W8: HC4: Pediatrische klinische farmacologie

Question 1

Wat houdt “the therapeut orphan” in?

Answer 1

Er worden heel veel middelen bij kinderen voorgeschreven, maar de hoeveelheid onderzoek die er bij kinderen met geneesmiddelen wordt gedaan is best beperkt. Dit is zo omdat:
- Voor de farmaceut is het niet aantrekkelijk: het is een kleine groep
- Daarnaast in het best complex: veel leeftijden, veel verschillende aandoeningen

Question 2

Waar vind je informatie over dosering van geneesmiddelen bij kinderen?

Answer 2

In heel veel handboeken kan je dingen vinden over de dosering van middelen bij kinderen, maar heel zelden is dit gebasseerd op een betrouwbare bron.

Hier is inmiddels een oplossing voor: het kinderformularium

Question 3

Hoe kan je een kinderdosering omrekenen van een volwassen dosering?

Answer 3

Aan de hand van gewicht en/of lichaamsoppervlakte.

Dit kan bijvoorbeeld met de Denekampschaal (Verschilt ook tussen jongens/meisjes) gedaan worden.
> Deze schaal is vanaf een jaar of 6/ouder een redelijke manier voor het omrekenen van EEN AANTAL geneedmiddelen. Echter doet dit niet helemaal recht aan de onderliggende mechanismen.

Question 4

Waar hou je rekening mee bij rationeel doseren?

Answer 4

• Farmacokinetiek (wat het lichaam doet met het geneesmiddel)
  > ADME
• Farmacodynamiek (wat het geneesmiddel met het lichaam doet)
  > Concentratie-effect, therapeutisch en toxisch effect

Dosis is even belangrijk als keuze geneesmiddel!

Question 5

Welke algemene veranderingen zie je aan het lichaam in het eerste levensjaar?

Answer 5

• Gewicht 2x bij maand 5, 3x bij 1 jaar (geboorte 3kg)
• Lichaamsoppervlak 2x in 1 jaar
• Energieverbruik 3-4x bij 1 jaar

> In deze fase vinden er dus ook veranderingen plaats in hoe je lichaam omgaat met een geneesmiddel (waardoor niet zomaar de volwassen dosis kan worden geextrapoleerd)

Question 6

Welke maatstaven zijn er voor Absorptie (oraal of via iv bijv.)?

Answer 6

• Bioavailability = geabsorbeerde fractie
• Absorptiesnelheid
  > De meeste geneesmiddelen opgenomen via passieve diffusie
  > Met name opname in het duodenum

Question 7

Welke karakteristieken van geneesmiddelen hebben invloed op absorptie?

Answer 7

• pKa (dissociatie zwak zuur/base)
• Oplossing waarin het geneesmiddel zit (hoe krijg je het middel uberhaupt in het kind)
• Disintegratie en dissolutie van vaste vorm (hoe snel lost het op om opgenomen te worden)

Question 8

Welke factoren zijn anders bij jonge kinderen tov volwassenen mbt absorptie?

Answer 8

• Neonatale zuurgraad
• Enzymactiviteit
• Darm
• First-pass uptake (eerste keer dat gnm door lever heengaat)

Question 9

Hoe verschilt de zuurgraad van een baby tov volwassene (absorptie)?

Answer 9

• Je wordt geboren met pH=7.0, na een week neemt deze pH af tot de normale pH. Dit normale pH niveau wordt bereikt in de eerste levensmaanden.

> Dit kan er bijvoorbeeld bij sommige middelen toe leiden dat bij pasgeborenen een veel hogere piekspiegel wordt bereikt dan bij oudere kinderen met dezelfde dosering. De dosis moet dus worden aangepast.

Question 10

Bij welke middelen wordt de absorptie beinvloed door de zuurgraad van de maag?

Answer 10

Bij zuur-labiele middelen is de opname door de neonaat hoger: Penicilline, erythromycine

Bij zwakke organische zuren daalt de opname juist bij neonaten (en dus veel lagere spiegel): Fenobarbital, fenytoine

Question 11

Hoe verschilt de passage (absorptie) van een neonaat tov een volwassene?

Answer 11

• Vanaf de leeftijd van 6-8 maanden is de maagpassage op volwassen niveau. Daarvoor is de passage vertraagd.
• Dit betekent dat slecht water-oplosbare middelen anders/trager worden opgenomen door de neonaat: fenytoine, carbamazepine
• Ook de darmpassage is vertraagd en voor peuters weer versneld. De tijd die de darm bloodgesteld wordt aan het middel, en dus waarin de darm het middel kan opnemen, is dus anders aan de hand van de leeftijd van het kind.

Question 12

Welke darm-gerelateerde factoren hebben naast de passage invloed op de absorptie?

Answer 12

• pH gebufferd door frequente (melk)voedingen (hoewel de pH bij zuigelingen na een tijdje eigenlijk weer normaal was)
• Daarnaast is de firstpass-uptake door de lever vertraagd
• Ook de darmflora, die van invloed is, is anders op de pasgeboren leeftijd

Question 13

Wat is het verschil in absorptie tussen neonaten en volwassenen betreffende metaboliserende enzymen?

Answer 13

• ME werken normaliter veel van het ongewenste weg. Ook kunnen ze aangeboden middelen omzetten.
• Foetussen en neonaten hebben in verhouding weinig van deze enzymen, waardoor de hoeveelheid geneesmiddelen die in het bloed komen bij neonaten hoger kan zijn.
• Ook efflux-transporters werken anders in neonaten

Question 14

Waarvoor wordt rectale toediening toegepast? en wat zijn de nadelen hiervan?

Answer 14

• Absorptie via hemorrhoidale venen
  > geen first pass uptake
• Nadeel (voordeel is dat het wel makkelijk toe te dienen is)
  * Incomplete resorptie
  * Wisselende resorptie
  * Verlies via de feces
• Meest gebruikt voor: paracetamol en benzodiazepines

Question 15

Wat zijn concluderend de factoren die de bioavailability bij kinderen kunnen verhogen?

Answer 15

• Zuurgraad (zuur labiel)
• Maagontlediging (ouder kind)
• Oplossing in vloeistof
• Opp: duodenum/body mass
• Minder efflux transporters
• Minder CYP enzymen

Question 16

Wat zijn concluderend factoren die de bioavailaility bij kinderen kunnen verlagen?

Answer 16

• Zuurgraad
• Maagontlediging
• GER
• First-pass (voorbij zuigeling)

Question 17

Wat is het verschil in absorptie van lokaal (op huid) toegespaste middelen bij kinderen tov volwassene?

Answer 17

Het huidoppervlak van een kind is relatief groter dan bij volwassenen. Hierdoor kan de bloedspiegel van een lokaal toegepast middel hoger zijn dan bij een volwassene.
> Zo kunnen striae ontstaan bij corticosteroid gebruik door een 9-jarige

Question 18

Welke 2 factoren bepalen de distributie vooral?

Answer 18

• Lichaamssamenstelling
• Eiwitbinding

Question 19

Hoe verschilt de lichaamssamenstelling (distributie) van een baby tov volwassene?

Answer 19

Baby’s hebben veel meer (extracellulair) water dan vet, bij het ouder worden neemt het extracellulair water af en neemt het vet toe. Intracellulair water blijft gelijk.

> Zo wordt bijvoorbeeld bij gentamicine bij een pasgeborene een aanmerkelijk lagere spiegel bereikt tov volwassene. Bij een kind moet je bijv dus minder frequent doseren dan bij een neonaat.

Het lichaamsvet neemt toe in de eerste jaren, en neemt even af in de puberteit.
Het totale en extracellulaire water nemen dus een beetje af over de jaren.

Question 20

Hoe kunnen polaire en apolaire middelen worden geëlimineerd?

Answer 20

• Water oplosbaar > via nier
• Non-polair, vetoplosbaar > polair/wateroplosbaar gemaakt > via urine of ontlasting(gal).

Question 21

Hoe worden (vetoplosbare) geneesmiddelen gemetaboliseerd in de lever (om vervolgens geelimineerd te worden)?

Answer 21

Via 2 fases:

• Fase I: oxidatie, reductie, hydrolyse (microsomen)
• Fase II: conjugatie tot polair substraat > glucuronzuur, sulfaat, glycine

Question 22

Hoe verschilt de CYP450 activiteit tussen neonaten en volwassenen?

Answer 22

Cytochroom P450 enzymen (die voor deze omzetting zorgen) activiteit
* CYP3A is hier een van: dit zet iets meer dan de helft van de geneesmiddelen die wij toedienen om, om uitgescheiden te worden. De ontwikkeling van dit enzym in het leven is dus heel belangrijk.
* In de periode van foetus tot kind neemt de CYP3A enzymactiviteit heel erg toe. Hierin is bijvoorbeeld het verschil tussen <24hr al groot met 1-7 dagen, dus eigenlijk zou je heel precies op leeftijd moeten doseren.
> Cisapride is een middel dat van de markt gehaald is doordat het hierdoor veel bijwerkingen/complicaties gaf bij prematuren, terwijl het bij wat oudere babys dit niet gaf en werkte.

Ditzelfde geldt voor heel veel leverenzymen. In de eerste weken tot maanden van het leven zie je de grootste verandering in enzymactiviteit. Per enzym verschilt de ontwikkeling van de activiteit.

Question 23

Hoe komt het dat je genetische aanleg invloed heeft op hoe snel je metaboliseerd?

Answer 23

CYP450 polymorfismen

• Extended metabolisers: snelle omzetting naar stabiele metaboliet en uitscheiding
• Poor metabolizers: geneesmiddelen heel langzaam omzetten

Maakt dus ook uit voor de hoeveelheid bloodstelling aan een middel bij een zelfde dosering
> Hiermee kan je dus “functioneel” overdoseren.

Question 24

Wat voor invloed heeft ziek zijn op de klaring van geneesmiddelen?

Answer 24

Ook als je ziek bent, en een hoger CRP hebt, is je klaring lager. Bij een CRP van 300 is je klaring bijvoorbeeld de helft van wanneer je in een niet-inflammatoire staat bent. Ook zie je bij orgaanfalen een andere mate van omzetting. Dus ook de mate van ziek zijn moet je meerekenen in hoe je doseert bij een kind.

Question 25

Hoe moeten renaal geklaarde middel gedoseerd worden bij kinderen?

Answer 25

Renaal geklaarde middelen moeten bij kinderen lager gedoseerd worden.

• Ten opzichte van 1-2 dagen tot 15-16 dagen neemt de nierfunctie van een neonaat al enorm toe (verdubbeling van de klaring), ook in het eerste jaar neemt het nog erg toe tot aan bijna volwassene niveau
• Ontwikkeling nierfunctie
  * Neonatale snelle ontwikkeling
  * Volwassen waarde eind 1e levensjaar
  * Tubulaire nierfunctie loopt achter (Vaak duurt tot 2 jaar)

Question 26

Waar let je op bij de farmacokinetiek van een ziek kind (betreffende leverenzymen)?

Answer 26

• Ontogenie (ontwikkeling kind tot volwassene)
• Polymorfismen
• Co-medicatie
• Ziekte

Question 27

Wat is het kinderformularium?

Answer 27

Soort structurele richtlijnen voor het land, zodat we niet per ziekenhuis zelf het beleid bepalen. Zo kan dit op een structurele manier worden bevonden wat de beste doseringen zijn per leeftijdsgroep.

> Er zijn in deze groep veel verschillen tussen patienten. De een krijgt al heel snel bijwerkingen, terwijl een ander dit niet krijgt. Bij kinderen moet je dus heel alert zijn op wat de juiste dosering is qua effect/verdraging, ook de verandering hier in.

Question 28

Wat is essentieel voor farmacokinetiek? En hoe kunnen bijwerkingen ontstaan?

Answer 28

Er zijn veel mogelijke aangrijpspunten die je kan willen bereiken met een gnm.

• Een geneesmiddel kan echter pas effect hebben als het komt op de plek waar je het wilt. Hier zijn heel veel opties voor.
  ○ Type receptoren
  ○ Bepaalde plek in het lichaam
• Het kan ook op de plek komen waar je niet wilt dat het komt > bijwerkingen
• Of het kan doorschieten in het effect > bijwerkingen

Question 29

Wat zijn voorbeelden van gnm die zich anders kunnen gedragen bij kinderen dan bij volwassenen?

Answer 29

• Opiaten: kinderen zijn gevoeliger voor een bepaalde bloodstelling dan volwassene.
• Anti-epileptica: bij kinderen hoger risico op paradoxale effecten; de redenen waarom je het middel geeft, lok je extra uit.
• Etc.
  Bij kinderen moet je dus alert zijn op het optreden van dergelijke effecten

Question 30

Noem 4 voorbeelden van gnm die bij kinderen ernstige bijwerkingen hebben

Answer 30

• Extrapiramidale verschijnselen/bijwerkingen verhoogd: metoclopramide (en antipsychotica)
• Verhoogde kans op SIDS/wiegendood: Sederende antihistaminica (<1jaar)
• Tetracylines: blijvende geel verkleuring tanden
• Ciprofloxacine: kan leiden tot gewrichtsschade (vooral in leeftijd van aanleg gewrichten)

Question 31

Waarom genieten tabletten de voorkeur? En vanaf welke leeftijd kan een kind over het algemeen een vaste orale toedieningsvorm in zijn geheel doorslikken?

Answer 31

Vanaf 6-7 jaar kan een kind over het algemeen een vaste orale toedieningsvorm in zijn geheel doorslikken. Er zijn ontwikkelingen gaande om dit te kunnen verlagen (minitabletjes, of in wang uiteenvallen).

Tot deze leeftijd worden er voor kinderen veel drankjes/solutions gebruikt. Er zijn hier echter weinig fabrikanten voor omdat deze alleen gebruikt “kunnen” worden door kinderen (+ duurder en kleinere omzet)

Dit doen we omdat vaste orale toedieningsvormen: makkelijker ontwikkelen, stabieler, langer houdbaar, veilig, veel goedkoper te produceren dan dranken

Question 32

Wat zijn aandachtspunten bij het produceren van een gnm in de vorm van een drankje?

Answer 32

• Alcohol, kan een bijdrage geven aan de werking van een middel (bv opiaat). Het wordt gebruikt om geneesmiddelen in op te lossen, de meeste geneesmiddelen lossen slecht op in water.
• Er kan ook gebruik worden gemaakt van suspensie ipv oplossen maar dit komt met grote risico’s > het moet goed worden opgeschud voor gebruik anders te lage of te hoge dosissen innemen.
• Het liefst willen we gnm dus oplossen
• Het drankje moet ook houdbaar/geconserveerd zijn
• Het moet stabiel zijn, bijvoorbeeld stoffen toevoegen die voor menging zorgen

Question 33

Wat zijn extra stoffen die je in een gnm drankje kan vinden?

Answer 33

• Conserveringsmiddelen
• Oplosmiddelen
• Kleurstoffen
• Stabilisatoren
• Smaakstoffen (van zichzelf zijn dranken vaak heel bitter)
• Antioxidantia
• Geurstoffen

Question 34

Wat is het grootste probleem om gnm oraal geaccepteerd te maken?

Answer 34

Smaak
- Vooral een probleem bij langdurige onderhoudstherapie
- Hierdoor veel aandacht ontwikkeling minitabletten: een gnm geeft een smaak af zodra die opgelost is, een tabletje voorkomt dit.

Daarnaast is het meer dan alleen smaak; het is palatability/smakelijkheid
- Smaak (deze kan vaak nog wel gemaskeerd worden)
- Nasmaak
- Geur
- Textuur

Question 35

Hoe is de beschikbaarheid van gnm voor kinderen?

Answer 35

• Niet genoeg “vraag” naar op de markt
• Ook structurele leveringsproblemen, door afhankelijk van paar centra waar het geproduceerd wordt.
• Heel vaak op blijsluiters van middelen” “niet gebruiken bij patienten jonger dan 12 jaar” > soms uit noodzaak toch geprobeerd, waarbij dan de dosering in het kinderformularium wordt gezet

Question 36

Is het voor chronisch zieke kinderen nodig om gnm te manipuleren?

Answer 36

Meer dan 30% (74/252) van chronisch zieke kinderen manipuleert geneesmiddelen voor toediening om juiste dosis te krijgen of intake te vergemakkelijken
- Breken, fijnmalen, mengen met eten of vloeistoffen
- Omdat we dus op de markt niet zoveel gnm beschikbaar hebben!