Vorlesung Tag 5 Dammann Flashcards
Humangenetik
- Molekulare Grundlagen
Zell mit Kern und Chromosomen
-> DNA Verpackung
Basenpaare 2 nm DNA-Doppelstrang Nucleosom 10 nm Histone 30 nm Chromosom aus Chromatiden Zelle
Histonproteine („Lockenwickler“) sind um die DNA gelegt und rollen den „Faden“ auf diese Weise auf. So entsteht ein Nukleosom, das die Länge der DNA auf ca. 1/6 verkürzt. Nukleosomen sind bereits im Elektronenmikroskop als Perlen auf einer Schnur sichtbar.
30-nm-Chromatin-Faser: H1-Histon verhilft DNA dabei, die einzelnen Nukleosomen aneinanderzulagern (Rosettenstruktur).
Schleifendomänen: Die 30-nm-Faser wird zu Schleifen angeordnet (Protein bildet das Anheftungsgerüst), dann faltet sich Chromatin zu.
Metaphasen-Chromosom: „Schleifen auf Schleifen“ (in Karyogrammen im Lichtmikroskop sichtbar)
Gen mit Promoter
Ein Promotor ist ein Abschnitt auf der DNA, der die Expression eines Gens reguliert
Transkription Übersicht
- biologischen Prozess, bei dem genetische Information von einer der beiden DNA-Stränge auf die RNA übertragen wird
- Der DNA-Strang dient dabei als Matrize, die in ihrer Basensequenz komplementär zum synthetisierten RNA-Strang ist
Die Transkription wird in drei Phasen unterteilt:
- Initiation: Rekrutierung und Zusammenbau der Transkriptionsmaschinerie
- Elongation: Das Ablesen des Gens und der Synthese einer komplementären RNA
- Termination: Beendigung der Transkription an einer spezifischen Sequenz
Initiation
RNA-Polymerasen binden an Promotermolekülen (CAAT; TATA) , die sich auf den abzukopierenden Stellen des Genoms befinden. Bevor überhaupt genetische Informationen abgelesen werden können, muss die Doppelhelix entschraubt werden. Das passiert durch Auflösung der Wasserstoffbrückenbindung zwischen den Basenpaaren
gibt auch Enhancer: Genverstärker im upstream bereich
Elongation
Während der Elongation kommt es zur Umschreibung von DNA zu mRNA
-Die RNA-Polymerase wandert von 3’ nach 5’ und synthetisiert durch Anlagerung freier Ribonukleotide einen zur DNA komplementären mRNA Teilstrang (Abbildung gründer Strang), der entsprechend eine 5’->3’ Richtung aufweist
Start Codon: ATG
Termination
Im Verlauf der Transkription trifft die RNA-Polymerase beim Ablesen der DNA auf eine Terminatorsequenz
-Terminatoren (Stoppcodon TAG) stoppen die RNA-Polymerase und es kommt zur Ablösung des mRNA Teilstrangs von der DNA
weiterer Verlauf vor der Translation
Bei Eukaryoten (Organismen mit Zellkern, z.B. Menschen):
-unreife mRNA (so wird sie unmittelbar nach Abschluss der Termination genannt) noch gesplissen (engl. splice = verbinden)
-Unreife mRNA besteht aus Exons und Introns. Nur die Exons enthalten wichtige Genabschnitte für die Proteinbiosynthese
-Die Introns werden nun entfernt und die übrig gebliebenen Exons miteinander verbunden
=> Splicing
- Außerdem erhält die mRNA am 5’ Ende eine Kappe aus Guanin, sowie am 3’ Ende einen Poly-Adenin-Schwanz aus mehreren Adeninnukleotiden (AADAA Polyadenylierungssequenz)
- Während die Guaninkappe für die nun reife mRNA einen schnelleren Übergang aus dem Zellkern ins Cytoplasma gewährleistet, ist die Funktion des Poly-Adenin-Schwanz noch nicht abschließend erforscht
Karyogramm
Das Karyogramm ist eine Darstellung von Chromosomen
Bei einem Karyogramm werden üblicherweise zunächst die gesamte Zahl der Chromosomen und dann die Geschlechtschromosomen angegeben. Das Karyogramm einer Frau wird üblicherweise durch 46,XX und das eines Mannes durch 46,XY dargestellt. Abweichungen, z.B. das zusätzliche Vorhandensein eines Chromosoms, werden ebenfalls angegeben (z.B. 47,XY,+21 bei der Trisomie 21).
Karyotyp
Gesamtheit aller Chromosomen in der Metaphase einer Zelle
fast jede Zelle besitzt 46 Chromosomen:
-22 Autosomenpaare und 2 Geschlechtschromosmen
Allele
unterschiedliche Varianten einer Gens, die homozygot, heterozygot oder hemizygot ausgeprägt werden kann
Diploide Organismen besitzen von jedem Gen zwei Kopien. Liegen zwei gleiche Allele vor, ist der Organismus für dieses Gen homozygot. Bei zwei verschiedenen Allelen ist der Organismus für das Gen heterozygot.
Ein Gen bezeichnet man als hemizygot, wenn im diploiden Erbgut kein Allelpaar vorhanden ist, sondern für das betreffende Gen (regelhaft) nur ein Allel vorhanden ist. Dieses Phänomen findet man beim Menschen bei den Genen, die sich auf dem Y-Chromosom befinden
Strukturelle Chromosomenaberrationen
-Deletation (löschen)
-Duplikation (verdoppeln)
-Inversion (234–>432)
-reziproke Translokation
(AB CDE–> 123 CDE ; 12345–> AB456)
=> häufig bei Tumorbildungen
Genmutation
Substitution (Punktmutation):
statt T-A –> C-G
–> unterteilt in Transition / Transversion
-Transversion:
Pyrimidinbase gegen eine Purinbase ausgetauscht wird oder umgekehrt
-Transition:
Purinbase gegen eine Purinbase, oder eine Pyrimidinbase gegen eine Pyrimidinbase ausgetauscht
Deletion:
einfach was rausgelöscht
Insertion:
was eingefügt
DNA Reperatur
DNA-Mismatch Bps.: C-A
- Erkennen des Mismatch durch Reperatursystem
- > Proteinkomplex des humanen DNA-Reperatursystems - Exzision des Mismatch und Abbau
- > durch Exonukleasen - Erneute DNA-Synthese
- -> durch DNA-Polymerase
Zusammenfassend
nummerische Chromosomenaberrationen:
Schäden oder Fehlpaarung:
Genmutationen als Ändrung der DNA-Basensequenz Abfolge:
Genetische Varianten werden auch häufig als was bezeichnet ?
-nummerische Chromosomenaberrationen :
Aneuploidie
- strukturelle Chromosomenaberration
- über verschiedene DNA-Reperatursysteme korrigiert
- Substitution, Deletion, Insertion
- auch als SNP Single Nucleotid Polymorphims bezeichnet
Epigenetik- DNA Methylierung
DNA-Methylierung gilt als wichtigste epigenetische Veränderung!
Epigenetik = Eigenschaften der Zelle, die auf Tochterzellen vererbt werden -> sind nicht in der DNA-Sequenz codiert
Die DNA wird chemisch verändert, indem sich Methylgruppen (-CH3) anlagern. Diese Methylgruppen werden durch das Enzym Methyl-Transferase an die DNA gebunden. Die DNA-Sequenz wird durch diese Methylierung nicht verändert, aber ihre Eigenschaften werden beeinflusst!
Die DNA-Methylierung wird zur Genregulation eingesetzt
CpG-Inseln (Gehalt G/C Basen sehr hoch) kommen besonders häufig in Promotor-Regionen upstream von Genen vor
Die Methylierung des Promotors führt dann dazu, dass das betreffende Gen nicht mehr exprimiert wird
Histon-Modifikation
Heterochromatin: eng gepacktes Chromatik–> Hemmung der Transkription
Eurchromatin: offenes Chromatin–> Aktivierung der Transkription
Imprinting
Probleme:
Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, das auf der Methylierung von DNA und der Modifikation von Histonen beruht. Es führt dazu, dass bei der Expression von bestimmten Genen das Allel eines Elternteils durch eine spezifische Methylierung inaktiviert ist (“Gene-Silencing”). Imprintete Regionen sind also “spezifisch methylierte Regionen”. Dieses Imprinting wird mit vererbt und setzt so die Mendelschen Regeln außer Kraft. Die codierende DNA-Sequenz beider Allele bleibt jedoch unverändert.
=> BEZEICHNET DIE ABHÄNGIGKEIT DER GENAKTIVITÄT VON PATERNALEN UND MATERNALEN VERERBUNG
Imprinting Mutation= Aberrante DNA Methylierung
Insulin like grwoth factor
Beckwith-Wiedeman Syndrom (Großwachstum)
Silber russel Syndrom (Form des Kleinwuchses)
Epigenetik:
befasst sich mit Mechanismen der Vererbung die unabhängig von der Basenabfolge sind
was induziert ein geschlossenes Chromatin?
–> Heterochromatin induziert durch DNA Methylierung und Histondeacetylierung
=> hemmt die Transkription
was induziert ein offenes Chromatin ?
–> Euchromatin induziert durch Histonacetylierung und Hypomethylierung der DNA
=> Aktivierung der Transkription
Krebssterblichkeit in Deutschland
- häufigste Todesursache
Tumorgenetik
Krebs-assoziierte Gene
-Inaktivierung von DNA Reparatur Gene (DNA_Erhaltungsgene/care Takes)
Beispiel: BRCA1 und MLH1
-Inaktivierung von Tumorsuppressorgene (Gate Keepers, loss of function)
Beispiel: Rb, p53, APC, DCC
-Aktivierung von Porto-Onkogenen (gain of Funktion, Onkogen)
Beispiel: Ki-Ras, N-Myc
Tumor assoziierte Gene
genetische Veränderung führt zu?
epigenetische Veränderung führt zu ?
genetische Veränderung:
- Mutation (z.B.: Translokation)
- Verlust
- Amplifikation (Vermehrung von DNA-Abschnitten)
epigenetische Veränderung:
Promotor Hypermethylierung
Dominante Mutation im p53 Gen
Das p53-Protein ist ein Tumorsuppressor und stellt eine der wichtigsten Kontrollinstanzen für das Zellwachstum und somit auch einen Schwerpunkt der onkologischen Forschung dar
eine genetisch entartete Zelle ist nicht mehr in der Lage, in die Apoptose einzutreten, um sich selbst zu zerstören
Patienten mit einer p53-Mutation sprechen deshalb auch schlechter auf eine Bestrahlungs- und Chemotherapie an, da die hierbei entstehenden genomgeschädigten Zellen nicht mehr mit Hilfe des p53-Pathways und der Apoptose eliminiert werden können. Sie können weiter proliferieren und im schlimmsten Fall auch metastasieren. Das defekte p53-Protein ist also nicht die Ursache einer Krebserkrankung, sondern eine Unfähigkeit des Körpers, gegen eine Zellentartung frühzeitig vorzugehen und ein malignes Wachstum zu verhindern
=> sporadische Tumoren weisen 50% Mutationen von p53 auf
Mechanismen p53 Funktion
durch DNA Schaden wird p53 phosphoriliert und aktiviert
mdm2: Das p53-Protein wird regelmäßig ubiquitiniert und durch Proteasome abgebaut
p21-waf1: p53 induziert Expression, hemmt übergang G0 in G1 Phase
Zyklen/CDK: p53 verhindert Bildung –> Arrest und Mitosephase wird nicht eingeleitet
=> Zellzyklusblockade
GASS45: leitet DNA Reperatur ein und dann die Mitose
BAX: peristierender DNA Schaden (extreme Schäden) Induktion des BAX Komplexes leitet Apoptose ein
Two-Hit Hypothese bei TSG
Aufgrund des diploiden Chromosomensatzes besitzen Menschen jeweils 2 Allele (Kopien) eines Gens auf homologen Chromosomen. Wird beispielsweise ein Allel eines bestimmten Tumorsuppressorgens durch Mutation oder Chromosomenverlust funktionsuntüchtig, verbleibt noch ein zweites Allel (Wildtyp-Allel) im Erbgut der Zellen. Erst die Schädigung dieses verbleibenden, zweiten Allels führt zur Tumorentstehung, was als “Verlust der Heterozygotie” (engl. “loss of heterozygosity”; LOH) bezeichnet wird
Tumorprogressionsmodell bei Darmkrebs
normales Kolonepithel
frühes Adenom (Geschwulst)
intermediäres Adenom
großes Adenom
Karzionom (pathologische Gewebevermehrung (maligne Neoplasie) eines Tumors epithelialen Ursprungs machen circa 80% aller bösartigen Tumore aus)
Metastasen
APC Funktionsverlust
Ki-ras Aktivierung
DCC Funktionsverlust
p53 Funktionsverlust
weitere genetische Veränderungen
Tumore
weisen progressive genetische oder epigenetische Veränderungen an ihrer Entstehung auf
Onkogene
aktivieren Zellwachstum und die maligne (bösartige) Entartung
wirken dominant
Tumorsuppressoren
hemmen Zellwachstum und induzieren Zelltod
bremsen maligne Transformation
-wirken rezessiv: die zwei Hit Hypothese beschreibt den Funktionsverlust beider Allele während der erblichen und sponatnen Tumorentstehung
Penetranz
beschreibt Wahrscheinlichkeit mit der eine Erkrankung zum Ausbruch kommt, wenn eine erbliche Plädisposition (ausgeprägte Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten) erfolgt
- Vererbungslehre
Uniformitätsregel- bei homozygoten Eltern
- Mendelsche Regel
Die Filialgeneration1 einer in einem Merkmal homozygoten Parentalgeneration, bildet stets nur einen uniformen Phänotyp aus. Dies gilt sowohl bei intermediären- als auch bei dominant-rezessiven Erbgängen
dominant rezessiver Erbgang: es setzt sich nur ein Gen durch der Genotyp der Filialgeneration1 besteht aus einem dominanten Gen einem rezessiven Gen folglich setzt sich das dominante durch AA und aa zu Aa
intermediär:
Filialgeneration F1 ergibt eine Mischform, da beide Gene nicht dominant sind
AA und aa
zu Aa
Vererbungslehre
Spaltungsregel- bei heterozygoten Eltern
Die Filialgeneration1 einer heterozygoten Parentalgeneration mit identischer Merkmalsausprägung (gleiche Farbe) spaltet sich in unterschiedliche Phänotypen auf
Aa und Aa
zu AA,Aa,Aa,aa
–> 1 homozygot AA, 2 heterozygot Aa, 1 homozygot aa
dominant-rezessiver Erbgang:
3/4 zeigen Phänotyp des dominanten A Gens und 1/4 zeigt den Phänotypen des rezessiven a Gens
Intermediär:
Unterschied–> die heterozygoten Gene erhalten Mischfarbe
Autosomal dominanter Erbgang
50 % Risiko zu erkanken unabhängig von Geschlecht
Autosomal rezessiver Erbgang
25 % Risiko zu erkranken Unabhängig von Geschlecht
X-chromosomal dominanter Erbgang
Abhängig von Geschlecht: bei erkranktem Vater sind alle Söhne gesund aber alle Töchter krank
X-chromosomal rezessiver Erbgang
Abhängig von Geschlecht: betrifft meist Männer
bei erkranktem Vater sind alle Söhne gesund und alle Töchter Konduktorinnen (trägt Erbanlage für eine Eigenschaft, ohne dass sie selbst diese Eigenschaft aufweist)
X-chromosomal rezessiver Erbgang
Hämophilie A
Die Hämophilie A ist eine Koagulopathie (angeborene oder erworbene Störungen der (plasmatischen) Blutgerinnung oder Fibrinolyse) mit Fehlen oder funktioneller Defizienz des Gerinnungsfaktors VIII.
Populationsgenetik
Gendrift
was wirkt sich auf die Genfrequenz aus ?
Hardy-Weinberg-Äquilibrium
Häufigkeit von Merkmalsausprägungen (Allelfrequenzen ) im Genpool von Populationen
zufällige Veränderungen der Allelfrequenz bezeichnet
Migration und Selektion
die Verteilung von Allelfrequenzen unterliegt nach Hardy-Weinberg-Äquilibrium einer Gesetzmäßigkeit
Hardy-Weinberg-Äquilibrium
Das Hardy-Weinberg-Gesetz ist ein mathematisches Modell aus der Populationsgenetik. Es ermöglicht die Bestimmung der Häufigkeiten dominant-rezessiv vererbter Genotypen beim diploiden Chromosomensatz
Normalallel (traditionell p)
Krankheitsallel (traditionell q)
Da nur diese beiden Allele vorkommen, ist deren Summe:
p + q = 1
Binomialbeziehung:
(p+q)^2 = 1
p^2(AA)+ 2pq(Aa)+ q^2(aa) =1
Berechnung eines Anlagenträger einer autosomal rezessiven Erkrankung
8000 Betroffene in Deutschland bei ca. 80 Millionen Einwohner (1:10.000): z.B.: Androgenitales Syndrom
q^2= 0,0001 (0,01%) q= 0,01 p= 0,99 2pq= 0,0198 (ca.2%)
Heterozygotische Häufigkeit 1:50 (2%)
ca. 1,6 mio gesunde Genträger
p^2= 0,9801 (98%)
Multifaktorielle Vererbung
Charakter ?
Schwellenwert?
bezeichnet Krankheitsentstehung in Abhängigkeit von einem komplexen Zusammenspiel einer Vielzahl von verschiedener Gene und Umwelteinflüsse
multifaktoriell vererbet können qualitativen oder quantitativen Charakter haben
stellt eine Grenze hinsichtlich der Anzahl von Genen und exogenen Faktoren dar, die notwendig sind damit Erkrankungen entstehen
betroffene Individuen/Erkrankte sind bei familiärer Vorbelastund > als die allgemeine Bevölkerung
Multifunktionelle Vererbug
Häufogkeit ausgewählter polygener Erkrankungen
Kongenitale Fehlbildungen und Deformationen
Erkrankungen des Erwachsenenalters
Beispiel:
Inzidenz
Kongenitale Hüftdysplasie 1:25
angeborener Herzfehler 1:100
Prävalenz
Hypertonie 25%
Diabetes 5%
Epilepsi 0,5-1%
- Methoden der Gentechnik
Chromosompräparation:
- Blutabnahme
- Kultur Lymphozyten
- Hemmung Mitose mittels Colchicin
- osmotische Behandlung (KCL rein–> Erythrozyten platzen und Zellen quellen, weiße Blutkörperchen)
- Zellen auf Objektträger tropfen
- Färben, mikroskopische Betrachtung
Methoden der Gentechnik
Pränatale Diagnostik
- Biochemische Marker im Blut der Mutter
- Sonographie
Chromosomenanalyse
dient Nachweis nummerischer und truktureller Chromosomenaberrationen
was ermöglicht die Darstellung der G-Banden
Giemsa-Färbung nach einem Trypsin-Verdau
Darstellung eines Karyogramms mittels?
Karyotyp
wie können Mikrodeletionen nachgewiesen werden?
ggfs. mit der Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung
Molekularbiologische Methoden
DNA Isolation PCR Restriktionsenzyme Gelelektrophorese => Restriktionslängenpolymorphismus (RFLP)
DNA-Sequenzierung
Hochdrucksatz-Sequenziertechniken (NGS)
RFLP-Analyse
Restriktionslängenpolymorphismus
Der Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus beschreibt die Tatsache, dass genomische DNA verschiedener Individuen unterschiedliche Schnittstellen für Restriktionsenzyme aufweist. Diese Eigenschaft macht man sich z.B. bei Vaterschaftstests oder forensischen Anwendungen zunutze.
Methode: Zuerst Restriktionsanalyse, dann Gelelektrophorese
Bestimmte Abschnitte der DNA werden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert, die DNA wird mit einem geeigneten Restriktionsenzym verdaut und die entstandenen Fragmente werden anschließend mittels Gelelektrophorese aufgetrennt. Das entstehende Bandenmuster ist individuell verschieden.
Beispiele: Vaterschaftstest, Mutationsnachweis bei Sichelzellanämie
Micro-Array
Spotting (Objektträger für Gene spezifischer Oligonukleotide)
Hybridisierung (RNA-Extraktion, RNA, Reverse Transkription Farbmakierung)
Datenanalyse (Einscannen und Ergebnianalyse)
=> Messung der Genaktivität von Gewebeproben
- Nummerische und strukturelle Chromosomale-Aberrationen
was ist ein genetisches Syndrom ?
- im Rahmen der Humangenetik eine Gruppe klinischer pathologische anatomischer Merkmale die genetisch (oder epigenetisch) zusammenhängen
- häufig nach wissenschaftlichen Erstbeschreibern benannt
Nummerische Chromosomenaberrationen
Autosomale Aneuplodie:
alle Chromosomen ohne Geschlechtschromosomen
Pätau-Syndrom: Trisomie 13 (1:10.000)
Edwards-Syndrom: Trisomie 18 (1:6000)
Down-Syndrom: Trisomie 21 (1:1000 => 1:100)
Nummerische Chromosomenaberrationen
Gonosomale Aneuploidie:
Geschlechtschromosomen
Triple X-Syndrom 1:1000
Turner-Syndrom: Monotonie X 1:2500
Klinefelter-Syndrom XXY 1:700
XYY-Syndrom 1:1000
Vererbung des familiären Down-Syndrom
Non-Disjunction:
Non-Disjunction:
- die während Meiose auftretende Nicht-Trennung eines homologen Chromosomenpaares
- Folge, dass beide zu demselben Spindelpol wandern.
- Durch diesen Verteilungsfehler entstehen Gameten mit einem überzähligen und einem fehlenden Chromosom (Genommutation)
- Bei einem diploiden Organismus hat eine Non Disjunction entweder eine Trisomie oder eine Monosomie zur Folge
Vererbung des familiären Down-Syndrom
Robertson-Translokation:
Translokationstrisomie 21
Eine sehr bekannte Robertson-Translokation kommt beim Menschen vor. Hier verschmelzen die langen Arme der Chromosomen 21 und 14 (15 ist auch möglich). Die betroffenen Personen sind phänotypisch normal, da bei ihnen alle Erbinformationen im diploiden Chromosomensatz vorhanden sind. Genotypisch fehlt den betroffenen Menschen jedoch ein Chromosom. Im Genom mit 45 Chromosomen besitzen sie je ein intaktes 14. bzw. 21. Chromosom und das fusionierte 14/21-Chromosom. Diese Mutation ist balanciert.
Bei der Meiose sind sechs verschiedene Verteilungen bezüglich der drei Chromosomen in den Keimzellen möglich:
- Chr.: 21. Chr. normal
- ->NORMAL
- Chr.: 21. Chr. normal
- 14/21. Chr.: Information vollständig, ein Chromosom fehlt
- -> TRANSLOKATIONSTRÄGER - 14/21. Chr.: 21. Chr.: Information des 21. Chromosoms doppelt
- -> TRANSLOKATION DOWN-SYNDROM - Chr.: 21. Chromosom fehlt
- -> MONOSOMIE 21 (nicht lebensfähig)
- Chr.: 21. Chromosom fehlt
- Chr.: 14/21. Chr.: Information des 14. Chromosoms doppelt
- -> TRISOMIE 14 (nicht lebensfähig)
- Chr.: 14/21. Chr.: Information des 14. Chromosoms doppelt
- Chr.: 14. Chromosom fehlt
- -> MONOSOMIE 14 (nicht lebensfähig)
- Chr.: 14. Chromosom fehlt
Strukturelle Chromosomenaberrationen
Cri-du-Cat-Syndrom
Williams-Beuren-Syndrom
Cri-du-Cat-Syndrom: 1:20.000-50.000
Deletion von Chr. 5p15 anatomische Missbildung (z.B. Kehlkopf) Psychomotorische und mentale Retardierung
Williams-Beuren-Syndrom: 1:10.000-20.000
Deletion von Chr. 7q11: Elastin-Gen, Elfengesicht mentale Veränderung kardinale Fehlbildung und Absolutes Gehör: Cocktailparty Personalities
Rubinsetin Taybi Syndrom
1:120.000 autosomal dominant
- Genmutation (des CBP-Gens, in 10-25%)
Mikrodeletion auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 - Genmutation (des p300-Gens) auf dem langen Arm des Chromosom 22
durch verschiedene Abnormalitäten auf Chromosom 16 und Chromosom 22 hervorgerufenes genetisches Störungsbild. Es ist nicht tödlich, aber durch eine Reihe von körperlichen und geistigen Auffälligkeiten geprägt
Imprinting Defekt von Chromosom 15q11-13
Prader Willi Syndrom 1:20.000 :
Angelman-Syndrom 1:15.000:
Deletion Neurogenetischen Erkrankung
im Säuglingsalter:Muskelhypotonie, erschwerte Nahrungsaufnahme, verzögerte psychomotorische Entwicklung ab dem 2. Lebensjahr vermehrte Nahrungsaufnahme führt zur exzessiven Adipositas
=> Entsteht durch Veränderung des paternalen Chromosoms:Verlust (mPUD, Deletion oder Imprinting-Defekte)
Deletion des UBE3A Gens
neurogenetische Erkrankung mit geistiger und motorischer Retardieren, fehlender Sprachentwicklung, kleiner Kopf
‘‘Happy-Puppet-Syndrom’’
=> Entsteht durch Veränderung des maternalen Chromosoms: Verlust (pUPD,Deletion;Mutation von UBE3A oder Imprinting-Defekte)
- Endokrinologische Erkrankungen
3 Beispiele
Phenylketonurie (PKU)
Diagones über?
Therapie?
Phenylketonurie (PKU) ,Hämpchromatose , Adrenogenitales Syndrom
-> Stoffwechselerkrankung, die durch unphysioloische Erhöhung von Phenylalanin im Blut führt
Gendefekte der Phenylalaninhydroxylase auf 12q22-24:
autosomal rezessiv mit Inzidenz von 1:7000
Fehlende Gehirnentwicklung (Mikrozephalie), mentale Retardierung und Hypopigmentierung
Geruch der Patienten nach Azeton
Neugeborenen screening
über Phenylalanin-arme Diät (vegane Ernährung und AS Präparate)
Hämpchromatose
führt zu:
Als Hämochromatose bzw. Hämosiderose bezeichnet man eine abnormale, vermehrte Ablagerung von Eisen (bzw. eisenhaltigen Verbindungen wie Hämosiderin) im Organismus als Folge einer erhöhten Eisenkonzentration im Blut.
Schwindel
Gedächtnisstörung
Haarausfall
–>Bronzefarbene Pigmentierung der Haut
Herzmuskelerkrankunen, Kardiomypathie, Arrhythmie
Hepatomegalie, erhöhte Leberwerte, Zirrhose
–>Diabetes mellitus
Testikuläre Atrophie (verminderte FSH/LH-Sekretion)
Arthritis
Hämochromatose
Art der Erkrankung
Mutation
Folgen
Therapie
bei der Hämochromatose handelt es sich um eine Eisenspeicher-Erkrankung
sehr häufig autosomal rezessive Erkankung mit Prävalenz von 1:300 (Frauen erkranken selterner als Männer)
Ursächlich sind Mutationen des HFE Gens auf 6p21.2
Leberzirrhose, Diabetes mellitus und vermehrte Hauptpigmentierung
Therapie über Aderlässe
RFLP
RFLP-Analyse
Es gibt verschiedene Möglichkeiten, amplifizierte DNA weiter zu untersuchen. Das technisch einfachste Verfahren ist der Nachweis eines veränderten Schnittmusters der DNA nach Verdau mit einem Restriktionsenzym (RestriktionsFragmentLängenPolymorphismus oder RFLP). Restriktionsenzyme sind in der Lage, hochspezifisch die Abfolge bestimmter Basensequenzen zu erkennen und den DNA-Doppelstrang an dieser Stelle zu durchtrennen. Durch Basenaustausche kann es folglich zum Hinzugewinn oder Verlust einer Restriktionsschnittstelle kommen, wodurch sich nach Restriktionsverdau die Länge der DNA-Fragmente vom Wildtyp (Normalsequenz) unterscheidet. Diese Fragmente lassen sich nach Größenauftrennung im Agarosegel durch Anfärbung mit einem Fluoreszenzfarbstoff darstellen. Das RFLP-Verfahren wird zur Detektion bekannter Basenaustausche sowie zur Bestätigung von neu identifizierten Mutationen eingesetzt.
Adrenogenitales Syndrom
Enstehung
Folgen
Therapie
autosomal rezessiv 1:10000
entsteht durch Defekt eines Enzyms für die Kortisol Biosynthese
vermehrte Androhen-Produktion => Virilisierung (Mirkropenis bei mädchen, Penishypertonie Junge)
Therapie über Kortisol Verabreichung und Einstellung der Hormonsubstitution
6.Weitere autosomale Erkrankungen
Mukoviszidose (mystische Fibrose)
Ursache / Ablauf
Folgen:
Mukoviszidose, Mafran Syndrom,Chorea Huntington
genetisch bedingt, autosomal rezessiv angeborene Stoffwehselkrankheit
1:2500
- Mutation des CF-Gens
- Chloridkanaldefekt –>
- eingedickter Schleim (eingedickte muköse Sekrete) führt zu Schäden in Lunge, Pankreas, Gallengewebe, Reproduktionsorgane, Gastrointestinaltrakt und Leber
4 Kinder: 25%
(gesund: Drüsenzellen transportieren Chloridionen)
Mafran Syndrom
Mutation
Folgen
Lebenserwartung
autosomal dominante Krankheit 1:10000
Mutation Fibrillin 1-Gen (Spontanmutation)
–> Fibrillin bestandteil des elastischen Bindegewebes
=> Bindegewebserkrankung
50% des Nachwuchses erkrankt
- Großwuchs mit langen Gliedmaßen
- Aneurysmen der Aorten und Klappeninsuffizient
- Pneumothorax
-Lebenserwartung bei 35 Jahren
Chorea Huntington
Symptome
autosomal-dominant neurologische Störung 3-7:100000
-Tanz (unwillkürliche unkoodinierte Bewegungen und Bewegungsunruhe, unkrontrolliertes Grimassieren, Demenz
- X-chromosomale Erkrankungen
6 Beispiele
Duchenne-Muskelschwund Hämophilie B Fragiles-X-Syndrom mit geistiger Behinderung Rett-Syndrom Hämopholie A
Duchenne-Muskelschwund
Mutation
Folgen
progrediente Degeneration der Skelettmuskel 1:3300
-Mutation Dystrophin Gens
(Bindeglied zw. Akten/Dystroglykan: Störung in der Integrität der Plasmamembran von Muskelzellen
-Muskelschwäche mit Watschelgang, Aufsteh Problemen (Grovers-Manöver), Atemmuskulatur
Rett-Syndrom
Mutation
was ist das ?
Mutation Mann?
Folgen?
1:10000
durch eine De-novo-Mutation in den Keimzellen hervorgerufen wird
Mutation im Methyl-CpG-Bindeprotein 2 (MECP2)-Gen oder eine Deletion dieses Gens.
-häufige mentale Retardation(Verlangsamung ab dem 18. Monat) bei Mädchen, Lebenserwartung 70 Jahre
Mutationen bei männlichen Embryos sind pränatal letal (vorgeburtlich todbringend)
-Autismus und Ataxie Folgen, Retardation
Fragiles X Syndrom
FMR1 1:4000
ist eine Erbkrankheit, die vor allem bei Männern auftritt
-führt unter anderem zu geistiger Behinderung
-Ursache der Erkrankung ist eine Mutation auf dem X-Chromosom: das FMR1-Gen am Genlocus Xq27.3 ist hierbei mutiert
mit Sherman Paradoxon
Sherman Paradoxon
Überträgerin mit einer Prämutation, kann beim männlichen. Nachkommen zur Vollmutation führen
Väter geben Vollmutatin an Töchter in Form von Prämuattion weiter
- heriditäre Tumorerkankungen
Neurofibromatose Typ 1
Hereditäres Mammakarzinom
Lynch Syndrom
Familiäres Adenomatöre Polyposis
Neurofibromatose Typ 1
Symptome
Therapie
- autosomal dominant
- unterschiedliche Penetranz
- 3% maligne Tumore im Nervensystem überwiegend gutartige Tumore
Symptome:
6 oder mehr Cafe au Lait flecken
Knochenveränderung
Lernbehinderung
Therapie: chirugische Entfernung störender Tumore
Hereditäres Mammakarzinom
Defekt
Penetranz
Hochrisikogruppen
Brustkrebs (Häufogste Tumorerkrankung bei Frau 1:10
Defekt der DNA Reperatur
Penetranz ca 85%, 50% erkranken vor 50. Lebensjahr
Hochrisikogruppen: Mammakarzinom unter 30 J bilaterales Mk unter 40 ovarialkarzinom unter 40 Mk und weitere Tumore M kbei Männern Mk bei 2 erstgradigen Verwandten mehr als 3 Verwandte Angehörige mit nachgewiesenem BRCA 1/2 Mutation
Lynch Syndrom
Mutation
Diagnose
Darmkrebs
Kolonkarzinom 10% erblich
5-7% hereditäre nicht polypöse Kolonkazinom ( ohne Polypen, direkt bösartig, da keine vorstufen)
=> Defekte DNA Reparatur:Mismatch-Reperatur
viele weitere Tumore möglich !!
Magen,Leber,Endometrium
Diagnose: über Mikrosatelliten Instabilitäten
Familiäres Adenomatöse Polyposis (FAP9
was?
Prophylaktsich
- autosomal-dominante Erkrankung
- multiple, adenomatöse Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt, besonders jedoch im Kolon finden
obligate Präkanzerose (Gewebeveränderung oder ein Tumor, der eine mögliche oder gesicherte Vorstufe einer Krebserkrankung darstellt oder sich im Übergangsstatus zum Krebs befindet) bei FAP
Prophylaktsiche Koloektomie mit 20 J (Dickdarmentfernung)
Abbau des Proteins ß-Catenin durch APC
Genetische Beratung
- über Risiko erblichen Erkrankung und deren Ursachen / Konsequenzen
- über Riskio weiterer Vererbung und Möglichkeit der Familienplanung
- über mögliche Schädigung des Embryos/fetus abschätzen + durch pränatale Diagnose (Sonographie) zu spezifisieren
- über definitive Diagnose durch invasive Materialgewinnung und molekularbiologische oder zellbiologische Methoden