133 - Leucemia Mielóide Crónica Flashcards
Qual é o curso habitual da LMC quando não tratada?
A doença tem um curso bifásico ou trifásico, com uma primeira fase indolente crónica, seguida frequentemente por uma fase acelerada e uma fase blástica terminal.
Antes da existência de inibidores da tirosina cinase, qual era a sobrevida média na LMC?
Era de 3-7 anos, com uma sobrevida de cerca de 30% ou menos aos 10 anos.
Qual é a sobrevida aos 10 anos na LMC com os inibidores da tirosina cinase?
85% com o primeiro inibidor da tirosina cinase aprovado, o imatinib.
A LMC corresponde __% de todas as leucemias
15%.
Qual é a idade média de diagnóstico da LMC?
55-65 anos.
Existe diferença entre géneros na incidência da LMC?
Sim, existe uma ligeira preponderância masculina, com um rádio 1,6:1.
Verdadeiro ou falso.
A LMC é comum em crianças.
Falso.
A LMC é incomum em crianças; apenas 3% dos doentes diagnosticados tem menos de 20 anos.
Qual é a taxa de mortalidade anual da LMC após o advento dos inibidores da tirosina cinase?
2%
Verdadeiro ou falso.
A LMC está aumentada em gémeos monozigóticos ou em parentes de primeiro grau.
Falso.
A LMC NÃO está aumentada em gémeos monozigóticos ou parentes em primeiro grau. Não existe ASSOCIAÇÃO FAMILIAR NA LMC.
Qual é o tipo de radiação que aumenta o risco de LMC? Quantos anos após a exposição se dá o pico de incidência da LMC?
Radiação ionizante - pico de incidência da LMC após 5-10 anos e é relacionada com a dose.
Qual é a percentagem de doentes com LMC no qual a t(9;22) está presente?
Mais de 90%.
Onde é que se situa o gene BCR e o gene ABL1?
O gene BCR situa-se no cromossoma 22 e o gene ABL1 no cromossoma 9.
Quais as células nas quais a t(9;22) se encontra presente?
Nas células hematopoiéticas (mieloides, eritroides, megacariócitos e monócitos). Menos frequentemente, nos linfócitos B maduros, raramente em linfócitos T maduros.
NÃO NAS CÉLULAS DO ESTROMA E NÃO NAS OUTRAS CÉLULAS DO CORPO.
Qual é a proteína resultante da fusão do gene BCR com o gene ABL1? Qual é a função desta proteína?
É a p210^BCR-ABL1(o 210 provém do peso molecular da proteína, de 210 kDa). Esta proteína tem actividade tirosina cinase constitutiva que leva a proliferação excessiva e apoptose reduzida das células LMC, ganhando assim uma vantagem competitiva em relação às células normais.
Verdadeiro ou falso.
Com o tempo, a hematopoiese normal é suprimida na LMC, mas as células-tronco normais persistem e podem reemergir após tratamento eficaz, por exemplo com inibidores da tirosina-cinase.
V
Aumento da proliferação celular com diminuição da apoptose
Quais as outras proteínas que podem resultar da translocação t(9;22)? Quais as implicações no curso da doença?
- Por vezes, o ponto de quebra no gene BCR pode ser mais centromérico, numa região denominada BCR região minor. Esta encontra-se na leucemia linfocítica aguda Ph positiva e em raros casos da LMC. Isto leva a uma fusão de uma sequência BCR menor, o que por sua vez leva a uma oncoproteína de fusão menor, denominada p190^BCR-ABL1. Quando esta proteína está presente numa LMC Ph positiva, condiciona um pior prognóstico.
- Existe ainda um terceiro ponto de quebra raro ocorre em local telomérico em relação à região BCR principal, resultando numa oncoproteína p230^BCR-ABL1, que se associa a LMC de curso indolente.
Quais são as consequências da activação constitutiva da BCR-ABL1?
Levam à autofosforilação e activação de vias de sinalização que modificam a transcrição genética, a apoptose, a organização do citoesqueleto e degradação de proteína inibitórias.
Qual é o domínio do BCR-ABL1 ao qual os inibidores da tirosina cinase se ligam?
TKI ligam-se ao domínio cinase.
Verdadeiro ou falso.
A causa do rearranjo molecular BCR-ABL é desconhecida.
Verdadeiro.
Qual é a fracção de doentes com leucemia linfocítica aguda Ph-positiva com a oncoproteína p190 presente?
Dois terços dos doentes na LLA; Raro na LMC
Qual é a percentagem de adultos normais nos quais é detectado BCR-ABL1 através de técnicas moleculares?
25%. Este achado também é encontrado em 5% das crianças normais, mas 0% nas células do cordão umbilical.
Estes achados indiciam que o BCR-ABL1 não é suficiente para causar LMC na grande maioria dos doentes, ainda para mais se tivermos em conta que a incidência anual é de apenas 1,5 por cada 100 000 indivíduos.
Verdadeiro ou falso.
Em todos os doentes com quadro morfológico típico de LMC, a anomalia no cromossoma filadélfia é detectada por análise citogenética standard.
Falso
Em ALGUNS doentes com quadro morfológico típico de LMC, a anomalia no cromossoma filadélfia NÃO É detectada por análise citogenética standard, mas sim por FISH e PCR - estes respondem aos TKI e têm curso semelhante à maioria
Quais são as mutações associadas à leucemia mielomonocítica crónica ou LMC atípica?
Receptor do factor de estimulação das colónias de granulócitos (CSF3R): leucemia neutrofílica crónica e em alguns casos de LMC atípica.
SETBP1: LMC atípica.
Qual é a esperança média de vida nos doentes com leucemia mielomonocítica crónica e nos doentes com LMC atípica?
2-3 anos.
Verdadeiro ou falso.
Os doentes com LMC atípica também respondem aos inibidores da tirosina cinase.
Falso.
Os doentes com LMC atípica NÃO respondem aos inibidores da tirosina cinase.
Verdadeiro ou falso.
O BCR-ABL por si só induz instabilidade genética que leva à aquisição de mutações adicionais e eventualmente à transformação blástica.
Verdadeiro.
Qual é o papel que os inibidores da tirosina cinase têm no genoma dos doentes com LMC?
Os inibidores da tirosina cinase estabilizam o genoma dos doentes com LMC, o que faz com que estes tenham uma taxa de transformação blástica muito menor.
Verdadeiro ou falso.
As transformações blásticas repentinas são frequentes a partir do 3º ano de tratamento com inibidores da tirosina cinase, mesmo nos doentes que continuam com o tratamento com tirosina cinase.
Falso.
As transformações blásticas repentinas são raras PARA ALÉM do 3º ano de tratamento com inibidores da tirosina cinase, nos doentes que continuam com o tratamento com os inibidores da tirosina cinase.
TRANSIÇÃO PARA A FASE ACELERADA OU BLÁSTICA
Verdadeiro ou falso.
As experiências inicias sugerem que o curso da LMC se tornou significativamente mais indolente , mesmo sem resposta citogenética, nos doentes em terapia com inibidores da tirosina cinase, comparado com os relatos anteriores com hidroxiureia/bussulfano.
Verdadeiro.
Na resistência aos inibidores da tirosina cinase, qual é o mecanismo de resistência clinicamente mais relevante?
É o desenvolvimento de diferentes mutações no domínio cínase da ABL, que impedem a ligação dos inibidores da tirosina cinase ao local catalítico da cinase (local de ligação ATP).
Qual é o inibidor da tirosina cinase que tem eficácia selectiva contra a mutação T315I?
Ponatinib - eficácia selectiva para a mutação T315I que confere resistência a todos os outros TKI
Verdadeiro ou falso.
A maioria dos doentes apresenta-se com elevados números de blastos na medula óssea.
Falso.
A maioria tem percentagem normal de blastos na MO.
Em que fase se apresenta a maioria dos doentes com LMC no momento do diagnóstico?
Mais de 90% dos doentes apresenta-se na fase crónica ou indolente.
Caso o doente se apresente sintomático, quais são os principais sintomas?
São as manifestações sintomáticas da esplenomegália ou anemia - fadiga, mau-estar, perda de peso (se grande carga de leucemia), saciedade precoce, dor no quadrante superior esquerdo ou massa.
Como se encontram as contagens de leucócitos e plaquetas nos doentes com LMC no momento do diagnóstico?
Os doentes tendem a surgir com trombocitose e leucocitose, embora raramente possam surgir com trombocitopénia. A trombocitose e leucocitose podem condicionar episódios trombóticos e vasoclusivos.
Verdadeiro ou falso.
A hepatomegalia e a linfadenopatia são manifestações frequentemente presentes no momento do diagnóstico da LMC.
Falso.
A hepatomegália e a linfadenopatia são sintomas pouco comuns no momento do diagnóstico, registando-se em apenas 10-20 e 5-10% dos doentes, respectivamente.
Quais são os sintomas que surgem na fase blástica da LMC?
- febre inexplicada
- perda de peso significativa
- fadiga severa
- dores ósseas e das articulações
- Hemorragia
- eventos trombóticos
- infecções
A presença de blastos numa biópsia de uma lesão extra-medular indica o que?
Transformação da LMC.
Qual é o achado ao exame físico mais comum na LMC?
Esplenomegalia - presente em 20 a 70% dos doentes.
Uma elevada contagem de basófilos pode estar associado a que?
Aumento de histamina, o que por si poderá condicionar prurido, diarreia, rubor, úlceras GI
Na LMC é comum a hematopoiese com desvio à esquerda. O que é que isto significa?
Significa predominância de neutrófilos e presença de formas em banda, mielócitos, metamielócitos, promielócitos e blastos.
A presença de leucocitose inexplicada e sustentada, com ou sem esplenomegalia, deve levar a que exame?
Biópsia da medula óssea com análise citogenética.
Qual é o significado prognóstico da presença da trombocitopénia na LMC?
Trombocitopenia é rara. Quando presente sugere pior prognóstico ou aceleração da doença. Pode também significar uma etilogia não relacionada.
Quais são as anormalidades bioquímicas presentes na LMC?
Diminuição da FA leucocitária
Aumento da vit B12
Aumento do ácido úrico
Aumento da desidrogénase láctica
Aumento da lisozima.
Como se encontra a medula óssea na LMC?
Hipercelular com hiperplasia mielóide marcada e com elevado racio mielóide-eritróide (15-20:1). A percentagem de blastos é de 5% ou menos.
Quando os blastos se encontram em maior número na medula, o que é que isto nos indica?
Mau prognóstico ou aceleração da doença(se >15%)
Verdadeiro ou falso.
A fibrose de reticulina aumentada é comum (na coloração de prata de Snook) e 30-40% apresentam fibrose de reticulina em grau 3-4.
Verdadeiro.
Como se encontram as contagens de leucócitos e plaquetas nos doentes com LMC no momento do diagnóstico?
Os doentes tendem a surgir com trombocitose e leucocitose, embora raramente possam surgir com trombocitopénia. A trombocitose e leucocitose podem condicionar episódios trombóticos e vasoclusivos.
Verdadeiro ou falso.
A hepatomegalia e a linfadenopatia são manifestações frequentemente presentes no momento do diagnóstico da LMC.
Falso.
A hepatomegália e a linfadenopatia são sintomas pouco comuns no momento do diagnóstico, registando-se em apenas 10-20 e 5-10% dos doentes, respectivamente.
Qual é a percentagem de doentes que tem anormalidades cromossómicas adicionais nas células Ph +?
5-10% dos doentes - historicamente têm mau prognóstico - +++ trissomia 8, Ph duplo e anomalias Cr 17
Verdadeiro ou falso.
O diagnóstico de LMC deve sempre basear-se numa análise da M.O. com citogenética de rotina.
Verdadeiro.
Quais são as vantagens de uma análise da medula óssea com citogenética de rotina quando em comparação com outras técnicas moleculares?
A análise à medula óssea permite identificar a presença do cromossomas Ph, verificar a existência de outras alterações cromossómicas presentes nas células Ph positivas (evolução clonal), verificar alterações prognosticas e verificar a percentagem de blastos e basófilos.
Verdadeiro ou falso.
Em 10% dos doentes, a % de blastos e basófilos na M.O. podem ser significativamente maior do que no sangue periférico, sugerindo bom prognóstico ou mesmo cura da doença.
Falso.
Em 10% dos doentes, a % de blastos e basófilos na M.O. podem ser significativamente MAIOR do que no sangue periférico, sugerindo MAU prognóstico ou mesmo TRANSFORMAÇÃO da doença.
Como se define uma resposta citogenética parcial?
Define-se como menos 35% das metáfases Ph+ na análise citogenética de rotina – equivalente a menos do que 10% de transcritos BCR-ABL (pela escala internacional).
Como se define uma resposta citogenética completa?
Define-se como ausência de metáfases Ph+ (0%) – equivalente a menor que 1% de transcritos BCR-ABL.
Como se define uma resposta molecular major?
Define-se como transcritos BCR-ABL menor que 0.1% ou redução ≥3 log da carga de LMC desde o valor basal.
Como se define uma resposta molecular completa?
Define-se como transcritos BCR-ABL menor que 0.0032% - equivalente a redução ≥4.5 log na carga de LMC desde o valor basal.
Quais são os critérios de LMC em fase acelerada?
- ≥15% blastos periféricos
- ≥30% blastos e promielócitos periféricos
- ≥20% basófilos periféricos
- evolução clonal citogenética
- trombocitopenia menor que 100x10^9 não relacionada com a terapêutica.
Qual é a sobrevida dos doentes em fase avançada de novo sob terapêutica com inibidores da tirosina cinase?
Sobrevida de 75% aos 8 anos.
Qual é a percentagem de doentes que se apresenta com fase avançada de novo?
5-10% dos doentes.
Qual é a sobrevida média da fase acelerada que evolui duma fase crónica com o advento dos inibidores da tirosina cinase?
70% aos 4 anos.
Como é que é definida a fase blástica da LMC?
- ≥30% blastos na MO OU periféricos
* Doença extramedular (blastos na pele, tecidos moles ou lesões ósseas líticas)
Quais são os dois principais transcritos da BCR-ABL1?
- e13a2 ; e14a2
- Existe 2 a 5% que exprime transcritos alternativos a estes, por terem outros tipos de RNA fusão, pelo que a utilização dos primers habituais do PCR para detectar a actividade da doença poderá dar origem a falsos negativos.
Verdadeiro ou falso.
A fase blástica da LMC é sempre mielóide.
Falso.
A fase blástica da LMC é geralmente mielóide (60% dos casos), mas infrequentemente pode ser eritróide, promielocítica, monocítica ou megacariocítica.
Qual é a percentagem de doentes com LMC que tem fase blástica linfóide?
25%
Qual é a importância de se determinar se os blastos são linfóides ou de outra linhagem?
Porque ao contrário de fases blásticas com outras morfologias, a LMC com fase blástica linfoide é bastante sensível à QT anti LLA (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina e dexametasona) em combinação com inibidores da tirosina cinase.
Quais são os marcadores que os blastos linfóides expressam?
- CD10, CD19, CD20, CD22.
- positivos para a transferase terminal dos desoxinucleotídeos
- negativos para a peroxidase.
Na era do tratamento com inibidores da tirosina cinase, quais são os factores de prognóstico mais importantes e relevantes para a clínica?
São os factores de prognóstico relacionados com o tratamento.
Qual é o actual endpoint terapêutico major e o único endpoint associado com aumento da sobrevida?
Atingimento de resposta citogenética completa.
Verdadeiro ou falso.
O atingimento de resposta molecular major foi associado a um aumento da sobrevida.
Falso.
O atingimento de resposta molecular major está associada a diminuição do risco de recidiva e de progressão, pode predizer diferenças na sobrevida livre de eventos e pequenas diferenças nos rácios de transformação, MAS NÃO FOI ASSOCIADO a aumento de sobrevida.
Verdadeiro ou falso.
A incapacidadede atingir uma resposta molecular major ou completa deve ser considerada como “fracasso terapêutico” dum determinado inibidor da tirosina cinase, devendo levar a alteração do inibidor da tirosina cinase ou a transplante alogénico.
Falso.
A incapacidadede atingir uma resposta molecular major ou completa NÃO DEVE ser considerada como “fracasso terapêutico” dum determinado inibidor da tirosina cinase, NEM DEVE levar a alteração do inibidor da tirosina cinase, NEM a considerar transplante alogénico.
Qual é o inibidor da tirosina cinase que não se encontra aprovado para a fase blástica da LMC?
Nilotinib.
Para além dos inibidores da tirosina cinase, que outro fármaco é também utilizado no tratamento da LMC?
- Omacetaxine, um inibidor da síntese proteica, que impede assim a síntese da proteína Bcr-Abl1.
- Deve ser utilizado após falência de outros 2 ou mais TKI’s
Quais são os inibidores da tirosina cinase aprovados para o tratamento de primeira linha da LMC?
- Imatinib
- Nilotinib (excepto fase blástica)
- Dasatinib
Qual é a percentagem de doentes com mutação T315I que atinge resposta citogenética completa com o ponatinib?
50-70%
Qual é a percentagem de doentes que se encontra em resposta citogenética completa aos 5 anos de follow-up com o imatinib?
60-65%
Qual é a percentagem de doentes que atinge resposta citogenética completa com terapêutica de salvação com dasatinib, nilotinib, bosutinib ou ponatinib?
30-60%. O grau de resposta depende de o doente se encontrar em recidiva citogenética ou hematológica, da resposta prévia a outros inibTK e da presença de mutaçãoes na recidiva.
No contexto de terapêutica de salvação, qual é a actual taxa de mortalidade anual com as novas terapêuticas?
Menor que 5% ao ano.
Verdadeiro ou falso.
Os inibidores da tirosina cinase de segunda geração demonstraram um benefício na sobrevida quando em comparação com o imatinib.
Falso.
NENHUM estudo mostrou um benefício na sobrevida com os inib TK 2ª geração.
No entanto, estes demonstraram melhores resultados:
maiores níveis de resposta citogenética completa
de resposta molecular major
de transcritos BCR-ABL indetectáveis
menor % de transformação para fases acelerada/blástica
Preencher os espaços.
A LMC é actualmente considerada uma doença ___________, podendo estar associada a uma sobrevida próxima do ___________.
A LMC é actualmente considerada uma doença INDOLENTE,
podendo estar associada a uma sobrevida próxima do NORMAL.
Verdadeiro ou falso.
A incapacidade de atingir resposta molecular major ou de obter transcritos BCR-ABL negativos devem ser consideradas indicações para mudar de inibTK ou para considerar transplante alogénico
Falso.
A incapacidade de atingir resposta molecular major ou de obter transcritos BCR-ABL negativos NÃO devem ser consideradas indicações para mudar de inibTK ou para considerar transplante alogénico.
Quais são os indicadores de falência de uma determinada terapêutica com um inibidor da tirosina cinase?
recidiva citogenética
efeitos inaceitáveis persistentes
Qual é a percentagem de doentes a fazer inibidores da tirosina cinase que desenvolve efeitos adversos graves?
Os efeitos adversos graves ocorrem em menos de 5 a 10% dos doentes.
Quais são os inibidores da tirosina cinase que estão associados com uma alteração electrocardiográfica? Qual é essa alteração?
É o nilotinib e o dasatinib, que podem provocar prolongamento do intervalo QTc (>470-480ms).
Qual é o inibidor da tirosina cinase que está mais associado a mielossupressão e a derrame pericárdico e pleural?
Dasatinib.
Qual é o inibidor da tirosina cinase que está mais associado a hiperglicémia?
Nilotinib. Também está associado a rash cutâneo, pancreatite e fenómenos vasoclusivos.
Qual é o inibidor da tirosina cinase que está mais associado a complicações gastrointestinais como a diarreia?
Bosutinib.
Qual é o inibidor da tirosina cinase que está mais associado a fenómenos vasoclusivos?
Ponatinib
Verdadeiro ou falso.
O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas permite a cura da LMC.
Verdadeiro.
Qual é a sobrevida do transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas?
Tem uma sobrevida a longo prazo de 40-60% quando implementado na fase crónica.
Qual é a taxa de mortalidade no primeiro ano após o transplante alogénico?
5 a 30%.
Quais são as complicações tardias e morbilidade associadas ao transplante alogénico?
DEVH
disfunção orgânica
novas neoplasias
taxas de risco de mortalidade > que na pop geral
infertilidade
complicações imunológicas crónicas
cataratas
necrose da anca
Qual deve ser a actuação clínica quando temos um doente a entrar em fase blástica, a apresentar-se com fase blástica ou quando este passa de fase crónica para acelerada?
Deverá ser feito terapêutica com inibidores da tirosina cinase e quimioterapia seguido de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
Verdadeiro ou falso.
A incapacidade de atingir uma resposta citogenética completa por 12 meses é um sinal de falha terapêutica.
Verdadeiro.
Qual é o grupo de doentes nos quais faz sentido realizar análises moleculares com o número de transcritos BCR-ABL1?
Doentes que estejam em resposta molecular major.
Qual é a percentagem de mutações detectadas aquando da falência do tratamento com imatinib?
30-50%
Verdadeiro ou falso.
A resposta citogenética parcial precoce aos 3-6 meses, com redução dos transcritos BCR-ABL1 para menos de 10%, foi identificada como um factor prognóstico para a sobrevida a longo prazo.
Verdadeiro.
Um doente com LMC a realizar um inibidor da tirosina cinase de segunda geração é expectável que atinga uma resposta citogenética completa em quanto tempo?
É expectável que atinga uma resposta citogenética completa em 3 a 6 meses, ao contrário de no imatinib, onde esta apenas é expectável ao fim de 12 meses.
A incapacidade de atingir este objectivo está associada a pior sobrevida livre de eventos, mais transformação e pior sobrevida.
No entanto, mesmo os doentes que não consigam atingir a resposta citogenética completa com os inibidores da tirosina cinase de segunda geração, estes têm uma sobrevida estimada ao fim de 3-5 anos de 80-90%.
Verdadeiro ou falso.
As resposta citogenéticas completas são comuns na fase blástica com o tratamento com inibidores da tirosina cinase.
Falso.
As resposta citogenéticas completas são pouco comuns na fase blástica com o tratamento com inibidores da tirosina cinase (10-30%) e costumam ser transitórias.
Quais são as taxas de resposta da terapêutica isolada com inibidor da tirosina cinase num doente em fase acelerada e fase blástica?
30-50% em fase acelerada e de 20-30% em fase blástica.
Qual é o tratamento utilizado para a fase blástica linfóide da LMC? Qual o sucesso que este tratamento tem?
QT anti-LLA (doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina e dexametasona)+ ITK
Respostas completas em 60-70%, com sobrevida média 2-3 anos.
Qual é o tratamento utilizado para a fase blástica não-linfóide da LMC? Qual o sucesso que este tratamento tem?
QT anti-LMA + ITK.
Respostas completas 30-50%, com sobrevida média 9-12 meses.
Quais são os efeitos adversos do bussulfano?
Mielossupressão tardia, doença tipo-Addison, fibrose cardíaca e pulmonar, mielofibrose.
Como é que é feita a gestão da leucocitose extrema?
Citarabina em dose elevada e única ou altas doses de hidroxiureia (com controlo da lise tumoral). Estas têm a vantagem de serem tão efectivas como a leucoferese, que é raramente utilizada, e de não terem as complicações da mesma.
Como deve ser feita a gestão da leucocitose extrema é sintomática durante a gravidez?
Durante o primeiro trimestre deverá ser utilizada a leucoferese e dai em diante deverá ser utilizada a hidroxiureia.
Quais são as anormalidades cromossómicas que os doentes a fazer inibidores da tirosina cinase podem desenvolver nas células Ph negativas?
perda do cr Y, trissomia do 8, 20q-, anomalias dos cr 5 ou 7. Estas costumam ser indicativas da instabilidade genética das células hematopoiéticas que condicionou o surgimento da LMC em primeiro lugar e costumam desaparecer espontaneamente. Raramente, as anormalidades que envolvem o cromossoma 5 e 7 são verdadeiramente clonais, evoluindo assim para SMD ou LMA.
Qual é a percentagem de doentes que é diagnosticado com LMC de alto risco nos países desenvolvidos e em desenvolvimento?
10-20% vs 30 a 50%.
A incidência da LMC tem aumentado nas últimas décadas. V/F?
Falso
NÃO MUDOU - incidência anual de 1,5/100.000
Existe associação familiar na LMC. V/F?
Falso
Não existe associação familiar
O benzeno é um agente etiológico da LMC. V/F?
Falso
NÃO existem agentes etiológicos - sem associação com benzeno, virus, toxinas, fertilizantes
A LMC não é frequentemente secundária ao tratamento de outros cancros com agentes alquilantes e/ou radiação. V/F?
V
A LMC é definida pela presença de BCR/ABL1 num doente com neoplasia mieloproliferativa. V/F?
V
Quais as características dos doentes com LMC atípica ou leucemia mielomonocitica crónica?
- Não respondem ao TKI
- Mau prognóstico
- Sobrevida media 2-3 anos
As transformações blásticas súbitas são incomuns, ocorrendo raramente em jovens nos primeiros 1-2 anos de tratamento. V/F?
V
Transformações súbitas raramente ocorrem além do 3º ano de terapêutica com TKI. V/F?
V
Com TKI, a LMC torna-se mais indolente, mesmo que não haja resposta citogenética. V/F?
V
O mecanismo de resistência clinicamente mais relevante é?
Desenvolvimento de mutações no dominio cinase ABL1 (impede a ligação dos TKI à cinase)
A mutação T315I confere resistência a todos os TKI. V/F?
Falso
Excepto o Ponatinib
Individuos com LMC são frequentemente assintomáticos ao diagnóstico. V/F?
V
Eventos trombóticos ou vasooclusivos constituem apresentações iniciais menos comuns. V/F?
V
Na LMC não tratada, leucocitose entre 10-500x10^9 é comum. V/F?
V
Os doentes com LMC geralmente têm menos de 5% de blastos em circulação. V/F?
V
A presença de leucocitose inexplicada e sustentada, com o sem esplenomegalia, deve levar à realização de exame da M.O. e análise citogenética. V/F?
V
A anemia está presente em mais de 2/3 dos doentes. V/F?
Falso
Presente em 1/3 dos doentes - oscilações ciclicas em 25% dos doentes sem tratamento
Com a terapêutica com TKI, a fibrose de reticulina resolve na maioria dos doentes. V/F?
V
A fibrose de reticulina é um indicador de mau prognóstico. V/F?
Falso
NÃO É indicador de mau prognóstico
A fibrose de colagénio é rara ao diagnóstico. V/F?
V
A progressão com uma fase de mielofibrose exacerbada é rara com os TKI. V/F?
V
era comum com tx com busulfano (20-30%)
A técnica FISH e PCR são abordagens mais sensiveis para estimar a carga de LMC em doentes sob TKI. V/F?
V
Podem ser usadas amostras de sangue periférico
Doentes com LMC ao diagnóstico devem fazer uma análise FISH para quantificar ?
A % de células Ph-positivas
A técnica de FISH pode não detectar anomalias cromossómicas adicionais. V/F?
V
Uma análise citogenética geralmente é recomendada na altura do diagnóstico. V/F?
V
Dado que o FISH pode não detectar anomalias cromossómicas adicionais
Estudos moleculares na altura do diagnóstico são importantes para documentar a presença e o tipo de transcritos BCR/ABL1. V/F?
V
O diagnóstico de LMC deve basear-se sempre na análise da M.O. com citogenética de rotina. V/F?
V
A monitorização dos doentes em terapêutica com TKI através da análise citogenética, FISH e estudos moleculares tornaram-se na prática standard. V/F?
V
A LMC fase blástica linfóide é sensivel a QT anti-LLA em combinação com TKI. V/F?
V
Relembrar: 25% em fase blastica linfoide
A LMC é uma consequencia precoce do tratamento com agentes alquilantes. V/F?
Falso
Não há agente etiologico estabelecido
O gene BCR encontra-se no cromossoma 9. V/F?
Falso
BCR - cromossoma 22
ABL - cromossoma 9
Metades das mortes da LMC são devido a causas não relacionadas com a LMC. V/F?
V
A introdução dos TKI’s tornaram a evolução da doença previsivel. V/F?
V
Nos primeiros dois anos de terapeutica com TKI são raras as transformações repentinas, geralmente transforções blásticas mieloides. V/F?
Falso
1-2% transformações repentinas - geralmente transformações blásticas LINFÓIDES que respondem a QT+TKI seguido de transplante alogénico
A incidência de transformação blástica nos primeiros 2-3 anos diminuiu de 6-8% para 2-4% com a intrudição de TKI de 2ª geração. V/F?
V
Com o tratamento contínuo com TKI’s, a transformação para fase acelerada ou blástica é rara, sendo inferior a 1%/ano no follow-up 4-8 anos. V/F?
V
A introdução dos TKI’s anulou ou diminuiu o impacto da maioria dos factores de prognóstico e o significados dos modelos de LMC. V/F?
V
Os factores prognósticos relacionados com __________ são os mais importantes
com o tratamento
A resposta ___________________ é o maior endpoint terapêutico e o único endpoint associado a aumento da sobrevida
Resposta citogenética completa
Quais os beneficios da Resposta Molecular Major?
- Diminuição do risco de recidiva
- Diminuição da progressão da LMC
- NÃO AUMENTA A SOBREVIDA
Entre doentes com resposta citogenética completa, a sobrevida é semelhante independentemente de se ter atingido resposta molecular major. V/F?
V
Deve-se considerar fracasso terapêutico em doentes que não atingem resposta molecular major ou completa. V/F?
Falso
- Não deve ser considerado fracasso terapêutico
- Não alterar o TKI
- Não considerar transplante alogénico
O nilotinib é um dos inibidores da tirosina-cinase usado como 1ª linha para a fase blástica da LMC. V/F?
Falso
Apenas aprovado para a fase crónica e fase acelerada
Os TKI’s de 2ª geração apresentam beneficio na sobrevida. V/F?
Falso
Não existe beneficio na sobrevida com os de 2ª geração
__-__% sobrevida a 3-5 anos com os novos TKI’s como tratamento de salvação
70-80% sobrevida a 3-5 anos como tx de salvação
O uso de TKI’s como tratamento de salvação reduziu a mortalidade anual para _____%
inferior a 5%
Tratamento de salvação na fase crónica com TKI’s de 2ª geração estão associados a __-__% de respostas citogenéticas completas
30-60% - geralmente respostas duradouras
A prática standard é o atingimento e manutenção de ________, dado que é o único factor associado a prolongamento da sobrevida
Resposta citogenética completa
Actualmente a sobrevida de doentes com LMC é próxima do normal. V/F?
V
Quais são os indicadores de falência de um TKI?
- Recidiva citogenética ou hematológica
- Efeitos adversos inaceitáveis persistentes
- Incapacidade de atingir resposta citogenética completa aos 12 M
O não atingimento de resposta molecular major não é considerado fracasso terapêutico. V/F?
V
Ocorrem efeitos adversos graves em menos de __-__% dos doentes a realizar TKI’s.
menos de 5-10%
Os efeitos adversos dos TKI’s são geralmente leves a moderados, embora possam afectar a qualidade de vida a longo prazo. V/F?
V
Quais os TKI’s que prolongam o QTc?
- Dasatinib
- Nilotinib
Quais os efeitos adversos do Dasatinib?
- Mielosupressão (20-30%), ++ trombocitopenia
- Derrame pleural (10-20%)
- Derrame pericárdico (menos de 5%)
Quais os efeitos adversos do Nilotinib?
- Hiperglicémia (10-20%)
- Prurido
- Rash
- Cefaleias
- Pancreatite (menos de 5%)
Efeitos adversos do Bosutinib?
- Diarreia (50-70%)
Os efeitos adversos frequentemente são dose-dependentes e reversiveis com diminuição da dose ou interrupção do tratamento. V/F?
V
Quais os TKI’s que podem causar eventos vasoespásticos/vasooclusivos?
- Ponatinib e Nilotinib (menos de 5%) - são indicação para interromper ou reduzir a dose de TKI
Qual a dose minima eficaz para os TKI’s?
Imatinib - 300mg/dia Nilotinib - 200 mg/dia Dasatinib - 20 mg/dia Bosutinib - 300 mg/dia Ponatinib - 15mg/dia
A disfunção renal e falência renal ocorre em 2-3% dos doentes como consequência do tratamento com TKI’s, sendo irreversiveis. V/F?
Falso
Reverte com descontinuação do TKI e inicio empirico de outro
A HTPulmonar causada pelo dasatinib pode ser reversivel com a sua descontinuação e com o uso de ______
Citrato de sildenafil
O transplante alogénico está associado com sobrevida a longo prazo de __-__% quando implementado na fase crónica
40-60%
Qual é a mortalidade no 1º ano associada ao transplante alogenico?
5-30%
10-15% dos doentes que realizam transplante morrem nas primeiras duas décadas por ________
complicações do transplante
Qual a % de cura do transplante na fase acelerada e fase blástica?
Fase acelerada - 20-40% cura
Fase blástica - inferior a 15%
Os TKI’s parece ser muito eficazes na re-indução de remissão citogenética/molecular em casos de recidiva após transplante. V/F?
V
Quais as situações em que se deve induzir remissão com QT+TKI seguida de Transplante o mais cedo possivel?
- Fase blástica à apresentação
- Evolução para fase blástica
- Evolui de fase crónica para fase acelerada
O transplante alogénico é o tratamento de primeira linha num doente com fase acelerada de novo. V/F?
Falso
TKI a longo przo
Doentes com a mutação T315A respondem melhor a?
Nilotinib
Quais os doentes em que deve ser considerado o transplante como mais urgente?
- Evolução clonal
- Mutações desfavoráveis
- Sem resposta citogenética major/completa após 1 ano salvação com TKI
Estudos sugerem que a estratégia de uso combinado de TKI-QT melhora a taxa de resposta, a duração da resposta e aumenta a sobrevida. V/F?
V
Na LMC fase blástica linfóide, a combinação de QT anti-LLA + TKI resulta em taxas de resposta completa de 60-70%. V/F?
V
Sobrevida média 2-3 anos
Na LMC fase blástica não linfoide, o uso de QT anti-LMA + TKI resulta em taxas de resposta completa de 30-50%. V/F?
V
Sobrevida média 9-12 meses
Na fase blástica, respostas citogenéticas completas são pouco comuns, mas frequentemente permanentes. V/F?
Falso Pouco comuns (10-30%) e transitórias
Doentes a realizar imatinib devem ter uma monitorização apertada até documentação de ____
resposta citogenética completa
Doentes a realizar imatinib que atingem a resposta citogenética completa devem ser monitorizados por _______ e ______ a cada ___ meses
FISH e PCR a cada 6 meses
No caso de recidiva citogenética, o que deve ser feito?
Análise de mutações - identifica mutações em 30-50% dos doentes
Está indicada uma análise de mutações em doentes com resposta citogenética completa. V/F?
Falso
Não está indicada - encontra mutações em menos de 5% dos casos
Doentes a realizar TKI’s de 2ª geração devem atingir resposta citogenética completa aos __-__ meses de terapêutica
3-6 meses
Doentes a fazer TKI’s 2ªgeração que não atingem resposta citogenética completa aos 3-6 meses têm?
- Pior sobrevida livre de eventos
- Maiores taxas de transformação
- Pior sobrevida
Doentes a fazer TKI’s 2ªgeração que não atingem resposta citogenética completa aos 3-6 meses têm uma sobrevida a 3-5 anos de 80-90%. V/F?
V
A hidroxiureia mantém-se como um tratamento seguro e eficaz na diminuição da carga inicial da LMC. V/F?
V
A leucaferese é frequentemente usada em doentes com leucocitose extrema ou coomplicações de leucoestase. V/F?
Falso
Raramente usada
Mulheres com LMC que engravidam podem continuar a realizar terapêutica com TKI’s. V/F?
Falso
Devem parar imediatamente os TKI’s: imatinib parece ser teratogenecidade ocular, esqueletica e renal
Como é feito o controlo da LMC durante a gravidez?
- Leucaferese se leucocitose grave e sintomática no 1ºT
- Hidroxiureia no 2º e 3ºT
A maioria das anomalias cromossómicas desenvolvidas nas células Ph-negativas em doentes a realizar TKI’s desaparece espontaneamente. V/F?
V
Raramente as anomalias do CR 5 ou 7 sao clonais e evoluem para SMD ou LMA
Qual é a estimativa mundial de sobrevida da LMC?
Inferior a 50%
Nos paises desenvolvidos, a maioria dos doentes com LMC são diagnosticados em exames de rotina e apresentam sintomas minimos a apresentação. V/F?
V
50-70% dos doentes
Apenas 10-20% com LMC de alto risco
Quando o dasatinig origina mielossupressão, a trombocitopenia é o achado mais frequente. V/F?
V
Se falência terapêutica com imatinib, deve-se alterar para outro TKI como tratamento de salvação. V/F?
V
O p190 ocorre raramente na LMC e quado presente confere pior prognóstico. V/F?
V
O IFN-alfa é teratogénico na grávida. V/F?
Falso
Não teratogénico mas aumenta risco de aborto espontaneo
