2A1 Oncologie Flashcards
1
Q
Wat is de functie van de niche (plek waar hematopoietische stamcellen liggen)?
A
- Regulatie van de stamceleigenschappen
- Bescherming tegen toxische invloeden
2
Q
Wat zijn transitie en transversie?
A
Transitie:
purine naar purine of pyrimidine naar pyrimidine.
Transversie:
purine naar pyrimidine of andersom
Purine: A & G
Pyrimidine: T & C
3
Q
Wat zijn kleine en wat zijn grote adducten?
A
Kleine adducten (verstoren dubbele helix niet): spontane hydrolyse, deaminatie, oxidatieve DNA-schade (ssDNA breuken)
Grote adducten: BPDE, CPD, 6-4 fotoproduct
4
Q
BER vs. NER
A
BER: herstel van kleine adducten; enkel basenpaar
NER: herstel van grote adducten; stuk DNA
5
Q
KR: Wanneer denken aan kanker?
A
- Ongewoon of langer beloop van ‘onschuldige’ aandoeningen
- Aanwezigheid van:
> (Ziektespecifieke) alarmsymptomen
> Risicofactoren
6
Q
Wat doen PARP-remmers?
A
Remmen PARP en remmen zo BER.
PARP maakt reparatie van enkelstrengs breuken efficiënter.
7
Q
DNA-reparatiemechanismen
A
Enkelstrengs breuk:
- BER
- NER
Dubbelstrengs breuk:
- NHEJ
- HR
(- TMEJ)
MMR: fouten bij DNA-replicatie
8
Q
Wat doen BRCA1 en BRCA2 eiwitten?
A
Bij HR: zijn nodig om RAD51 naar dubbelstrengs breuk te brengen.
Bij een BRCA-mutatie is er dus een HR-defect.
9
Q
Surveillance (screening) adviezen bij Lynch syndroom
A
Vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar colonoscopie
Bij vrouwen van 40-60 ook gynaecologische controle (endometriumcarcinoom)
10
Q
Met welke testen kun je onderzoeken of er sprake is van Lynch syndroom?
A
- Immunohistochemisch onderzoek naar MMR (mismatch repair)
- Moleculair MSI (microsattelite instability) onderzoek
11
Q
Wat is het lifetime risk op CRC bij Lynch syndroom?
A
Tot 70% (55% endometriumcarcinoom)
12
Q
3 mechanismen voor nauwkeurigheid van DNA-replicatie
A
1) Base selectie
2) Proofreading
3) Mismatch reparatie
13
Q
Lynch syndroom
A
Mutatie in MLH1, PMS2, MSH2 of MSH6 –> defect MMR
Defect MMR leidt tot MSI.
14
Q
BER stappen
A
- Schade-specifieke DNA glycosylase herkent en verwijdert de DNA-schade (de verkeerde base)
- Endonuclease verwijdert AP site (abasische plaats)
- DNA polymerase en ligase herstellen het stuk DNA
15
Q
GG-NER stappen (tentamenvraag: volgorde)
A
- Herkenning DNA-beschadiging door XPC/RAD23B complex
- Ontwinden DNA door helicaseactiviteit XPD en XPB
- Aanbrengen enkelstrengs DNA-breuk door ERCC1/XPF complex
- Excisie enkelstrengs DNA-fragment met DNA-beschadiging door XPG
- DNA-synthese
- Ligatie
16
Q
NHEJ vs. HR
A
NHEJ:
- Onnauwkeurig herstel
- Direct aan elkaar ligeren v/d 2 uiteinden v/e DNA-breuk
- Gebruikt geen template
- Kan altijd (in de celcyclus) plaatsvinden, want heeft geen zusterchromatide nodig
HR:
- Nauwkeurig herstel
- Uitwisseling van DNA-strengen tussen DNA-moleculen
- Gebruikt vnl. zusterchromatide als template
- Vindt alleen plaats in S- en G2-fase (tijdens/na replicatie)
17
Q
Complementariteit
A
A <-> T: 2 H-bruggen (purines)
C <-> G: 3 H-bruggen (pyrimidines)
RNA: A –> U (U i.p.v. T)
18
Q
VAF
A
Variant allel frequentie: aantal malen dat een variant op een specifieke positie gevonden is t.o.v. referentie (hoe vaak een andere nucleotide dan de normale is ingebouwd)
Afhankelijk van: gen & tumorcelpercentage
andere/(andere+normale)
19
Q
Philadelphia chromsome
A
- Translocatie t(9;22)
- Veroorzaakt CML
- Fusiegen BCR-ABL: BCR ligt op chromosoom 22, ABL op 9
20
Q
Imatinib/Glivec
A
Blokkeert functie van BCR-ABL eiwit
Behandeling CML
Tyrosine kinaseremmer (BCR-ABL eiwit is tyrosine kinase: fosforyleert target eiwit)
Past op plek waar ATP gaat zitten —> target eiwit kan niet meer gefosforyleerd worden —> signaal dat aanzet tot delen vindt niet meer plaats.
21
Q
AML vs. CML
A
AML:
- Veel symptomen
- Onrijpe cellen (blasten)
CML:
- Weinig symptomen, algehele malaise, vergrote milt
- Te veel, maar functionele witte bloedcellen
- Philadelphia chromosome
22
Q
Structurele en numerieke chromosomale afwijkingen
A
Structurele afwijkingen (ligt altijd dubbelstrengs DNA-breuk aan ten grondslag!):
- Deleties
- Translocaties
- Dicentrische chromosomen
Numerieke afwijkingen:
- Chromosoomverlies
- Chromosoomduplicatie
23
Q
Aneuploidie
A
Aanwezigheid van abnormaal aantal (meer/minder) chromosomen in een cel
Defecten in het anafase checkpoint leiden tot aneuploidie.
24
Q
Redioresistant DNA synthesis (RDS) fenotype
A
ATM kinase defect: celcyclus wordt bij DNA-schade niet gestopt
25
Centrale vs. perifere klok
Centrale klok:
- Neuronen in SCN (suprachiasmatische nucleus)
- Gevoelig voor licht
Perifere klokken:
- Alle andere weefsels en cellen
- Gesynchroniseerd door signalen afkomstig van SCN, niet gevoelig voor licht (belangrijkste verschil)
Zelfde moleculaire werking.
26
Sanger vs. Next Generation Sequencing
Sanger:
- >500 bp DNA-fragmenten
- Beperkt aantal samples
- Kleine DNA-regio's
- Relatief goedkoop en simpel
NGS:
- <200 bp DNA-fragmenten
- Groot aantal samples/deep sequencen
- Compleet genoom
- Goedkoper voor veel samples / grote DNA-regio's
27
Monosomaal karyotype bij AML
- 2 monosomieën (autosomaal, dus geen X of Y) of
- 1 monosomie + een structurele afwijking
Slecht risico en slechte overleving AML
28
In welke fasen vindt HR plaats?
S- en G2-fase
29
Fasen van mitose
- Profase
- Metafase
- Anafase
- Telofase
30
Wat is de functie van cyclines?
Cyclines activeren CDKs
31
Wat doen CDKs?
Fosforyleren eiwitten die nodig zijn voor celcyclus progressie.
CDKs zijn alleen actief wanneer ze een complex vormen met cyclines.
32
Multipel myeloom
Woekering van plasmacellen
33
Polycythemia vera signaaltransductie
Mutatie in JAK2
34
Door welke cellen wordt Wnt geproduceerd?
Paneth cellen
35
MPN (myeloproliferatieve neoplasieën)
- Essentiële trombocytose (ET): toename trombocyten
- Polycythemia vera (PV): toename erytrocyten
- Primaire myelofibrose (PMF): toename fibrosering BM
36
Coverage
Aantal malen dat een base-positie (onafhankelijk) bepaald is
Hoe hoger de coverage, hoe 'deeper' gesequenced.
37
FLT3-ITD
Mutatie in FLT3-receptor (op voorlopercel)
In 20-30% van AML-patiënten
Duplicatie van aminozuren --> receptor heeft geen GF meer nodig --> receptor gaat spontaan signaal geven: spontane celdeling van AML-cellen
38
JAK2-V617F mutatie
Bij MPN
Mutatie in pseudokinase domein van JAK2 (JH2)
Pseudokinasedomein ≈ controller van kinasedomein: mutatie --> geen remming van kinasedomein JH1 --> overactiviteit van JAK2
39
BCR-ABL
Translocatie t(9;22) leidt tot fusiegen BCR-ABL (BCR ligt op chromosoom 22, ABL op 9).
BCR-ABL eiwit: fosforyleert target eiwit --> target eiwit gaat naar celkern en zet aan tot DNA-replicatie --> celdeling.
40
Wat is een 'checkpoint' in de celcyclus en welke zijn er?
'Checkpoints': specifieke stadia waar verdere voortgang van de celcyclus kan worden gestopt.
- Restrictie-punt: wel/niet delen?
- G1/S: DNA-schade?
- Intra S: DNA-schade?
- G2/M: DNA-schade? Replicatie volledig?
- Anafase: chromosomen goed gerangschikt?
41
Wnt signaling pathway
Afwezigheid van Wnt-signaal:
β-catenine continu afgebroken door destructiecomplex (waar APC in zit) --> transcriptiefactor TcF op DNA zet geen transcriptie aan --> geen proliferatie.
Aanwezigheid van Wnt-signaal:
Destructiecomplex wordt geïnactiveerd --> β-catenine wordt niet meer afgebroken --> hoge concentratie β-catenine in cytoplasma --> β-catenine diffundeert kern in --> β-catenine bindt aan TcF --> TcF-β-cateninecomplex zet transcriptie aan --> celproliferatie.
42
APC-mutatie
In ~85% van CRC-gevallen
Destructiecomplex werkt niet meer --> β-catenine wordt niet afgebroken --> ↑ [β-catenine] enz.
APC-gen is tumorsuppressorgen.
43
Typen mutaties
- Nonsense: coderend codon is veranderd in een stop-codon.
- Missense: verandering van ene codon naar het andere (codon codeert nu voor ander aminozuur).
- Synonieme/'stille'/silence: aminozuur verandert niet (bijv. AGA en AGG coderen beide voor aminozuur arginine).
- Deletie en insertie: verlies resp. toevoeging van 1 of meerdere nucleotiden. Insertie of deletie geen veelvoud van 3? --> frameshift.
44
Philadelphia chromosome/BCR-ABL
Normaal:
BCR op chr. 22, ABL op chr. 9
Philadelphia chromosome:
ABL gaat in zijn geheel van chr. 9 naar chr. 22.
3' BCR gaat van chr. 22 naar chr. 9, terwijl 5' BCR op chr. 22 blijft.
Philadelphia chromosome is chr. 22 (de kleine). Het is een gebalanceerde translocatie
45
Splice site mutaties
Acceptor site mutatie: verlies van exon --> korter RNA
Donor site mutatie: intron in RNA --> langer RNA (--> korter eiwit)
46
In welke richting vindt DNA-synthese plaats?
Van 5' naar 3'
47
Relatieve overleving
De ratio van de OS in een patiëntenpopulatie en de verwachte overleving van een naar leeftijd en geslacht vergelijkbare populatie in de algemene bevolking
48
Wat zijn de stappen van eiwitidentificatie (met massaspectrometrie)?
Eiwit of eiwitmengsel --> trypsine digestie --> analyse met massaspectrometrie --> data vergelijking (Humane Genoom Project) --> identificatie van het eiwit
49
Hallmarks of cancer
1) Blijven delen
2) Remming ontwijken
3) Celdood weerstaan
4) Oneindige celdeling
5) Vorming van nieuwe bloedvaten
6) Invasie en metastase
4 extra hallmarks in versie 2:
7) Genoominstabiliteit en mutaties
8) Deregulatie van de energievoorziening (tumor krijgt energie uit glycolyse en niet uit oxidatieve fosforylering; verhoogde activiteit van glycolyse-enzymen)
9) Tumor bevorderende ontsteking
10) Ontsnapping aan het immuunsysteem
49
NPM1-mutatie
30% van AML-patiënten
Helft heeft naast NPM1-mutatie ook nog FLT3-ITD: veel slechtere overleving dan AML-patiënten met alleen NPM1-mutatie.
50
Open en gesloten chromatine
Open chromatine = euchromatine:
- Wel transcriptie
- Wel geacetyleerde histonen
- Geen gemethyleerd DNA: genen actief
Gesloten chromatine = heterochromatine
- Geen transcriptie
- Geen geacetyleerde histonen
- Wel gemethyleerd DNA: genen inactief
Gemethyleerd: gen staat uit, niet gemethyleerd: gen staat aan.
51
Methylering van DNA
Cytosine --> 5-methylcytosine:
H aan C5 wordt vervangen door methylgroep (CH3) door enzym DNMT (m.b.v. cofactor SAM als methyldonor).
Alleen C's die gevolgd worden door een G (5'-CG-3').
52
Maintenance methylering
Eerst: dubbelstrengs DNA met aan beide strengen gemethyleerde C.
DNA-replicatie: gewone C's worden ingebouwd* --> 2x dubbelstrengs DNA met ene streng wel gemethyleerde C, andere streng gewone C. Enzym maintenance methylase 'denkt': ene C is gemethyleerd, laat ik de ander ook methyleren (die op de 'nieuwe' streng).
Zo blijft methylering behouden.
*Bij DNA-synthese worden alleen ongemethyleerde cytosine basen ingebouwd!
53
Verschillen tussen necrose en apoptose
Necrose:
Cel zwelt op en 'explodeert' --> celorganellen komen vrij en worden herkend door immuunsysteem --> immuunrespons.
Treedt op als gevolg van externe beschadiging.
Apoptose:
Cel krimpt en niets komt vrij (membraan blijft intact).
Treedt op als gevolg van fysiologische signalen.
Geen immuunrespons.
Tentamenvraag: geen verschil in afbraak van DNA.
54
Verschil tussen hallmarks 'Blijven delen' en 'Oneindige celdeling' (tentamenvraag)
'Blijven delen' heeft te maken met het activeren van de celcyclus (groeifactoren), terwijl 'Oneindige celdeling' gaat over het max. aantal delingen dat mogelijk is (telomerase).
55
Uit welk typen weefsel ontstaan adenoom, carcinoom en sarcoom?
- Adenoom: klierweefsel
- Carcinoom: epitheliale cellen
- Sarcoom: mesenchymale cellen (bindweefsel, vetweefsel, bloedvaten, bot, spierweefsel, kraakbeen etc.)
56
Epitheel: vagina en cervix
Vagina: niet-verhoornend, plat plaveiselepitheel
Ectocervix: '' (--> plaveiselcelcarcinoom)
Endocervix: cilindrisch epitheel (--> adenocarcinoom)
Vaak ontstaan laesies bij overgang van ecto- naar endocervix (transformatiezone). In transformatiezone kunnen plaveiselcelcarcinomen, adenocarcinomen en adenosquameuze carcinomen (squameus = plaveisel) ontstaan.
57
Hoe kan LOH (loss of heterozygosity) ontstaan?
Wanneer HR het homologe chromosoom als template gebruikt.
58
BCL2 en BAX
Intrinsieke apoptose pathway:
- BCL2 remt apoptose
- BAX induceert apoptose
59
Mitochondriale apoptose pathway
Cel moet in apoptose --> hoeveelheid BAX stijgt --> cytochroom C komt vrij --> caspases geactiveerd --> apoptose.
60
t(14,18) folliculair B-cel lymfoom (en Burkitt lymfoom)
Gevolg van t(14;18):
BCL-2-gen (op chr. 18) komt in nabijheid v/d enhancer v/h IgH-gen (op chr. 14), dat codeert voor de zware ketens van immunoglobulinen, te liggen.
De expressie v/h BCL-2-gen komt onder controle v/d IgH-enhancer, die transcriptie v/h IgH-gen stimuleert (in B-lymfocyten is dit gen zeer actief). Zo wordt ook de transcriptie v/h BCL-2-gen sterk gestimuleerd.
Hoeveelheid BCL-2 omhoog —> remming apoptose.
Translocatie zorgt voor een verhoogde expressie van BCL-2.
Burkitt lymfoom:
Expressie van c-MYC-gen komt onder controle van IgH-enhancer --> verhoogde expressie van c-MYC in B-cellen.
61
Positieve effecten van senescence
Weefselhomeostase, tumoronderdrukking, paracriene senescence (cellen rondom senescent cel worden ook senescent)
62
Domeinen van p53
- Transcriptie activerend domein (TAD)
- DNA-bindend domein
- Tetramerisatiedomein
63
p53
Transcriptiefactor die door DNA-schade wordt geactiveerd.
Stopt celcyclus tijdelijk, zodat DNA-herstel plaats kan vinden. Bij het falen van DNA-herstel induceert het senescence/apoptose.
TP53: tumorsuppressorgen
G1/S checkpoint
DNA-schade --> hoeveelheid p53 stijgt --> p21 gen (CKI) wordt afgeschreven --> cycline E / CDK2 wordt geremd --> G1/S arrest
Concentratie van p53 eiwit wordt gereguleerd door MDM2: MDM2 bindt aan p53 eiwit (en bindt ubiquitinemoleculen aan p53) en zorgt voor snelle afbraak ervan.
64
Nadelen van PDTX (Patient-Derived Tumor Xenograft; muismodel)
- Werkt niet voor alle soorten tumoren
- Mist de anti- en pro-tumoractiviteit v/e functioneel immuunsysteem
65
Transgene, knock-out en knock-in muismodellen
Transgeen:
- Gen toevoegen --> normaal + mutant gen actief
- Onderzoek naar oncogenen
Knock-out:
- Gen uitschakelen --> geen actief gen aanwezig
- Onderzoek naar tumorsuppressorgenen
Knock-in:
- Gen vervangen of muteren --> alleen mutant gen actief
- Onderzoek naar puntmutaties
66
3 Rs/V's dierproeven
- Replacement/vervanging
- Reduction/vermindering
- Refinement/verfijning
67
5 vrijheden van Brambell
Dieren hebben het recht vrij te zijn ...
- van dorst en honger
- van fysiek ongerief
- van pijn, verwondingen en ziekten
- van angst en stress
- om hun natuurlijke gedrag te vertonen
68
TNM-classificatie (tumor, node, metastasis)
- T: tumorstadium (grootte en invasie)
- N ('nodes'): lymfeklieren
- M: metastasen
69
Wat is NADIR?
Minste tumorload op een bepaald tijdstip; punt waarop tumor beste heeft gereageerd
70
Criteria respons RECIST 1.1
Complete respons (CR):
- Verdwijnen alle target laesies
- Pathologische lymfeklieren (non-target/target) < 10 mm
Partiële respons (PR): minstens 30% afname som diameters targetlaesies
Progressive disease (PD): nieuwe laesie betekent altijd progressie!
- >20% toename som diameters targetlaesies (referentie: kleinste som van alle onderzoeken)
- Absolute toename van 5 mm
Stable disease (SD):
71
Formaline
Oplossing van formaldehyde in water
Stopt autolyse (omdat eiwitten worden gecrosslinkt) en inwerking van microben
72
Wat zorgt voor binding van epitheelcellen aan de basaalmembraan?
Hemidesmosomen
73
E-cadherine en kanker
Verlies van e-cadherine is marker voor metastase: verlies zorgt voor bewegingsvrijheid van cellen
(Epitheelcellen ‘moeten’ de adhesiefunctie van e-cadherine kwijtraken om invasief te kunnen worden.)
74
Cel-cel en cel-matrix verbindingen en bijbehorende adhesiemoleculen
- Tight junctions: actine + eiwit (CAR/JAM/claudin/occludin)
- Adherent junctions/belt desmosomen: actine + e-cadherine
- Desmosomen: intermediair filament/keratine + e-cadherine
- Hemidesmosmen: integrine + intermediair filament/keratine
Adherens junction --> Actine.
75
β-catenine in desmosomen
Verbinding tussen e-cadherine en intermediair filament/keratine
76
Verschil tussen desmosomen en hemidesmosomen
- Desmosomen: cel-celverbinding, e-cadherine & homotypische adhesie
- Hemidesmosomen: cel-matrixverbinding, integrine & heterotypische adhesie
77
Integrine
In hemidesmosomen
Dimeer; bindt aan basaalmembraan aan ene kant (heterotypische adhesie), keratine aan andere kant (in de cel)
Tentamenvraag: integrine receptor is hoofdverantwoordelijk voor de beweeglijkheid van cellen i/d ECM.
78
Waaruit bestaat de extracellulaire matrix (ECM)?
- Basaalmembraan/basement membrane/basal lamina
- Interstitiële matrix
79
Wat zijn de belangrijkste componenten van de basaalmembraan?
Collageen type IV & laminine
80
Effecten van curatieve vs. palliatieve chirurgie
Curatief: effect op totale en ziektevrije overleving
Palliatief: effect op (lokale) klachten, geen effect op totale overleving
81
Verschillen tussen inductie en neoadjuvant
Neoadjuvant:
- Operatie volgt per definitie
- Vaststaand aantal kuren, respons is niet nodig
- Primair resectabel
Inductie:
- Operatie is niet zeker, afhankelijk van respons
- Zoveel als mogelijk, tot max. respons
- Primair niet resectabel
Tentamenvraag:
Bij neodjuvante doelstelling zal de systemische behandeling altijd worden gevolgd door een in opzet curatieve vervolgstap (vaak zal dat een operatie zijn), bij inductiebehandeling hoeft dat niet altijd. Een respons v/d primaire tumor op neoadjuvante behandeling is niet per se nodig, bij inductiebehandeling wel.
82
Acute vs. late schade bij radiotherapie
Acute schade:
- Bij snel delende weefsels
- Tijdens of direct na (tot 3 maanden) bestraling tot uiting
- Kan herstellen
Vb.: haaruitval, misselijkheid en braken, huidirritatie
Late schade:
- Bij trager/niet delende weefsels (ruggenmerg, hersenen, lever, nier)
- > 3 maanden na afloop van bestraling tot uiting
- Vooral fibrosering
- Bijv.: fibrose en vaatschade in nier
83
Doordringend en ioniserend vermogen van α-, β-- en γ-straling
Doordringend vermogen van laag naar hoog: α, β-, γ
Ioniserend vermogen van laag naar hoog: γ, β-, α
84
Verschillen tussen radiologie (CT) en nucleaire geneeskunde (PET)
- CT: meet transmissie, 'attenuation': structuur/anatomie
- PET: meet emissie, verdeling van tracer (FDG: radioactief glucose): functie/(patho)fysiologie
85
Verschillen tussen PET en SPECT
PET: FDG (radioactief glucose), PET-camera, 2 fotonen
SPECT: 99mTc, gammacamera's, 1 foton
86
Irradicale resectie: R1 vs. R2
- R1: microscopisch irradicaal (chirurg denkt al het kankerweefsel verwijderd te hebben, maar patholoog ziet kankercellen achtergebleven in snijvlak)
- R2: macroscopisch irradicaal (chirurg ziet dat kankerweefsel is achtergebleven)
Irradicaal: er is tumorweefsel achtergebleven.
87
Definitie van palliatieve chirurgie
Chirurgie zonder kans op genezing
88
Afweging/balans bij curatieve en palliatieve oncologische chirurgie
Curatief:
Kans op curatie tegenover morbiditeit/mortaliteit, functie/cosmetiek.
I.c.m.: leeftijd en nevendiagnoses.
Palliatief:
Verlichting/behandeling klachten (levensverlening) tegenover morbiditeit/mortaliteit, (functie/cosmetiek).
I.c.m.: levensverwachting.
89
Dimensies in palliatieve zorg
- Lichamelijk
- Psychisch/emotioneel
- Sociaal
- Spiritueel
90
Lymfogene metastasering: skip metastase, transit metastase & lymfangitis carcinomatosa
- Skip metastase: schildwachterklier (1ste lymfeklier met metastase) wordt overgeslagen
- Transit metastase: tumorcellen in lymfebaan, al voordat lymfeknoop wordt bereikt
- Lymfangitis carcinomatosa: verstopping van de lymfebanen door tumorcellen
91
Typeren, graderen, stadiëren
- Typeren: 'soort' tumor vaststellen; welk histologisch beeld
- Graderen: agressiviteit van tumor, a.d.h.v. histologisch onderzoek. Agressiviteit zegt wat over beloop (overleving van slecht gedifferentieerde tumoren is slechter)
- Stadiëren: hoe uitgebreid tumor aanwezig is in patiënt (uitgezaaide tumor --> sprake van gedissemineerde ziekte)
Stadiëren is het belangrijkste bij het bepalen v/d kans op genezing v/e kankerpatiënt.
92
3 stappen van invasie
- Celadhesie losser maken
- Basaalmembraan/ECM afbreken
- Motiliteit ontwikkelen
93
Proto-oncogen vs. tumorsuppressorgen
- Proto-oncogen: 1 afwijking nodig voor tumorfenotype
- Tumorsuppressorgen: 2 afwijkingen nodig voor tumorfenotype
94
Botzoekende radiofarmaca
Calciumanaloga en bisfosfanaten
Binden aan hydroxyapatiet en hopen op op plekken waar actieve botop-/ombouw plaatsvindt.
95
Welke soorten kanker zijn vooral osteosclerotisch?
Prostaat- en mammacarcinoom
96
Wat is brachytherapie?
Inwendige bestraling
97
Immunotherapie: monoklonale antilichamen
Immunotherapie: stimuleren van eigen immuunsysteem
Monoklonale antilichamen (mAb):
- Groot moleculaire stoffen: lange halfwaardetijd, kunnen niet oraal opgenomen worden (moet via infuus)
- Geneesmiddelnamen eindigen op -mab
- Bijwerkingen: auto-immuun problemen (remmen met prednison)
Bijv. ipilimumab (ICI: immune checkpoint inhibitor): antilichaam dat bindt aan CTLA-4 en CTLA-4 zo blokkeert.
CTLA-4: eiwit op T-cel, dat bij interactie met APC de T-cel inactiveert.
Ipilimumab bindt aan CTLA-4, voorkomt interactie met APC en voorkomt dus dat T-cellen geïnactiveerd worden.
Tumoren met veel mutaties zijn gevoeliger voor ICI: veel mutaties betekent veel neoantigenen.
98
Interpretatie van verschillende blots
- Immunoblot/Westernblot: analyse van eiwit
- RNA-blot: analyse van RNA
> Positie van band zegt wat over grootte (van eiwit/RNA): hoge band betekent groot eiwit (high MW) / lang RNA.
> Intensiteit zegt wat over hoeveelheid.
99
BUB1 en MAD2
Eiwitten betrokken bij anafase checkpoint.
100
Effect van hyperthermie (als anti-tumor therapie)
Vermindering van HR: BRCA2 eiwit wordt afgebroken bij verhitting.
Je krijgt a.h.w. een BRCA2-deficiënte cel: geen ophoping van RAD51 op DNA-schade bij BRCA2-deficiënte cellen.
Hyperthermie vergroot ook effect van radiotherapie.
101
Wat doet RAD51?
Speelt belangrijke rol bij herstel van dubbelstrengs DNA-breuk;
RAD51 eiwitmoleculen vormen een filament op de enkelstrengs 'staart'. Dat RAD51 eiwitfilament bevordert baseparing tussen de gebroken chromatide en de intacte zusterchromatide.
102
Therapeutische index/ratio/breedte
Verschil tussen TCP en NTCP (verschil tussen tumorcontrolecurve (linker) en normale weefselschadecurve (rechter)).
Radiosensitieve (bijv. M Hodgkin) tumoren hebben een grote therapeutische ratio, radioresistente (bijv. sarcoom) een kleine.
Therapeutische ratio vergroten:
- Tumorcontrolecurve meer naar links krijgen door het geven van concommitant systemische behandeling, die radiotherapie potentieert
- Normale weefselschadecurve meer naar rechts krijgen door goede fractioneringsdosis te kiezen
103
Wat is hypofractioneren?
Fracties hebben hogere dosis (> 2 Gy per keer), maar minder fracties worden gegeven.
Vooral bij kinderen (groeiend weefsel, dus gevoelig voor straling), maar niet bij bijv. hoofd-halstumoren: te dichtbij kwetsbaar, gezond weefsel.
104
Wat is 'cancer immune editing'?
'Editing' van kankercellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken
105
Synthetische letaliteit (in de context van PARP-remmers en BRCA1 of -2 mutatie)
Synthetische letaliteit: PARP-remmer leidt alleen i.c.m. BRCA-mutatie tot celdood (daarom specifiek voor tumorcellen).
PARP-remmers veroorzaken dubbelstrengs DNA-breuken tijdens S-fase, die door HR gerepareerd moeten worden, maar HR werkt niet goed meer bij gemuteerd BRCA-gen (HR-defect in BRCA-deficiënte cellen).
106
Verschil tussen hoge LET en lage LET
Hoge LET is effectiever dan lage LET.
Lage LET:
- Gammastraling
- Wild patroon
Hoge LET:
- Neutronen/protonen
- Spoor van ioniserende deeltjes is ong. rechte lijn
In de kliniek/praktijk wordt vooral lage LET gebruikt (hoge LET is kostbaar).
107
Aspecten van advance care planning
Advance care planning: anticiperen op behandelbeslissingen
- Uitgaan van waarden en wensen van patiënt en naasten
- Sociale situatie vastleggen
- Wie is de vertegenwoordiger v/d patiënt?
- Therapeutische beslissingen: anti-tumortherapie, complicaties van de ziekte/symptomen
- Wilsverklaringen
- Besluiten rondom reanimatie
- Voorkeursplaats van zorg en overlijden
108
Surprise question (palliatieve zorg)
'Zal het mij verbazen als deze patiënt over een jaar is overleden?'
Instrument om te bepalen wanneer palliatieve zorg nadrukkelijk a/d orde komt: negatief beantwoord? --> palliatieve zorg dient nadrukkelijker gestart te worden.
109
Sensitiviteit en specificiteit
Sensitiviteit = TP/(TP + FN); kans dat personen met de ziekte een positieve test zullen hebben.
Specificiteit= TN/(TN + FP); kans dat personen zonder de ziekte een negatieve test zullen hebben.
110
Positief en negatief voorspellende waarde
Positief voorspellende waarde (= posterior-kans op een ziekte) = TP/(TP+FP); welk deel v/d personen met een positieve test ook daadwerkelijk de ziekte heeft.
Negatief voorspellende waarde = TN/(TN+FN); welk deel v/d personen met een negatieve test de ziekte niet heeft.
111
'Capabilities approach' (dierproeven)
Dieren hebben de behoefte om te floreren en hebben recht op leven, gezondheid, onschendbaarheid, waarneming, emotie, praktische rede, spel enz. ('capabilities').
112
Hoe erven BRCA1- en BRCA2-mutaties over?
Autosomaal dominant (maar:
113
Functies van cel-cel verbindingen van epitheelcellen
- Afsluitend (waterdicht afdichten): tight junctions
- Structureel: adherens junctions + desmosomen
- Kanaal vormend: gap junctions
114
Behandeling bij Lynch geassocieerd CRC
Kanker gevonden? --> totale colectomie (partiële colectomie overwegen bij patiënten > 60 yo).
Immunotherapie werkt goed bij (gemetastaseerd) CRC met MSI.
Preventieve chirurgie is een optie, preventieve systemische behandeling met bijv. immunotherapie is een no-go.
115
Hoe werken topoisomerase 2 remmers?
Vorming van dubbelstrengs DNA-breuken:
topoisomerase 2 remmer (bijv. etoposide) laat maken van breuk toe, maar breuk wordt niet meer aan elkaar gemaakt --> ophoping van dubbelstrengs DNA-breuken --> chromosomale afwijkingen --> celdood.
Topoisomerase 2 haalt DNA 'uit de knoop': maakt dubbelstrengs breuk, zodat ene helix door andere gehaald kan worden. Daarna wordt gebroken streng normaal gesproken weer aaneen gemaakt. Dit laatste wordt geremd door topoisomerase 2 remmers.
116
Telomerase en tumorcellen
Telomerase: enzym dat bij elke keer dat cel deelt een stukje aan telomeer zet.
Alleen aanwezig in stamcellen.
Telomeerverlenging is nodig voor alle tumorcellen: door telomerase tot expressie te brengen (85-90% van tumoren) of via alternatief mechanisme (ALT).
Behandeling met telomerase remmer: telomeren in tumorcellen worden korter.
117
Hoe werken taxanen?
Remming van tubuline polymerisatie
Bijv. Paclitaxel (stof die bindt aan microtubuli, waardoor microtubuli niet meer kunnen depolymeriseren en cellen dus geen vrij tubuline hebben waarmee nieuwe microtubuli gemaakt kunnen worden): cellen behandeld met Paclitaxel hopen op in M-fase (mitose).
118
Wat zijn de functies van Wnt?
- Onderhoud van stamcellen
- Stimuleert celproliferatie
119
Tentamenvraag:
Noem 4 gezonde organen die late effecten kunnen tonen van radiotherapie.
Noem: orgaan, (pathologisch mechanisme van) laat effect, klachten
- Huid, hyperpigmentatie, cosmetische klachten
- Nier, fibrose/vaatschade, nierfunctieverlies
- Slokdarm, fibrose/vaatschade, passageklachten
- Ruggenmerg, myelopathie, neurologische uitval
...
120
Stages of change model
Stadia van gedragsverandering:
- Precontemplatie (geen bewustzijn van ongezonde gewoonte)
- Contemplatie (wel bewust, wil het aanpakken, maar ziet te veel barrières)
- Preparatie (plan van aanpak)
- Actie
- Behoud (>6 maanden volgehouden)
121
WNT-signaling pathway en darmkanker
In darmkanker is WNT-signaling pathway constitutief actief:
- 85%: door mutatie in APC-gen (tumorsuppressorgen), waardoor destructiecomplex niet meer werkt
- 5%: door mutatie in β-cateninegen (proto-oncogen), waardoor β-catenine niet meer afgebroken kan worden
122
Goedaardig vs. kwaadaardig: naamgeving
Goedaardige tumoren hebben de uitgang
-oom, m.u.v.:
carcinoom, sarcoom, glioom, mesothelioom, neuroblastoom, melanoom, lymfoom (die zijn kwaadaardig).
123
Dicentrische chromosomen
Bevatten 2 centromeren
Gevolg van foutief gerepareerde DNA-breuken
Kunnen leiden tot anafase 'bruggen'
Telomeren voorkomen het ontstaan van dicentrische chromosomen.
Kan ontstaan door mutatie i/h TRF1-gen.
Dicentrische chromosomen zijn instabiele chromosomale afwijkingen: ze breken vaak in een volgende mitose en worden dan omgezet in deleties en translocaties (tentamenvraag).
124
Hoeveel procent v/h humane genoom zijn exonen?
1,5%
125
Wat is relatieve overleving in de kankerepidemiologie?
De overleving van patiënten met kanker gecorrigeerd voor de overleving van mensen in de algemene populatie die dezelfde karakteristieken hebben.
126
Absolute overleving ('overall survival'/OS)
Tijd van diagnose tot einde follow-up of dood.
127
Begrippen centromeer, centrosoom, kinetochoor
Centromeer: het deel v/e chromosoom dat als aanhechtingspunt fungeert bij de opdeling v/d chromatiden tijdens de mitose.
Centrosoom:
Kinetochoor:
128
Functie van T-loop
Voorkomt dat telomeer als DNA-breuk wordt herkend en hersteld door NHEJ.
129
Behandeling met 5-azacytidine/decitabine bij MDS
In cellen van MDS-patiënten zijn veel genen gemethyleerd, in cellen van gezonde personen niet. MDS patiënten behandeld met 5-azacytidine verliezen DNA-methylatie.
Betere overleving, vertraging progressie naar AML, meer transfusie-onafhankelijkheid.
130
Criteria voor microscopisch bewijs van plaveiselcelcarcinoom
*Desmosomen* moeten aanwezig zijn en/of *verhoorning* moet zichtbaar zijn.
131
Criteria voor microscopisch bewijs van adenocarcinomen (ZO Typeren Graderen Stadieren)
- Er moet vorming van klierbuisachtige structuren zijn, of
- Er moet vorming van papillaire structuren zichtbaar zijn, of
- Er kan worden aangetoond dat de cellen 'slijm' produceren.
132
Effect van gefractioneerde bestraling (t.o.v. eenmalige dosis)
Groter deel van cellen overleeft en herstelt zich. Tumorcellen komen ook iets beter tot repair, maar hebben slechter intrinsiek [repair]mechanisme.
133
Gross tumor volume, clinical target volume & planning target volume
- GTV: palpabele/zichtbare tumor
- CTV = GTV + marge voor microscopische uitbreiding
- PTV = CTV + marge om het CTV adequaat te bestralen (positioneringsonnauwkeurigheid)
CTV is bij mammacarcinoom gehele mamma.
134
Conebeam CT
CT-scan met beperkte kwaliteit die voorafgaand aan elke bestralingsfractie gemaakt wordt voor positieverificatie
135
Stereotactische radiotherapie
Klein doelgebied (kleine tumoren), hoge dosis per fractie (dus minder fracties, want belastend voor patiënt)
136
Doel van screening
Verhogen van (gezonde) levensverwachting / kwaliteit van leven in de populatie
137
Screening vs. patiëntenzorg
Screening:
- Populatie
- Asymptomatisch (gezond)
Patiëntenzorg:
- Individu
- Symptomatisch
138
Voordelen en nadelen van screening
Voordelen:
- Voorkomen sterfte
- Voorkomen morbiditeit v/d ziekte
- Voorkomen morbiditeit v/d behandeling
- Gerechtvaardigde geruststelling (TN resultaat)
- Positief beïnvloeden van risicogedrag
Nadelen:
- Belasting/complicaties van screening en diagnostische test
- Overdiagnose/ overbehandeling van ziekte
- Fout-positieven: onnodige diagnostische tests/behandeling
- Fout-negatieven: onterechte geruststelling, potentieel uitstel van diagnose
- Onbedoelde nevenbevindingen
- Vroegontdekking zonder gezondheidswinst
- Psychologische belasting/
- Negatief beïnvloeden van risicogedrag
139
Lead time bias
Screening leidt tot eerdere diagnose en daarmee tot langere survival.
140
Length bias
Screening detecteert vooral langzaam groeiende tumoren met langere survival.
141
Domeinen van kwaliteit van zorg
Safe, effective, patient-centered, timely, efficient, equitable
142
Doel van uitkomstgerichte zorg
Bevorderen van samen beslissen op basis van uitkomstinformatie. Dit kan bijdragen a/h verbeteren van levenskwaliteit voor de patiënt.
143
Wat treedt eerder op (bij carcinomen): hematogene of lymfogene metastasering?
Lymfogeen (verklaring: verhoogde weefseldruk i/h carcinoom)
144
Xeroderma pigmentosum (XP)
Autosomaal recessief, defect (GG-)NER, verhoogd risico op huidkanker (zongevoelig)
145
Wat houdt synthetische letaliteit in?
Dat veranderingen die leiden tot inactiviteit in 2 of meer genen gezamenlijk dodelijk zijn voor de cel, terwijl een verandering in een enkel gen dat juist niet is.
146
Verschillende T-stadia (TNM)
T1: in slijmvlies (mucosa)
T2: in spierlaag (muscularis propria)
T3: door alle lagen
T4: in omliggende weefsels
147
Klinische stadia
0: carcinoma in situ
- Zeer beperkt
- Geen locoregionale of afstandsmetastasen
1: kleine carcinomen, zonder of met beperkte doorgroei i/h orgaan van origine
- Goede prognose
2:
- Doorgroei i/h orgaan van origine
- Geen lymfekliermetastasen
- Geen doorgroei in omliggend weefsel
- Goed behandelbaar, maar grotere kans op recidief ziekte
III:
- Locoregionale kliermetastasen
IV:
- Metastasen op afstand
148
Welke onderzoeken verricht je bij (verdenking op) darmkanker?
- Endoscopie (colonoscopie)
- Biopsie
- CT (voor metastasen; kleine bekken en lever)
149
Wat is progressie (v/e tumor) en wat zijn oorzaken?
I/d loop v/d tijd (soms na behandeling) krijgt de tumor agressiever gedrag.
Oorzaken:
- Selectie/groeivoordeel v/e agressievere component v/d tumor
- Extra groeibevorderende mutaties
150
3 criteria van Bloom en Richardson voor graderingsysteem van adenocarcinoom v/d borst
- Buisvorming
- Kernpolymorfie
- Delingsactiviteit
151
Wat is het belangrijkste doel v/h verwijderen v/d okselklieren bij mammacarcinoom?
Bepalen of er uitzaaiingen aanwezig zijn (door de lymfeklieren te onderzoeken)
152
Wat bepaalt de PTV marge?
- Beweging van organen
- Reproduceerdbaarheid van ligging
- Hoe nauwkeurig wordt patiënt ingesteld
153
Risicofactoren voor toxiciteit door radiotherapie
Behandeling gerelateerd:
- Totale dosis
- Dosis per fractie
- Bestralingsvolume
- Gevoeligheid van bestraald weefsel
- Combinatiebehandeling (chemoradiotherapie)
Patiënt gerelateerd:
- DM
- Bestaande HVZ
- Roken
- Eerdere chirurgische ingrepen
- Eerdere radiotherapie
154
Voor welke tumoren wordt laag energetische straling gebruikt: oppervlakkige of dieper gelegen tumoren?
Voor oppervlakkige tumoren gebruik je laag energetische straling, voor diep gelegen tumoren hoog energetische.
Hoe hoger de energie, des te dieper ligt de Dmax (maximale dosis) onder de huid.
155
Hoe hoger de energie v/d straling, des te ... (groter/kleiner) het huidsparend effect (radiotherapie).
Groter
156
Criteria trechter van Dunning
1 Noodzakelijke zorg
2 Werkzaamheid
3 Doelmatigheid
4 Eigen rekening en verantwoording
157
Wat is disconteren?
Toekomstige kosten en effecten omrekenen naar een 'huidige waarde'.
158
Kosten-effectiviteitsratio
kosten 1 - kosten 2 / effecten 1 - effecten 2
159
Formule ICER
verschil in kosten / verschil in QALY's
160
Wat is een QALY?
Een voor kwaliteit gecorrigeerd gewonnen levensjaar.
161
2 vormen van rechtvaardige verdeling (ethiek)
- Utilisme: groots mogelijke gezondheidswinst voor groots mogelijk aantal mensen
- Egalitarisme: gezondheidsverschillen verkleinen
162
TNM-classificatie bij coloncarcinoom (ZO Pathologie van coloncarcinoma)
T1: tumor reikt tot in submucosa
T2: tumor reikt tot in muscularis propria
T3: tumor groeit door musculairs propria (in omgevend vetweefsel); tot in serosa
T4: tumor groeit door het peritoneum (of in omringende organen); door serosa
N0: geen regionale lymfekliermetastasen
N1: metastase in 1-3 regionale lymfeklieren of een tumordeposit
N2: metastase in >3 regionale lymfeklieren
M0: geen metastasen op afstand
M1: metastasen op afstand
163
2 klassen DNMTs (DNA-methyltransferases) en hun functies
- De novo DNMTs: methyleren ongemethyleerde 5'-CG-3'-volgordes; kunnen nieuwe methyleringspatronen neerzetten.
- Maintenance DNMTs: methyleren hemi-gemethyleerde 5'-5mCG-3' volgordes (die zijn ontstaan na DNA-replicatie); zorgen ervoor dat na celdeling de cytosine basen in beide strengen van hemi-gemethyleerde 5'-5mCG-3' volgordes weer worden gemethyleerd. Zo blijft een eenmaal vastgelegd methyleringspatroon behouden na celdeling.
164
Wat zijn GC-/CpG-eilanden?
Als het CpG-eiland gemethyleerd is, staat het gen uit (na methylering v/e CpG-eiland gaan methyl-CpG-binding proteins zitten op de plek van transcriptiefactorcomplex, dat normaal het gen aanzet).
165
Wat is 5-azacytidine en hoe werkt het?
5-azacytidine: cytidine (= cytosine + suikergroep) homoloog dat niet gemethyleerd kan worden (stikstof- i.p.v. koolstofatoom).
5-azacytidine wordt ingebouwd --> verlies van methylering --> open chromatine --> genen aan.
166
Hypermethylering
- In veel kankercellen
- Effect: heterochromatinisering, dus promotor van gen inactief.
167
Wat is het verschil tussen MDS en AML?
Sommige vormen MDS kunnen overgaan in AML.
MDS: <20% blasten
AML: ≥20% blasten
168
MLL (Mixed Lineage Leukemia)
MLL-gen (op chromosoom 11q23) is vaak betrokken bij leukemische transformaties, waarbij nieuwe fusie-eiwitten ontstaan.
Mechanisme:
MLL-fusie-eiwitten hebben het SET-domein, dat zorgt voor methylering van H3K4, verloren. Fusie-eiwitten worden nog steeds gerekruteerd naar hun normale target genen.
Fusie-eiwitten gaan interactie aan met DOT1L (aangrijpingspunt voor remming!), dat zorgt voor methylering van H3K79.
Methylering van H3K79 --> hyperactivatie van MLL target genen --> abnormale celgroei (leukemie).
169
Welke processen/activiteiten zijn in normale cellen betrokken bij de activatie en welke bij de inactivatie v/h RAS eiwit? (tentamenvragen)
Activatie:
- Binding van GTP i.p.v. GDP a/h RAS eiwit
- Binding v/h docking eiwit Grb2 aan geactiveerde groeifactor receptoren
- Binding v/d guanine exchange factor (GEF) aan Grb2
Inactivatie:
- Chemische omzetting van GTP naar GDP
- De GTPase activiteit van RAS
- Binding v/h GAP aan RAS
170
BRAVO factoren (leefstijladvisering)
Beweging, Roken, Alcoholgebruik, Voeding, Ontspannen / Onveilige seks
171
RT-PCR (moleculaire diagnostiek van CML)
Van (m)RNA (uit beenmergmonster CML-patiënt) wordt cDNA gemaakt.
172
Hoe zien de RNA-blot en FISH bij folliculair B-cel lymfoom eruit?
RNA-blot: dikkere band, zoals bij genamplificatie.
FISH: 1 los rood bolletje, 1 los groen bolletje & een rood en groen bolletje dicht tegen elkaar aan (zoals bij CML).
RNA-blot van Burkitt lymfoom ziet er hetzelfde uit.
173
Wat is eribulin (VO Celcyclus en kanker)?
174
Beweringen over clonale hematopoiese (tentamenvragen)
Gekenmerkt door verworven mutaties in bloedvormende stam- en voorlopercellen. Dit komt voor in ~10% van ouderen voor, zonder dat er sprake is van klinische kenmerken van (voorstadia) van AML.
Deze verworven mutaties:
- zijn vaak 'driver' mutaties in AML, maar als geïsoleerde mutaties niet pathogeen;
- hebben voorspellende waarde voor het risico op AML.
- Het verhoogt het risico op leukemie.
- Het leukemierisico wordt hoger naarmate de clone (gemeten a.d.h.v. de VAF) groter is.
- Het komt vooral voor bij ouderen boven de 70 jaar.
175
DNA-schade door roken
Benzo-a-pyreen uit sigarettenrook bindt aan G nucleotiden en veroorzaakt GBPDE adduct, waardoor bij replicatie een A i.p.v. C wordt ingebouwd in tegenoverliggende DNA-streng. C --> A, dus G --> T in complementaire streng.
176
'De sluis' van ministerie van VWS (tentamenvragen)
Is erop gericht effectieve middelen betaalbaar te houden in Nederland. Achterliggende gedachte: door sluisplaatsing wordt de prijs v/d middelen voor toetreding tot de Nederlandse markt lager.
Sluismiddelen: middelen die zijn goedgekeurd (FDA/EMA), maar nog niet in basispakket opgenomen.
Geneesmiddelen/behandelingen met een hoge prijs of groot financieel risico worden i/d sluis geplaatst --> onderhandelingen met VWS --> opname in basispakket na vaststellen nieuwe (lagere) prijs.
177
DNA-methylering leidt i.h.a. tot ... (aanschakelen of uitschakelen?) van genen.
Uitschakelen
178
Tentamenvragen stambomen XP: hoe groot is de kans dat (niet-zieke) broers/zussen van iemand met XP drager is?
2/3
Want: 1 kind van de ouders is ziek en heeft dus genotype aa. Ouders moeten dus allebei Aa hebben. Broers/zussen zijn niet ziek, dus optie aa valt af --> 2/3 kans op genotype Aa.
179
FACS profielen (VO Celcyclus en kanker)
Piek bij 1: G1, tussen 1 en 2: S, bij 2: G2/M
Bestraling: normale vorm (na 48 uur), evt. 'verkleind' (na 24 uur)
Aphidicolin (DNA-polymeraseremmer): ophoping in G1-fase (hele hoge piek bij 1, wel schouder tot 2)
Paclitaxel (taxaan) en erbibulin: ophoping in M-fase
180
Welke techniek gebruikt met in de pathologie diagnostiek:
- als het gaat om translocaties
- om micrometastasen aan te tonen in te onderzoeken lymfeklieren
- translocaties: in situ hybridisatie (FISH)
- micrometastasen in lymfeklieren: immunohistochemie
181
Welke typen gen mutaties komen voor bij MPN (PV, ET en PMF)
- Polycythemia vera (PV): JAK2
- Primaire myelofibrose (PMF) en essentiële trombocytose (ET): MPL, JAK2, CALR
MPL: gen dat codeert voor TPO-R.
Mutaties in MPL, JAK2 en CALR leiden tot spontane tyrosine-fosforylering v/d TPO-R (tentamenvraag).
Mutaties in MPL en CALR leiden tot spontane dimeervorming van de TPO-R.
182
Signaaltransductie door G-CSF receptor
Ligandbinding --> dimeervorming --> cross fosforylering van JAKs (ene JAK fosforyleert andere en andersom) --> JAKs fosforyleren tyrosine op receptor, waardoor docking sites ontstaan, waaraan eiwitten met een SH2-domein kunnen binding.
Door mutatie treedt dimeervorming spontaan op --> JAKs actief zonder ligandbinding --> ligandonafhankelijke proliferatie.
(ligand is hier G-CSF, een groeifactor).
183
SHP1
Fosfatase (dus: defosforyleert)
Remt JAK2.
SHP1 beëindigt EPO signalering.
184
Senescence
185
Tentamenvraag: dosis-effect curve na een dosis bestraling. Welk fenomeen treeft op tijdens periode A en welk tijdens periode B?
A: herstel van subletale schade
B: lineaire celafbraak
186
Wat zijn de criteria voor screening?
- Bewijs voor de effectiviteit van screening
- Voordelen van screening zijn groter dan nadelen
- Redelijke balans tussen kosten en netto voordelen van screening
187
TRIPLE diagnostiek mammacarcinoom
188
Aan welke factoren zijn de gewenste sensitiviteit en specificiteit gerelateerd?
- Ernst van de ziekte
- Invasiviteit van de vervolgprocedure na een positieve test
- De prevalentie van de ziekte
189
Chronische neutrofielen leukemie
Gekenmerkt door verworven mutatie in G-CSFR/CSF3R
190
Wat is een normwaarde? (screening)
Wat gebeurt er met de PVW als de normwaarde wordt verhoogd?
De gehanteerde afkapwaarde waarboven een test positief is.
Hogere normwaarde --> hogere PVW, lagere sensitiviteit.
191
Wat zijn intervalkankers?
Kanker die worden vastgesteld i/d periode (interval) na een negatieve test tot a/d nieuwe uitnodiging.
Worden gebruikt om FN te benaderen, maar niet alle gemiste kankers zullen zich ontwikkelen tot intervalkankers (dus sprake van overschatting van sensitiviteit).
192
'Double minute' chromosomen
Kleine fragmenten van extrachromosomaal DNA.
Manifestatie van genamplificatie, als gevolg van chromotripsis.
In veel tumoren.
(Wikipedia)
193
Wat is chromotripsis?
Chromosomen breken in kleine stukjes en worden weer aan elkaar gezet.
194
Hoe zorgen zuurstofradicalen, sigarettenrook en UV voor DNA-schade?
- Zuurstofradicalen (endogeen): ROS verandert guanine in 8-oxoguanine, dat bp vormt met A (i.p.v. C), dus na replicatie T i.p.v. G (verandering complementariteit)
- Benzo[a]pyreen/BaP (exogeen; in sigarettenrook) BaP wordt omgezet in BPDE, dat bindt aan G. Tegenover G-BPDE wordt A ingebouwd, i.p.v. C (verandering complementariteit)
- UV: vorming van pyrimidine dimeren, zoals CPD of 6-4 fotoproduct.
195
Ethisch dilemma bij onderzoek met mensen
Vooruitgang i/d medische wetenschap (kan zorgen voor gezondheidswinst) tegenover beschermen v/d proefpersonen (tegen de risico's en bezwaren van onderzoek)
196
Klachten bij MPN
Moeheid, pruritis (jeuk), nachtzweten, botpijn, koorts, gewichtsverlies
197
Stromacellen
Fibroblasten, endotheelcellen, ontstekingscellen
198
EMT en MET
EMT (epithelial mesenchymal transition):
MET (mesenchymal epithelial transition):
199
Eigenschappen van bloedvormende stamcellen en van voorlopercellen
Bloedvormende stamcellen:
- 'Self renewal' (zelfvermeerdering)
- Pluripotentie
- Hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
- Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof i/d cel)
- Verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
Voorlopercellen ('commited progenitors', 'transit amplifying cells'):
- Geen (of beperkt) vermogen tot 'self renewal'
- Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentiatielijnen
- Hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie
- Gevoelig voor genotoxische invloeden
- Verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
200
Hormonen en differentiatie naar verschillende bloedceltypen
- EPO (erythropoietine) --> erytrocyten
- G-CSF --> granulocyten
- TPO (thrombopoietine) --> megakaryocyten (--> bloedplaatjes/trombocyten)
201
Welke base wordt tegenover BPDE (bindt aan G) ingebouwd? En welke tegenover 8-oxoguanine (was G)?
Tegenover beide A.
202
Non-disjunctie (numerieke chromosomale afwijkingen)
Chromosoom zit niet vast aan microtubuli voordat uitverdeling (in metafase) begint —> chromosoom te veel of te weinig in dochtercel
Normaal zendt kinetochoor (MAD1 en BUB1?) signaal ‘je mag nog niet verder in mitose’ uit totdat chromosomen vastzitten aan microtubuli.
Resultaat: 3 chromosomen in ene dochtercel, maar 1 in andere (aneuploidie).
203
Hoe ontstaat genamplificatie?
Chromosoom moet precies 1x per celcyclus verdubbeld worden. Replicatie gebeurt vanaf ‘origin of replication’ (meerdere aanwezig op DNA). Bij amplificatie: origin of replication werkt meer dan 1x —> kopieën van genen gegeneerd.
204
Checkpoints celcyclus en betrokken eiwitten
- Restrictiepunt: RB
- G1/S: p53
- Intra S: ATM
- Anafase: BUB1
