VO.3 - Embryogenese van de wervelkolom en correlatie met foetale afwijkingen

Question 1

zijn vrouwen met CF verminderd of niet vruchtbaar?

Answer 1

Kan verminderd zijn door taai cervix slijm

Question 2

Hoe vaak heeft CF of CFTR-gen te maken met infertiliteit bij mannen?

Answer 2

1-2% van de infertiele mannen

6-10% van de mannen met een obstructieve azospermie

Bij 85% een of twee CFTR-mutaties aantoonbaar

Question 3

wat zijn veel voorkomende defecten van de WK?

Answer 3

• extra ribben
• afwezige ribben
  Als gevolg van verschuivingen van de overgangen tussen de verschillende WK-regio’s

Question 4

Welke verschuivingen in de wervels zijn wel ernstig en welke niet?

Answer 4

• Thoracaal naar lumbaal: komen veel voor en zijn doorgaans onschuldig
• Cervicaal naar thoracaal: zijn zeldzaam, en gaan gepaard met ernstige problemen
  –> een extra “halsrib” blijkt vaak voor te komen bij overleden foetussen en baby’s vaak in samenhang met ernstige aangeboren afwijkingen

Een rib bij de laatste cervicale wervel duidt op een verstoorde ontwikkeling van een cervicothoracale overgang

Question 5

Waarop duidt een cervicale rib?

Answer 5

• vaak samenhang met ernstige aangeboren afwijkingen
• hogere kans op kanker
• 70% van de doodgeboren foetussen en baby’s hebben een halsrib –> wijst erop dat ribafwijkingen en met name een halsrib samengaat met verstoorde ontwikkeling van andere structuren in het embryo

Question 6

waaruit worden wervels gevormd?

Answer 6

Sclerotoom van de semieten

Question 7

Waaruit bestaat het skelet van het embryo?

Answer 7

VOOR de 8e week (want embryo)
bestaat het uit
- vezelig membraan
- hyaliene kraakbeen

Question 8

Wanneer begint de vorming van botweefsel? hoe noemen we dat?

Answer 8

Na de 8e week (foetale periode) –> vervangt al het vezelige membraan en het hyaliene kraakbeen

Vezelig membraan –> bot = intramembraneuze ossificatie
(Membraan bot is het gevormde bot)

Endochondrale ossificatie: botweefsel dat hyaliene kraakbeen vervangt

LOCATIE
- cervicothoracale ossificatie start in week 9
- lumbale ossificatie start in week 14

Question 9

Hoe wordt de identiteit van de wervels bepaald?

Answer 9

• Hox-genen bepalen de identiteit van wervels
• als een HOX-gen in een posterieur segment niet goed functioneert, krijgt dat segment een anterieure identiteit
• als hierin iets misgaat kan
  a) anterieure homeotische transformatie: wervel neemt de identiteit aan van een meer naar anterieur gelegen wervel (eg lumbale wervel met rib)
  b) posterieure homeotische transformatie: wervel neemt identiteit aan van een meer naar posterieur gelegen wervel

Voorbeeld
- Een mutatie of verlies van functie in een posterieur Hox-gen (bijvoorbeeld Hox10) kan ervoor zorgen dat een lumbale wervel (normaal zonder ribben) zich ontwikkelt alsof het een thoracale wervel is, compleet met ribben.
- Een verlies van functie in een thoracaal-specifiek Hox-gen (zoals Hox6) kan ervoor zorgen dat een thoracale wervel de kenmerken van een cervicale wervel aanneemt, zoals het ontbreken van ribben.

Question 10

Waarvoor kunnen de homeotische transformaties gebruikt worden?

Answer 10

Prognose bij prentale screening (aanwezigheid van een transformatie)

Question 11

Waar worden de transformaties weergegeven en hoe?

Answer 11

De overgang via:
- CT: cervixaal - thoracaal
- TL: thoracaal - lumbaal
- LS: lumbaal - sacraal

Question 12

Welke transformaties zijn het meest voorspellend voor aangeboren afwijkingen?

Answer 12

Afwijkingen op alle drie de niveaus

Question 13

welke wervels hebben een meer anterieure positie en welke meer posterieur?

Answer 13

Anterieur:
- cervixaal: meest anterieur( dichtbij centrum schedel en hersenen)
- thoracaal: vooral hoog thoracaal

Posterieur
- thoracaal: laag thoracaal
- lumbaal
- sacraal en coccygeaal

Dus
1. Anterieure homeotische transformatie: segment krijgt kenmerken van een anterieur segment
Lumbale wervel wordt meer thoracaal met bvb een rib

2. Posterieure homeotische transformatie: segment krijgt kenmerken van een posterieur segment
   Bvb
   - Cervicale wervel wordt meer thoracaal met rib
   - Thoracale wervel wordt meer lumbaal zonder rib

Question 14

wat is een belangrijk iets dat wordt gebruikt bij het beoordelen van geboorte afwijkingen?

Answer 14

Tellen van wervels –> afwijkingen als ene halsrib en/of het ontbreken van onderste rib zijn vroeg zichtbaar op een echo
Als deze afwijkingen er zijn, is er in zo’n 70% vd gevallen ook sprake van een andere afwijking

DAARBIJ kan het helpen bij het vroeg opsporen van kinderkanker

Question 15

Hoeveel wervels heeft een mens?

Answer 15

7 cervicaal
12 thoracaal
5 lumbaal
5 sacraal
3-6 (meestal 4) coccygeaal

Question 16

Wat is kenmerkend voor de wervels bij ongeboren kinderen?

Answer 16

Drie botkernen per wervel
- Botkern van wervellichaam
- gepaarde bilaterale kernen van de bogen (arcus)

Question 17

Wat is een hemivertebra en wat is het mogelijke gevolg?

Answer 17

een aangeboren afwijking van de wervelkolom waarbij een wervel slechts gedeeltelijk wordt gevormd. In plaats van een normale, symmetrische wervel, ontstaat er een halve (of incompleet gevormde) wervel, wat vaak leidt tot asymmetrie in de wervelkolom.

Gevolgen
a) structureel: scoliose
b) functioneel: Afhankelijk van de ernst kan dit variëren van asymptomatisch tot pijn, beperkte mobiliteit, of neurologische symptomen als de afwijking het ruggenmerg of zenuwen beïnvloedt.

Kan in alle segmenten maar komt het meest voor thoracaal en lumbaal

Question 18

wat is spina bifida?

Answer 18

De arcus van de wervel is onvoldoende ontwikkeld

Soorten:
1. Spina bifida occulta: verborgen (want wel huid overheen)
vaak asymptomatisch en per toeval ontdekt
Soms subtiele afwijkingen tpv het defect zoals een plukje haar, huiddimple of lipoom.

2. Meningocele: Een uitstulping van de meningen (hersenvliezen) door het defect in de wervelbogen, maar zonder betrokkenheid van het ruggenmerg.
   Het ruggenmerg zelf blijft op zijn normale plaats.
   Kan mildere neurologische symptomen veroorzaken.
3. Menigomyelocele: Ernstigste vorm; het ruggenmerg en de meningen puilen door het defect naar buiten, vaak zonder bescherming van huid.
   Geeft ernstige neurologische klachten door beschadiging van het ruggenmerg, zoals:
   Verlamming van de onderste ledematen.
   Urine-incontinentie en fecale incontinentie.
   Gevoelsstoornissen

Question 19

wat zijn risico factoren voor neurale buis defecten?

Answer 19

1. gebruik van anti-epileptica
2. Ontregelde DM in eerste trimester
3. Foliumzuurdeficientie

Question 20

wat is een schisis en welke soorten heb je?

Answer 20

1. Cheiloschisis: lip
2. Gnathoschisis: maxilla
3. Palatoschisis: harde of zachte palatum
4. submuceuze palatoschisis: onder mcuosa (niet echt zichtbaar)

Cheilognathopalatoschisis = combinatie

Voorkomen:
1. Cheilopalatoschisis
2. Palatoschisis
3. Cheiloschisis

Zichtbaarheid met echo
- Cheiloschisis: vaak goed zichtbaar door asymmetrie of onderbreking in lip
- palatoschisis wat lastiger te zien, zeker als in zachte palatum
- Cheilopalatoschisis is ook wel redelijk goed te zien

Question 21

Als er afwijkingen aan de WK worden gevonden, wat kunnen we daar dan over zeggen?

Answer 21

kunnen in combinatie gezien worden met andere aangeboren afwijkingen

Question 22

Waarom is de extra halsrib zo’n groot probleem waarschijnlijk?

Answer 22

Zoogdieren hebben over het algemeen 7 cervicale wervels ongeacht de lengte van de nek
–> Er is dus evolutionaire selectiedruk tegen een afwijkend aantal nekwervels

Halsribben gaan vaak gepaard met andere afwijkingen waarvan interacties met gelijktijdige processen tijdens de embryogenese

Question 23

wat gebeurt er tijdens de embryogenese van de WK?

Answer 23

Bestaat uit gesegmenteerd mesodermaal weefsel = somieten

Vorming somieten begint in de 3e week na conceptie

Question 24

wanneer begint de botvorming van de wervels?

Answer 24

Vanaf 9 weken: cervico-thoracaal
Rond AD 14 weken lumbaal

Question 25

wat is er verandert in de diagnostiek van schisis?

Answer 25

• toename aantal prenataal gediagnosticeerde
• wel een aantal ZS-afbrekingen erdoor

Question 26

Wat voor homeotische transformatie is de aanwezigheid van een rudimentaire rib bij t12?

Answer 26

een posterieure homeotische transformatie. Dit betekent dat T12, die normaal gesproken een volledige ribstructuur zou moeten hebben (als een typische thoracale wervel), meer kenmerken begint te vertonen van een meer posterieur gelegen wervel (in dit geval een lumbale wervel), die geen volledige rib draagt.

Question 27

En wat voor homeostatische transformatie is het als er een afwezige rib is bij t12? En als er een extra rib is bij c7?

Answer 27

Posterieure homeotische transformatie

Posterieure homeotische transformatie

Question 28

Je hebt een hemivertebra met een rib asymmetrie, is hier sprake van transformatie?

Answer 28

nee, omdat de wervels hun oorspronkelijke identiteit niet fundamenteel verschuiven naar een anterieur of posterieur type wervel. Het verschil in het aantal ribben aan de twee zijden van de wervelkolom en de aanwezigheid van een hemivertebra wijst eerder op een structurele asymmetrie of ontwikkelingsstoornis, in plaats van een volledige verandering in wervelidentiteit.

Hemivertebra:
Een hemivertebra is een ontwikkelingsafwijking waarbij slechts de helft van een wervel zich volledig vormt. Dit leidt tot asymmetrie in de wervelkolom en kan scoliose veroorzaken. Het is een structureel defect en geen verandering in de identiteit van de wervel.

Het verschil in ribbenaantal kan worden verklaard door de aanwezigheid van de hemivertebra, die een afwijking in de ribontwikkeling aan één zijde veroorzaakt. Dit is echter geen bewijs dat de identiteit van T12 of andere wervels is veranderd.
Als T12 aan beide zijden nog steeds ribben heeft (zelfs als er asymmetrie is), blijft T12 een thoracale wervel en heeft het zijn identiteit behouden.

De 13e rib aan één kant in deze situatie is hoogstwaarschijnlijk een gevolg van een lokale ontwikkelingsstoornis die gerelateerd is aan de hemivertebra. Het ontstaat niet door een klassieke homeotische transformatie, maar door een afwijking in het proces van segmentatie en differentiatie tijdens de embryonale ontwikkeling van de wervelkolom en ribben.

Question 29

Hoe kunnen deze resultaten bijdragen aan de prenatale diagnostiek van aangeboren
afwijkingen?

Answer 29

In geval van mogelijke afwijkingen ook zoeken naar wervelafwijkingen;
indien aanwezig = slechter prognose: deze hypothese moet nog worden gevalideerd

Question 30

op een gegeven moment zijn er 36-39 somieten o;p dag 29-33, Carnegie 14. Zijn deze allemaal goed zichtbaar?

Answer 30

Nee, je kan er niet zoveel tellen omdat de voorste al verder ontwikkeld zijn en daardoor niet meer als zodanig herkenbaar zijn

Question 31

In welke vlakken kunnen we de sclerotomen opdelen?

Answer 31

1. Transversale vlak:
   - Corpus
   - Arcus
   - Andere delen van de wervel
2. Longitudinale vlak
   - Voorste deel: relatief lage cel dichtheid –> zal samen met het compacte deel van de voorliggende semiet een wervel vormen
   - Achterste deel: relatief hoge celdichtheid

Question 32

Hoe ontstaan de wervels uit de somieten?

Answer 32

• Voorste deel van de semiet zal met het compacte deel van de voorliggende semiet een wervel vormen = resegmentatie
  Dus somiet 5 (C1) compacte achterste deel vormt samen met somiet 6 (C2) wervel C1
• In de ruimte tussen de voorste en achterste deel van een somiet zal een tussenwervelschijf ontstaan
• In de ruimte tussen de voorste en achterste deel van een somiet zullen de spinale zenuwen zich ontwikkelen

Question 33

wat is et verschil tussen de sclerotomen en myotomen in de ontwikkeling?

Answer 33

De sclerotomen doen aan resegmentatie en de myotomen doen dit niet (blijven in oorspronkelijke positie)

Hierdoor wervels en myotomen uit fase

Question 34

Waar bevindt zich het gebied met de somiet stamcellen?

Answer 34

Net onder de knoop van Hensen (primitief knoop)

Question 35

Hoe snel vormen de somieten zich?

Answer 35

Elke 90 minuten vormt zich een nieuwe somiet

Question 36

Waaruit worden de somieten gevormd?

Answer 36

UIt paraxiaal mesoderm

Question 37

Wat is belangrijk bij de vorming van somieten?

Answer 37

Transformatie van presomitisch mesoderm tot somieten is een complex en multifactorieel proces waarbij gradiënten en specifieke signaalmoleculen, oscillerende expressie van eiwitten en cel-cel interactie eiwitten zoals ephrine receptoren en delta-notch een belangrijke rol spelen

Daarbij ook gradiënten van vitamine A zuur en FGF8 (aanwezig in paraxiaal mesoderm) een rol

Bij de somitogenese

Question 38

Welke eiwitten/genen zijn heel belangrijk voor de embryogenese?

Answer 38

HOX-eiwitten: transcriptiefactoren
- anterior-posterior identiteit van weefsels en cellen

Worden al vroeg getranscribeerd in de primitiefstreek

Zoogdieren hebben 39 HOX-genen met 13 functioneel en structureel overlappende subtypes (HOX1, HOX2,…. HOX13) die in clusters van 4 (A, B, C en D) op 4 chromosomen liggen

Belangrijke eigenschap HOX-genen:
Duidelijke reactie tussen de positie binnen het cluster en de anterior-posterior expressie

Question 39

Welk HOX gen heeft invloed op de ribben?

Answer 39

HIXa10: remt de ribvorming

Dus als te vroeg aanzetten: geen ribben –> posterieure homeotische transformatie (krijgen de eigenschappen van lumbale wervels)

LET OP: HOX10 genen komen cervicaal niet tot expressie en kunnen de afwezigheid van halsribben niet verklaren –> mogelijk premature expressie van HOX6 gene =n

Question 40

Hoe verloopt de somitogenese?

Answer 40

• De somieten ontstaan in een anterior-posterior volgorde, beginnend bij de hoofdregio en zich uitbreidend naar de staartregio.
• De segmentatie wordt gestuurd door een complex interactiepatroon van signaalmoleculen en genen, waaronder:
  a) Clock and wavefront model: Cyclische expressie van genen zoals Hes en Notch bepaalt het ritme van somietvorming, terwijl een posterior-anterior gradiënt van FGF/Wnt en retinoïnezuur het tijdstip van segmentatie bepaalt.

Clock (de klok):
Dit is een moleculaire “klok” die in het paraxiale mesoderm cyclische genexpressie veroorzaakt.
Elke cel in het paraxiale mesoderm activeert en deactiveert een set van genen in een ritmische cyclus.
Cyclische genen zoals HES1, HES7, en Dll1 oscilleren met een regelmatige periodiciteit, wat betekent dat ze in een repetitief patroon aan- en uitgeschakeld worden.

Wavefront (de golf):
Dit is een gradiënt van signaalmoleculen die een golf van differentiatie en segmentatie in het embryo veroorzaakt.
De wavefront wordt bepaald door twee signaleringsassen:
Posterior-anterior FGF/Wnt-gradiënt: Hoog aan de posterieure zijde en lager naar anterior.
Anterior-posterior retinoïnezuur (RA)-gradiënt: Hoog aan de anterior zijde en lager naar posterior.
Op het punt waar de gradiënten elkaar ontmoeten, stabiliseert de klok en wordt een nieuwe somiet gevormd.

De klok zorgt voor een cyclisch patroon van genexpressie in het paraxiale mesoderm.
De wavefront bepaalt de positie waar de klok “stopt”, en een somiet gevormd wordt.
Dit proces gaat door terwijl het embryo groeit:
Naarmate het embryo in lengte toeneemt, verschuift de golf naar posterior, waardoor nieuwe somieten segmentaal worden gevormd.

Question 41

wat kan er ontstaan bij verstoring van de cyclische genen bij de somitogenese?

Answer 41

Bijvoorbeeld scoliose of hemivertebra

Question 42

Welke relatie hebben de hox-genen met elkaar?

Answer 42

Colineariteit: tussen positie binnen cluster en A‐P expressie patroon

= de volgorde van genen op een chromosoom overeenkomt met de volgorde (of het patroon) waarin die genen tot expressie komen of functioneren in een biologisch proces.

Question 43

Welke hox genen zijn betrokken bij de overgangen in de WK?

Answer 43

O‐C: Hox3
C‐T: Hox6
T‐L: Hox10
L‐S: Hox11

Question 44

Wanneer staan de hox genen aan?

Answer 44

Al in de primitief streek

Question 45

Op welke manier van expressie komen de hox genen?

Answer 45

De spatio-temporele expressie verwijst naar de ruimtelijke (spatio) en temporele (tijdelijke) patronen waarin genen tot expressie komen tijdens de ontwikkeling of het functioneren van een organisme. Het beschrijft dus waar (in welke weefsels of lichaamsgebieden) en wanneer (op welk moment of gedurende welke fase) een bepaald gen actief is.