MAPK, la vía primaria para el control de la proliferación en muchos tipos celulares. La forma oncogenica mantiene a la proteína activa.
Src: primer oncogén descubierto y codifica una quinasa de tirosina, la cual interviene en la producción de numerosas señales intracelulares.
Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear:
Myc: cuyo producto alterado provoca el paso descontrolado de células en G0 a G1
Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis:
Bcl-2: cuya sobreexpresión suprime la apoptosis
Agentes carcinógenos: MUTÁGENOS
Numerosos agentes físicos, químicos y biológicos pueden transformar los genes convirtiendo una célula normal en neoplásica:
Alquilantes o acridina, alteran la secuencia de nucleótidos del DNA
Otros agentes se convierten en carcinógenos cuando son activados dentro del organismo por las oxidasas
Los carcinógenos carecen de
electrones (son electrofílicos) y se unen covalentemente con el DNA.
Existen 2 fases en la carcinogénesis:
- Iniciación
- Promoción
Virus oncogénicos:
Virus RNA y DNA
Retrovirus:
Los retrovirus transcriben el RNA en el DNA que insertan en el genoma del huésped, transformando la célula. A partir de ese momento los genes víricos pasan a formar parte de la herencia genética de la célula infectada, se replican con el material celular y se expresan en toda su descendencia.
Muchos virus oncogénicos DNA (adenovirus, virus del papiloma humano, SV40) codifican proteínas que se unen a la proteína______ inactivándola y, por tanto, favoreciendo la proliferación celular.
Rb
