131 - Policitémia Vera e Outras Doenças Mieloproliferativas Flashcards
Quantas são as doenças mieloproliferativas crónicas tais como as define a OMS?
Oito. São a:
# Leucemia Mielóide Crónica (LMC) # Leucemia Neutrofílica Crónica (LNC) # Leucemia Eosinofílica Crónica (LEC) # Policitemia Vera (PV) # Mielofibrose Primária (MFP) # Trombocitose essencial (TE) # Mastocitose # Neoplasias mieloproliferativas não-classificáveis
Quais são as características em comum que todas as doenças mieloproliferativas crónicas partilham?
- Origem em célula progenitora hematopoiética multipotente
- Excesso de produção de UM ou MAIS dos elementos do sangue SEM displasia significativa!
- Predilecção para hematopoiese extra-medular
- Mielofibrose
- Transformação para Leucemia AGUDA (em várias proporções)
Quais destes distúrbios parecem ter capacidade de se transformar uns nos outros?
Os fenótipos eritroide e megacariocitico # Policitemia Vera (PV) # Mielofibrose Primária (MFP) # Trombocitose essencial (TE)
Quais são as bases genéticas da LMC, LNC e LEC?
LMC t(9;22) LNC t(15:19) LEC - delecção ou translocação do gene PDGFR-α
Quais são as bases genéticas por detrás da PV, MFP e TE?
É a mutação da JAK2 V617F. Esta mutação envolve uma tirocina cinase, que passa assim a estar constitutivamente activa e que é essencial para a função dos receptores da EPO e TPO, mas NÃO para o receptor do G-CSF.
Qual é a doença mieloproliferativa crónica mais comum?
Policitémia vera.
Quais são as anomalias cromossómicas não aleatórias mais associadas à PV não tratada? Qual a %?
- São a 20q -, Trissomia 8 e Trissomia 9.
- Até 30% das PV
Em que cromossoma se encontra o gene JAK2?
Encontra-se no braço curto do cromossoma 9 (9p).
Qual é a anomalia citogenética mais comum na policitémia vera?
Perda de heterozigotia no cromossoma 9p - por recombinação mitótica - que leva à homozigotia do JAK2 V617F.
Quais os efeitos que a activação constitutiva da JAK2 tem para o desenvolvimento da policitémia vera?
- Formação de colónias eritróides independentes de EPO
- Hipersensibilidade das células progenitoras eritróides à EPO e a outros factores crescimento hematopoiéticos
- Resistência celular à apoptose in vitro na ausência de EPO
- Rápida diferenciação terminal das células
- Aumento na expressão de Bcl-XL (esta proteina aumenta a sobrevida da célula)
Qual é a percentagem de doentes com PV que expressa a mutação JAK2 V617F? E nos doentes com MFP e TE?
Mais de 95%. 50% nas restantes.
Qual é a proporção de doentes com PV, MFP E TE que é homozigótico para a mutação JAK2 V617F?
- 30% para a PV
- 60% para a MFP
- Rara na TE.
Qual a mutação que os doentes com PV que não têm a mutação JAK2 V617F costumam ter?
Mutação no exão 12 da cinase.
Quais as diferenças clínicas entre PV sem mutação JAK2, heterozigotos e os homozigotos para a JAK2 V617F?
Nenhumas. Clinicamente são semelhantes!
Verdadeiro ou falso.
A mutação JAK2 V617F é essencial para a transformação da TE em MFP.
Falso.
A mutação JAK2 V617F é essencial para a transformação da TE em POLICITÉMIA VERA. mas NÃO para a sua transformação em MFP!
O único sintoma que distingue a PV de outras causas de eritrocitose é?
Prurido aquagénico.
Quais os vasos mais associados à trombose na PV?
- Cerebrais
- Cardíacos
- Mesentéricos
Mas podem atingir QQ Vaso!
Como se encontram os níveis de fosfatase alcalina leucocitária na policitémia vera?
Aumentados.
Quais são as 3 situações hematológicas que cursam com eritrocitose microcítica?
- Traço β-talassémico (RDW normal)
- Eritrocitose hipóxica (RDW aumentado devido a deficiência de ferro)
- Policitémia vera (RDW aumentado devido a deficiência de ferro)
Verdadeiro ou falso.
A mutação JAK2 V617F isoladamente pode não ser suficiente para causar PV.
Verdadeiro.
Verdadeiro ou falso.
A esplenomegália não é um sintoma de apresentação da PV.
Falso.
Tanto a ESPLENOMEGÁLIA como a TROMBOCITOSE ou LEUCOCITOSE podem ser SINTOMAS DE APRESENTAÇÃO na PV.
A que se devem os sintomas neurológicos da PV?
Devido à hiperviscosidade pela eritrocitose descontrolada. Estes sintomas podem ser vertigens, acufenos, cefaleias, distúrbios visuais, AIT’s.
Qual é o grupo de doentes com PV no qual a trombose venosa intra-abdominal é mais comum?
Mulheres jovens.
Quais são os factores que estão por detrás das manifestações de isquémia digital, hematomas de fácil formação, epistáxis, hemorragia GI e DUP que ocorrem na PV?
Estase vascular OU trombocitose.
Em que é que consiste a eritromelalgia? Qual a causa?
- É um complexo de sintomas com eritema, calor e dor nas extremidades.
- Trombocitose
Verdadeiro ou falso.
A hiperuricémia não é uma manifestação da PV.
Falso.
A hiperuricémia pode complicar a PV pelo alto turnover das células hematopoiéticas.
Verdadeiro ou falso.
O H. pylori tem incidência aumentada na PV.
Verdadeiro.
Qual é o mecanismo por detrás do prurido associado à PV?
O prurido deve-se à activação dos mastócitos pela JAK2 V617F.
Verdadeiro ou falso.
A mielofibrose tem significado prognóstico na PV.
Falso.
A mielofibrose em si NÃO TEM significado prognóstico.
No entanto, ~15% dos doentes, a mielofibrose associa-se a hematopoiese extramedular significativa, hepatoesplenomegalia e a anemia dependente de transfusões, que são manifestações de insuficiência das células progenitoras.
Verdadeiro ou falso.
A leucemia aguda não-linfocítica tem incidência aumentada na PV.
Verdadeiro.
No entanto, a incidência de leucemia aguda em doentes NÃO expostos a QT ou RT é baixa.
Qual o tratamento de primeira linha para a eritromelalgia?
Salicilatos
PV:
Quais são os doentes particularmente susceptíveis a eventos trombóticos?
São os doentes com esplenomegália maciça.
Isto ocorre porque porque o aumento do volume plasmático associado mascara o verdadeiro aumento da massa eritrocitária se medida pelo Ht ou nível de Hb.
Um HT ou valor de Hb “normal” num doente com PV e esplenomegalia maciça deve ser considerado como indicativo de uma massa eritrocitária ↑, até prova em contrário. (por causa do sequestro esplenico!!)
Qual é a única causa de eritrocitose absoluta em que existe também um aumento do volume plasmático?
Policitémia vera.
Como se encontra a saturação de O2 na PV?
Normal.
Como se encontra a saturação de O2 na eritrocitose hipóxica?
Diminuída.
A não ser que Hb > __ g/dL ou Htc >__% não é possível distinguir eritrocitose verdadeira de doenças que causam contração do volume plasmático
Hb ≥ 20g/dL ou Htc ≥ 60%.
Em que é que consiste o síndrome de Gaisböck?
Consiste numa eritrocitose relativa devido a uma redução do volume plasmático.
Verdadeiro ou falso.
Um nível normal de EPO permite excluir PV.
Falso.
Um nível normal de EPO NÃO exclui PV, mas um valor elevado de EPO é mais consistente com uma causa 2a
Como se poderá encontrar o RDW na PV?
Poderá encontrar-se aumentado, devido à deficiência de ferro associada.
Verdadeiro ou falso.
A ausência de anomalias citogenéticas permite excluir o diagnóstico de PV.
Falso.
A ausência de um marcador citogenético NÃO permite excluir o diagnóstico de PV.
Verdadeiro ou falso.
A sobrevida na MFP é mais curta que na PV ou na TE.
Verdadeiro.
Qual é a percentagem de doentes com mielofibrose primária que evolui para leucemia aguda?
10%.
Quais são as causas da anemia na MFP?
Eritropoiese ineficaz não compensada por hematopoiese extra-medular
Deficiência de ácido fólico
Hemodiluição (Esplenomegalia)
Sequestro Esplénico
Hemorragia secundária a Trombocitopenia ou Hipertensão Portal
Inflamação Sistémica
Hemólise Auto-imune
Qual é a razão da trombocitopénia na MFP?
Compromisso da função MO, sequestro esplénico ou destruição auto-imune.
Quais são as complicações pós cirúrgicas da esplenectomia na MFP?
Trombose venosa mesentérica
Hemorragia
Leucocitose e Trombocitose de rebound
Hematopoiese extra-medular (hepática) sem melhoria da anemia ou da trombocitopénia quando presente.
Verdadeiro ou falso.
A esplenectomia num doente com MFP diminui o risco de transformação blástica.
Falso.
A esplenectomia num doente com MFP AUMENTA o risco de transformação blástica.
Como se encontram os níveis de células CD34 circulantes nos doentes com MFP?
Encontram-se marcadamente aumentados, (>15 000/uL). Isto é uma característica que distingue a MFP dos outros neoplasias mieloproliferativos.
Verdadeiro ou falso.
O diagnóstico de MFP é um diagnóstico de exclusão.
Verdadeiro.
Existem várias patologias que têm características semelhantes às da MFP e que têm terapêuticas distintas da MFP, o que obriga a que se exclua primeiro essas patologias.
Qual é o único tratamento com capacidade de curar a MFP?
É o transplante alogénico de medula óssea. Esta terapêutica deverá ser considerada nos doentes mais novos com MFP.
Quais são as mutações recentemente descobertas na MFP que são consideradas factores de risco para morte precoce ou transformação em leucemia aguda?
Mut. Gene ASXL1
Mut. Gene EZH2
Mut. Gene SRSF2
Mut. Gene IDH1/2
Estas mutações odem provar-se mais úteis na estratificação de risco na MFP do que qualquer outro score de base clínica.
Quais são os factores de prognóstico para a aceleração da MFP?
Anemia (menor que 10g/dL)
Leucocitose (> 25 000/μL)
Mieloblastos circulantes (>1%)
Idade avançada (> 65 anos)
Sintomas constitucionais
Trombocitopénia (menor que 100 000/μL)
Anomalias citogenéticas complexas
Dependência de transfusão
Os primeiros 5 factores estão presentes nos sistemas de score IPSS e DIPSS. Já a lista completa consiste nos parâmetros avaliados no sistema de score DIPSS Plus.
Quais são as mutações génicas associadas à MFP? Quais as diferenças fenotípicas que condicionam?
Mutação JAK2 V617F
# 50% expressam a mutação, frequentemente (60%) como homozigotos
# Doentes são normalmente mais velhos, e tendem a apresentar > Htc
Mutação MPL
# Em 5%
# Têm mais anemia, e contagens leucocitárias mais baixas!
Mutação somática no exão 9 do gene da Calreticulina (CALR)
# Presente na maioria dos casos de MFP ou TE sem mut. JAK2 ou MPL
# Curso clínico mais indolente
Verdadeiro ou falso.
Anormalidades complexas do cariótipo indicam um mau prognóstico na MFP.
Verdadeiro.
A análise citogenética também permite excluir a LMC.
Quais as anormalidades autoimunes que são detectadas na MFP?
São detectados imunocomplexos, ANA’s, factor reumatóide e teste de Coombs + nos doentes com MFP. Ainda não existem certezas se estes achados autoimunes são uma reacção do hospedeiro à doença ou se contribuem para a patogenia da doença.
Qual a razão que impede a aspiração da medula óssea na MFP?
Os níveis elevados de reticulina medular.
Quais são os achados característicos na biópsia medular na MFP?
A Biópsia da MO é HIPERCELULAR, com hiperplasia das 3 linhagens e com aumento do número de megacariócitos, com núcleos displásicos grandes.
Mielofibrose primária
Quais são os achados presentes no esfregaço de sangue periférico que nos permitem indicar a existência de hematopoiese extramedular?
Eritrócitos em lágrima, eritrócitos nucleados, mielócitos e promielócitos.
Verdadeiro ou falso.
Existe uma correlação proporcional entre contagem plaquetas e actividade trombopoiética plasmática.
Falso.
Existe uma correlação INVERSA entre contagem plaquetas e actividade trombopoiética plasmática (≈ EPO)
Verdadeiro ou falso.
Tal como na MFP, a maioria dos pacientes com TE que não tem a mutação JAK2, tem mutação CALR.
Verdadeiro.
Verdadeiro ou falso.
A esplenomegalia maciça é um achado clínico comum na trombocitose essencial.
Falso.
Os doentes com TE podem ter esplenomegália LIGEIRA. Um doente com esplenomegália maciça é mais sugestivo de PV, MFP ou LMC.
Como é que é expectável encontrar os níveis de potássio sérico num doente com TE?
Aumentados. O número elevado de plaquetas condiciona um aumento artificial do potássio sérico por efluxo do mesmo das plaquetas. Este aumento do potássio NÃO está associado a anomalias no ECG.
(porque o K vai sair das plaquetas quando estas se agregam numa medicao tipo gasimetria e isso, é um artefacto laboratorial e não se acompanha de alterações no ECG)
Que achados são expectáveis encontrar na biópsia de MO de um doente com TE?
Um aumento da celularidade global, com hiperplasia e hipertrofia dos megacariócitos.
Nas doenças mieloproliferativas como é a história natural, comparando LMC, LEC e LNC com PV, TE e MFP?
É quais se transformam mais em leucemia aguda?
A história natural das três primeiras mede-se em anos, ao passo que das três últimas em décadas.
As três primeiras têm uma taxa alta de transformação para leucemia aguda; esta transformação é incomum na PV e TE na ausência de fármacos mutagenicos.
Mutação V617F sozinha é suficiente para causar PV. V/F
Falso
A história natural da PV, MFP e TE é medida em décadas. V/F?
V
Enquanto a LMC, LNC e LEC são medidas em anos (alta taxa de transformação leucémica)
A activação constitutiva do JAK2 é essencial para o receptor G-CSF. V/F?
Falso
Essencial para os receptores EPO e TPO mas NÃO para G-CSF
A PV afecta todos os grupos etários no adulto. V/F?
V
Qual o sexo mais afectado nos casos esporadicos de PV?
Mulheres
A transmissão familiar de PV é frequente. V/F?
Falso
INFREQUENTE
Na PV há acumulação de que células que são fenotipicamente normais?
- Eritrócitos
- Granulócitos
- Plaquetas
Nenhuma anomalia citogenética foi consistentemente associada à PV. V/F?
V
Ao contrário da LMC
A etiologia da PV é desconhecida. V/F?
V
Com o tempo uma porção dos doentes com PV heterozigóticos para JAK2 V617F tornam-se homozigóticos devido a recombinação mitótica, geralmente após 10 anos de doença. V/F?
Falso
Normalmente NÃO acontece após 10 anos de doença
