143 - Agentes Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos Flashcards
Quais são os anticoagulantes que se podem fazer por via parentérica? E oral?
Anticoagulantes parentéricos:
HNF
HBPM
Lepirudina Desirudina Argatroban Bivalirudina (Inibidores directos da trombina)
Anticoagulantes orais:
Varfarina
Etexilato dabigaTRano
RivaroXAbano
ApiXAbano
EdoXAbano (à espera de ser aprovado)
Quais os mecanismos de acção da heparina?
Promove a activação da antitrombina e acelera a reacção na qual a antitrombina degrada os factores de coagulação, nomeadamente a trombina e o FXa. A heparina também favorece a libertação do inibidor da via do factor tecidual (TFPI), o que contribui para a actividade antitrombótica da heparina.
Qual o mecanismo pelo qual a heparina ajuda à degradação da trombina e do factor Xa?
Primeiro que tudo, é essencial a presença de uma cadeia pentassacarídea da heparina para activar a antitrombina.
Para a degradação da trombina, a heparina funciona como molde para promover a ligação da antitrombina à trombina, permitindo a formação de um complexo covalente estável trombina-antitrombina. Isto apenas é possível em cadeias de heparina compostas pelo menos por 18 sacarídeos (peso molecular de 5400 Da) e que tenham a cadeia pentassacarídea.
Para a degradação do factor Xa, a heparina induz uma mudança conformacional no centro reactivo da antitrombina, o que permite um aumento de 2 a 3x na taxa de eliminação de factor Xa.
Como varia a semi-vida da heparina consoante a dose?
- Baixas doses: a heparina liga-se ao endotélio, o que faz com que o T1/2 seja curto
- Altas doses: após saturação do endotélio, é depurada mais lentamente, o que leva a que o T1/2 seja mais longo.
Qual a principal via de excreção da heparina?
Extra-renal. Heparina liga-se aos macrófagos que degradam cadeias mais longas e secretam cadeias mais pequenas. O tempo de semi-vida varia entre 30 a 60 minutos.
É necessária a monitorização laboratorial com a administração de doses profiláticas de heparina? E com níveis terapêuticos?
Em doses profiláticas não é necessária a monitorização, sendo utilizadas doses baixas (5000 unidades 2-3x/dia via subcutânea). Já em doses terapêuticas, é fundamental a monitorização laboratorial.
Quais os exames laboratoriais indicados para monitorizar a actividade da heparina?
É o aPPT (target 2 a 3x o tempo normal)e o anti-factor Xa (0,3-0,7 unidades/mL)
Quais os tipos de limitações farmacológicas presentes na heparina?
A) Farmacocinéticas (ligação independente do pentasacarideo)
- Endotélio – clearance dependente de dose (saturação ou não do endotélio e variação da semi-vida)
- Proteínas plasmáticas – resposta anticoagulante variável
B) Biofísicas - Incapacidade de heparina-antitrombina inibir:
- Factor Xa quando incorporado no complexo protrombinase (+++ nas plaquetas activadas
- Trombina ligada a Fibrina
- Redução da actividade na proximidade de trombos ricos em plaquetas (factor plaquetar 4 liga-se à heparina, impedindo a sua actividade)
Estas últimas limitações fazem com que mesmo com a administração de heparina seja possível o crescimento do trombo.
Qual o tipo de fenómeno tromboembolismo que necessita de maior quantidade de heparina?
Os fenómenos tromboembólicos venosos, já que os seus trombos são constituídos por maiores quantidades de fibrina. Esta liga-se à heparina, inutilizando-a.
Quais os principais efeitos adversos da heparina?
Hemorragia
Osteoporose
Transaminases (Elevação modesta)
Trombocitopenia Induzida pela Heparina (TIH)
Mnemónica: HOTT
Qual o mecanismo pelo qual se desenvolve osteoporose com a administração prolongada da heparina?
A heparina afecta a actividade dos osteoclastos (↑ reabsorção óssea) e osteoblastos (↓ formação óssea). Isto apenas acontece nas administrações prolongadas, de pelo menos 1 mês e é reportado em 30% dos doentes com tratamento prolongado com heparina.
Qual a percentagem de doentes a realizar heparina durante períodos prolongados que desenvolve fracturas vertebrais sintomáticas?
2 a 3% dos doentes.
Qual a razão entre anti-factor Xa:anti-factor IIa da heparina de baixo peso molecular?
2:1 ou 4:1. Isto acontece porque a heparina de baixo peso molecular tem um peso molecular de 5000 Da (o equivalente a 17 unidades sacarídeos), o que faz com que cerca de pelo menos metade das cadeias que contém o pentassacarídeo sejam demasiado curtas para ligar a antitrombina com a trombina.
Quais as vantagens farmacocinéticas da heparina de baixo peso molecular vs a heparina não fraccionada?
- Clearance INDEPENDENTE da dose, com T1/2 mais longo (4h), porque se liga menos às células endoteliais e proteínas plasmáticas.
- Ao ligar-se menos às proteínas plasmáticas -> Resposta anticoagulante Previsível e Resistência RARA. Isto também permite que NÃO seja necessário MONITORIZAR.
Qual o exame laborarias indicado para a monitorização? Quais os valores target na HBPM?
Caso seja necessária a monitorização, deverá ser utilizado o anti-factor Xa, já que a HBPM tem pouco efeito sobre o aPTT. Os níveis terapêuticos são de 0,5-1,2 u/mL. Os níveis profiláticos são de 0,2 a 0,5 u/mL.
Em que doentes deve ser feita a monitorização com a administração de HBPM?
- Insuf. Renal (Cl.Cr ≤ 50mL/min)
- Obesidade
- Gravidez (++3º T)
- Válvulas mecânicas
- Crianças
Quais os principais efeitos secundários da HBPM?
Hemorragia
Osteoporose
TIH
Mnemónica: HOT (So nao tem transaminases em contraste com a HNF)
Estes efeitos adversos ocorrem com menor frequência do que na HNF, o que faz com que a HBPM seja mais segura.
Quais os doentes com maior risco de hemorragia na HBPM?
- Doentes que estejam a fazer Antiagregantes plaquetarios ou Fibrinoliticos
- Cirurgia recente
- Traumatismo recente
- Anormalidades hemostaticas
Verdadeiro ou falso.
O sulfato de protamina é tão eficaz a neutralizar a HBPM como a HNF.
Falso.
Apesar de o sulfato de protamina poder ser utilizado como antídoto, não neutraliza completamente a actividade anticoagulante da HBPM porque:
- Liga-se apenas às cadeias mais longas da HBPM, revertendo assim totalmente a actividade anti-IIa.
- Reverte apenas parcialmente a actividade anti-Xa (cadeias + curtas não se ligam ao sulfato de protamina).
Verdadeiro ou falso.
Na TIH deve ser utilizado o HBPM como substituto da heparina.
Falso.
A grande maioria dos anticorpos na TIH exibe reactividade cruzada contra a HBPM.
Qual o mecanismo de acção do fondaparinux?
O fondaparinux é um análogo sintético da cadeia pentassacarídea. Como tal, o fondaparinux apenas se liga à antitrombina, activando-a e acelerando a inibição do factor Xa através da antitrombina. NÃO TEM QUALQUER EFEITO NA INIBIÇÃO DA TORMBINA.
Em que doentes está contra-indicada a administração de fondaparinux?
Nos doentes com ClCr menor que 30 mL/min. Deve ser utilizado com precaução nos doentes com ClCr menor que 50 mL/min.
Qual é o risco da administração isolada do fondaparinux num doente com SCA que necessite de ICP?
Há um risco de trombose do cateter caso o fondaparinux seja administrado de forma isolada. De forma a contornar isto, deverá ser utilizada em combinação com a heparina.
Qual é a dose de fondaparinux dada num síndrome coronário agudo?
2,5 mg, uma vez por dia.
O fondaparinux pode provocar trombocitopénia induzida por heparina?
Não, já que o fondaparinux não consegue ligar-se ao PF4.
O sulfato de protamina pode ser utilizado com o fondaparinux?
Não, já que o sulfato de protamina não se consegue ligar ao fondaparinux devido ao tamanho diminuto das suas cadeias.
Qual dos derivados da hirudina é que apresenta maior risco de desenvolver anticorpos?
A lepirudina. Apesar de se formarem anticorpos, apenas em raras situações estes causam problemas, como diminuição da clearance da lepirudina, levando assim a um aumento da sua actividade anticoagulante.
A formação de anticorpos é rara na desirudina.
Qual o mecanismo de acção dos derivados da hirudina?
São inibidores bivalentes da trombina, ligando-se ao local activo e ao exosítio 1. Este é também o mecanismo da bivalirudina, um análogo sintético da hirudina.
Qual o exame laboratorial utilizado para o controlo dos derivados da hirudina?
O aPTT é utilizado para controlo da lepirudina, com um target alvo de 1,5 a 2,5x. Caso seja utilizado para tromboprofilaxia, a desirudina não precisa de monitorização.
Onde é metabolizado o argatroban?
No fígado. Devido a isto, este fármaco é mais indicado para os doentes com insuficiência renal do que a lepirudina.
Qual o exame laboratorial para monitorização do argatroban?
É o aPTT, com um target de 1,5 a 3x o tempo, mas sem exceder os 100s. O argatroban também mexe com o INR.
Qual é o inibidor directo da trombina parentérico que tem o menor tempo de semi-vida?
É a bivalirudina, com um tempo de semi-vida de 25 minutos.
A varfarina interfere com que factores de coagulação?
II, VII, IX, X. Também interfere com a Prot. C e S, proteínas anticoagulantes.
Qual é a modificação pós-translação essencial nos factores de coagulação dependentes de vitamina K?
É necessária a γ-carboxilação para actividade dos factores de coagulação, já que isto permite a sua ligação dependente de cálcio à membrana fosfolipídica carregada negativamente.
Qual o mecanismo de acção da varfarina?
Inibição da vitamina K epóxido redutase.
Qual a actividade biológica dos factores de coagulação parcialmente carboxilados?
É extremamente reduzida ou nula, daí o efeito da varfarina na anticoagulação.
Qual o tempo de semi-vida do factor X e da protrombina?
O tempo de semi-vida do factor X é de 24h e o tempo de semi-vida da protrombina é 72h.
Qual a percentagem de varfarina circulante que se encontra ligada à albumina?
97% da varfarina encontra-se ligada à albumina. Apenas a varfarina não ligada é a que tem actividade biológica.
Onde é que é metabolizado a varfarina?
No fígado.
Qual é a enzima do CYP450 responsável pela metabolização do isómero S da varfarina?
É o CYP2C9.
Quais as consequências da existência de variantes do CYP2C9 no metabolismo da varfarina?
Existem variações do wild-type da CYP2C91, que consistem na CYP2C92 e CYP2C9*3. Estas variantes têm menor actividade metabólica, o que aumenta o valor de varfarina em circulação.
Em que etnia é mais comum a presença das variantes CYP2C9?
Na etnia caucasiana. Aproximadamente 25% destes têm pelo menos um alelo da CYP2C92 ou CYP2C93.
Estas variações são menos frequentes na população afroamericana ou asiática.
Qual o efeito na dose da heterozigotia e da homozigotia para as variações alélicas da enzima CYP2C9?
Heterozigotia-↓necessidade de dose em 20-30%
Homozigotia-↓necessidade de dose em 50-70%
Os polimorfismos na VKORC1 são mais ou menos prevalentes que os do CYP2C9?
Mais prevalentes. Os polimorfismos da VKORC1 explicam cerca de 30% da variabilidade nas doses de varfarina.
Qual o efeito na dose da heterozigotia e da homozigotia para o polimorfismo da VKORC1?
Heterozigotia (A/non-A)-↓necessidade de dose em 25%
Homozigotia (A/A) -↓necessidade de dose em 50%
Quais as patologias para as quais se faz anticoagulação com varfarina com um INR alvo de 2,5-3,5?
Próteses valvulares mecânicas, particularmente as mitrais ou válvulas bola e gaiola (mais antigas) em posição aórtica
O tratamento com fibrinolíticos com administração sistémica é utilizado em que situações?
Enfarte agudo do miocárdio, AVC isquémico e na maioria dos casos de embolia pulmonar massiva.
De que maneira é administrado o tratamento com fibrinolíticos nas tromboses arteriais periféricas e nas veias próximas profundas da pernas?
Com terapêutica fibrinolíticos direccionada com catecter.
Como é controlada a fibrinólise endógena?
- Inibidores do activador do plasminogénio (++ PAI-1)
2. Inibidores da plasmina (++ α2-antiplasmina)
Qual a diferença de concentrações plasmáticas entre o plasminogénio e a α2-antiplasmina?
A concentração plasmática de plasminogénio é 2x maior do que a de α2-antiplasmina.
Em que é que consiste o estado lítico sistémico?
↓ potencial hemostático do sangue e ↑ risco de hemorragia, devido a uma plasmina desregulada que degrada fibrina, mas também fibrinogénio e outros factores de coagulação.
Qual a diferença entre a plasmina livre e a plasmina que se encontra na superfície de fibrina?
Ao contrário da plasmina livre, a plasmina gerada na superfície da fibrina está relativamente protegida da inactivação pela α2-antiplasmina e isso facilita a dissolução de fibrina.
De forma geral, em que duas categorias se classificam os agentes fibrinolíticos?
Específicos – activam o plasminogénio ligado à fibrina Inespecíficos – activam o plasminogénio ligado à fibrina e o circulante, podendo desencadear um estado lítico sistémico.
Qual o agente fibrinolítico contra o qual se desenvolvem anticorpos?
É a estreptoquinase, sendo que estes anticorpos poderão levar a uma diminuição da sua actividade.
Qual a percentagem de doentes que desenvolve reações alérgicas com a administração da estreptoquinase?
Ocorre em 5% dos doentes. Caracteriza-se por rash, febre e arrepios. As reacções anafilácticas são raras.
Verdadeiro ou falso.
A hipotensão transitória é rara na estreptoquinase.
Falso.
A hipotensão transitória é COMUM (plasmina cliva o cininogénio e leva à formação bradicinina). Esta hipotensão responde à elevação dos membros inferiores, fluidos ev, doses baixas de aminas.
Para que tipo de patologia é que a uroquinase é normalmente utilizada?
Utilizada habitualmente na lise de trombos dirigida por cateter nas veias profundas ou nas artérias periféricas.
Qual o mecanismo que se pensa contribuir para a hemorragia induzida pela alteplase?
Com a degradação da fibrina pela plasmina, há a formação de produtos de degradação solúveis da fibrina, do qual o (DD)E é o principal. Estes (DD)E são tão potentes quanto a fibrina (como estimulador da activação do plasminogénio pela alteplase). Isto leva a que a plasmina gerada na superfície do (DD)E circulante degrade o fibrinogénio. A degradação do fibrinogénio leva ao aumento do fragmento X (que↑susceptibilidade dos tampões hemorrágicos à dissolução), que por sua vez contribui para a hemorragia.
Quais as diferenças entre o alteplase e o tenecteplase?
Tem maior semi-vida que o alteplase
É resistente a inactivação pelo PAI-1
É mais fibrina-específico que o alteplase
Utiliza-se como bolus único para a trombolise coronária
Apesar das taxas de hemorragia intracraniana serem semelhantes:
.Tem menos hemorragias extra-cerebrais que o alteplase
. Tem menos necessidade de transfusões associadas à hemorragia que o alteplase.
= Tem a mesma mortalidade que o alteplase
Qual é embriopatia característica da varfarina?
A embriopatia é caracterizada por Hipoplasia Nasal e Epífises Pontilhadas. Esta embriopatia é mais frequente no primeiro trimestre.
Em que situações se administra concentrados de complexos de protrombina em doentes anticoagulados com varfarina?
- Hemorragias life-threatening
- Reversão rápida dos níveis de INR em dtes com necessidade de Cx ou intervenção
- Doentes incapazes de tolerar o aumento de volume com PFC
Quais devem ser os anticoagulantes utilizados durante a gravidez para prevenção da trombose?
Heparina não fraccionada, heparina de baixo peso molecular e o fondaparinux.
Quais os valores de INR que um doente anticoagulados com varfarina e com anticoagulante lúpico deverá atingir?
INR de 2-3.
Qual é o exame laboratorial que deverá ser utilizado num doente com síndrome do anticorpo fosfolipído?
Deve ser utilizado o nível de factor X. O anticoagulante lúpico pode prolongar o INR.
Em que é que consiste os Neutrophil Extracellular Traps (NETs)?
Consiste em redes de DNA de neutrófilo que apanham eritrócitos, promovem a adesão e activação plaquetária e aumentam a coagulação.
A aspirina é igualmente eficaz nos homens e nas mulheres. V/F?
V
A aspirina reduz principalmente o risco de AVC nos homens e de EAM nas mulheres. V/F?
Falso
Homens - ++EAM
Mulheres - ++AVC
A aspirina pode ser usada como prevenção primária em doentes cujo risco anual de EAM é superior a 1%. V/F?
V
A aspirina como prevenção secundária reduz em 25% o risco de morte CV, EAM ou AVC. V/F?
V
A eficácia da aspirina é dose-dependente. V/F?
Falso
A partir de ~325mg/dia pode haver redução da eficácia
Qual a dose recomendada de aspirina para a maioria das indicações?
75-100mg
Os efeitos secundários da aspirina no tracto GI são dose-dependente. V/F?
V
A erradicação do H. pylori e administração de IBP podem reduzir o risco de hemorragia relacionada com aspirina em doentes com DUP. V/F?
V
A aspirina não deve ser administrada em doentes com história de alergia à aspirina. V/F?
V
Quais as potenciais causas de resistência à aspirina?
- Fraca compliance
- Absorção reduzida
- Interacção com ibuprofeno
- Sobreexpressão COX-2
O clopidogrel é mais eficaz do que a aspirina como prevenção secundária. V/F?
V
A combinação clopidogrel+AAS está recomendado durante pelo menos _______ após implantação de stent metal e durante pelo menos ______ após stent revestido
pelo menos 4 semanas - stent simples
pelo menos 1 ano - stent revestido
A combinação clopidogrel+AAS não demonstrou ser superior ao uso de clopidogrel isolado no tratamento de AVC isquémico. V/F?
V
Qual a % de risco de hemorragia major na terapêutica anti-plaquetária dupla?
2%/ano
Deve ser evitado o uso de prasugrel em idosos. V/F?
V
