12. Carcinogénesis y genotoxicidad Flashcards
Carcinógeno (definición)
un compuesto que en animales de experimentación produce un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de neoplasias de uno o más tipos histológicos
Animales de experimentación que se usan en estudios de carcinogénesis
Roedores
Tipos de ensayos para estudiar la carcinogénesis
Estudios en animales de experimentación
Estudios epidemiológicos
Ensayos de mutagénesis
Clasificaciones de evidencias de carcinogénesis:
Suficiente
Limitada
Inadecuada
Clasificaciones de la IARC para compuestos carcinogénicos:
Clase 1
Clase 2a
Clase 2b
Clase 3
Clase 4
Carcinógeno clase 1 (definición)
Carcinógeno humano
Evidencia suficiente en humanos
Carcinógeno clase 2a (definición)
Posible carcinógeno humano
Evidencia limitada en humanos pero suficiente en animales
Carcinógeno clase 2b (definición)
Posible carcinógeno humano
Evidencia limitada/insuficiente en humanos pero suficiente en animales
Carcinógeno clase 3
No clasificable
Evidencia inadecuada en humanos y animales
Carcinógeno clase 4
No carcinógeno
Clasificación en desuso
Fases del proceso de carcinogénesis
Iniciación
Promoción
Progresión
Iniciación de la carcinogénesis (definición)
Proceso irreversible en el que se fija una mutación o daño genotóxico
Promoción de la carcinogénesis (definición)
Exposición prolongada a dosis alta de un compuesto carcinógeno que puede promover el desarrollo de neoplasia
Es reversible si se retira el estímulo
Progresión de la carcinogénesis (definición)
Momento en el que se empieza a desarrollar la neoplasia
Relacionar los siguientes términos:
Iniciador, promotor, no genotóxico, genotóxico
Iniciador - genotóxico
Promotor - no genotóxico
Algunos compuestos genotóxicos son tolerables hasta cierta dosis. (V / F)
Falso; un genotóxico solo requiere de una molécula para dañar el DNA
Cómo se relacionan el benzopireno y el 7,8-diol-9,10-epóxido
El benzopireno es un iniciador indirecto. Cuando se metaboliza en el hígado por el CYP450 da lugar al 7,8-diol-9,10-epóxido que se une al DNA
Ejemplos de carcinógenos orgánicos genotóxicos
Hidrocarburo aromáticos policiclicos (HAP)
Aminas aromáticas
Compuestos alquilantes
Nitrosaminas
Aflatoxina
Cómo actúan los HAP sobre el DNA?
Son policadenas de benceno con mayor o menos capacidad de unirse al DNA
Cómo actúan las aminas aromáticas sobre el DNA?
las aminas aromáticas requieren de una bioactivación por el citocromo P450. Esta primera reacción da lugar a una hidroxilamina, y una segunda reacción da lugar a un compuesto capaz de unirse al DNA
Cómo actúan los compuestos alquilantes sobre el DNA?
Añaden un grupo etilo o metilo al DNA
Mecanismos de toxicidad de las nitrosaminas:
Directo: forman aductos con el DNA
Pueden producir metahemoglobinas
Cuál es el carcinógeno hepático más potente?
Aflatoxina B1
Los carcinógenos epigenéticos son genotóxicos porque se unen a los promotores de oncogenes y genes supresores de tumores. (V / F)
Falso; son genotóxicos y actúan principalmente fuera del DNA
Tipos de carcinógenos epigenéticos:
Hormonas
Compuestos citotóxicos
Promotores tumorales
Inmunosupresores
Proliferadores de peroxisomas
Mecanismos carcinogénicos de las hormonas:
Producen hiperplasias
Inducen la proliferación celular
Disruptores endocrinos
Mecanismo de carcinogénesis de los compuestos citotóxicos:
Inducen la muerte celular y los mecanismos de reparación de los tejidos puede causar el desarrollo de neoplasia
Ejemplo de un carcinógeno citotóxico y su mecanismo:
alfa-limoneno
Se une a la a2-macroglobulina y se acumula en la nefrona. Esto causa necrosis tubular y la regeneración del tejido puede dar lugar a una neoplasia
Ejemplos de promotores tumorales:
DDT
sacarina
Qué son los ftalatos?
Compuesto que se añade a los plásticos para que sean más blandos. Son proliferadores de peroxisomas
En los ensayos de carcinogénesis cuántos grupos tenemos y cuáles son?
- Control negativo
- Grupo con máxima dosis tolerada
- Grupo con dosis intermedia
Cómo se estudian los efectos de un compuesto en un estudio de carcinogénesis en animales de experimentación?
Necropsia total y análisis histológico de todos los tejidos
Tipos de estudios epidemiológicos
Cohorte
Casos y controles
Estudio epidemiológicos de cohortes (definición)
Se selecciona a una población expuesta a lo largo del tiempo y una no expuesta al compuesto y vemos si terminan desarrollando enfermedad
Estudio epidemiológico de casos y controles (definición)
Escogemos una población enferma y una población no enferma y les preguntamos toda su historia
Toxicología genética (definición)
rama de la toxicología que trata de identificar aquellos compuestos cuya toxicidad se dirige hacia los componentes hereditarios del ser vivo, analizar su modo de acción y evaluar el riesgo de exposición al hombre a dichos compuestos
Los ensayos de mutagenicidad se hacen con dosis (tóxicas / subtóxicas)
Subtóxicas
Mecanismos moleculares que dan lugar a daños genotóxicos:
Incorporación de análogos de bases
Alteraciones químicas de las bases
Formación de aductos
Cómo se fija un daño genotóxico por incorporación de análogos de bases (igual en alteraciones químicas)?
Se incorpora el análogo en lugar de la base correcta (o se modifica químicamente la base correcta)
Este análogo (o base modificada) se une a un nucléotido diferente del que debería haber ahí.
En la siguiente replicación se ha cambiado la secuencia porque la polimerasa lee la base que se ha unido al análogo.
Qué detectamos en el Test de Ames?
Mutaciones puntuales (génicas)
Por qué añadimos compuestos del metabolismo en los ensayos de mutagenicidad?
Para poder ver los efectos de compuestos que requieren de metabolismo previo.
Cómo se realiza un ensayo de alteraciones cromosómicas con metafases?
- Cultivo de la línea celular
- Tratamiento con el producto a varias dosis
- Obtención de metafases
- Tinción y preparación de las muestras
- Análisis del cariotipo
Para qué usamos la fitohemaglutinina y la fracción S9 en los estudios de alteraciones cromosómicas?
Fitohemaglutinina: favorece la proliferación
S9: Bioactivación
Qué vemos en un ensayo de micronúcleo positivo?
Un núcleo pequeño fuera del núcleo normal de la célula que corresponde a la presencia de cromosomas dañados
Cómo se realiza un ensayo de micronúcleo?
- Aclimatamos a los animales al laboratorio
- Tratamiento con dosis letal 10
- Obtención de frotis de médula ósea (normalmente fémur)
- Tinción y montaje de las preparaciones
- Recuento de micronúcleos
Qué células nos interesan en un ensayo de micronúcleo?
Eritrocitos policromáticos
Relación eritrocitos policromáticos/eritrocitos normales para saber si ha habido toxicidad sobre la médula ósea (debería haber 50/50)
Clasificaciones de compuestos mutagénicos:
Genotóxico
Mutagénico
Clastogénico
Aneugénico
Diferencia entre compuestos genotóxicos y mutagénicos:
Un genotóxico es cualquiera que daña al DNA
Un mutagénico causa una mutación (todos los mutagénicos son genotóxicos)
Qué es un compuesto clastogénico?
Causa alteraciones cromosómicas estructurales
Qué es un compuesto aneugénico?
Causa alteraciones cromosómicas numéricas
