HC.1 - Het X-chromosoom Flashcards
Hoe worden chromosomen ook wel weergegeven?
Ideogram: schematische weergave chromosomen waarop bepaalde repeats (CG, G-banding) donker aankleuren, structuur en kenmerken van de chr worden weergegeven
wat betekent homozygoot, heterozygoot, dubbel heterozygoot en compound heterozygoot? En hemizygoot?
- Homozygote chr: identiek, beide zonder of met dezelfde mutaties
- Heterozygote chr: mutatie in 1 van beide chr
- Compound heterozygoot: twee verschillende mutaties in hetzelfde gen, maar deze mutaties bevinden zich elk op het andere chr (dus een op die van de moeder en een op die van de vader) –> hierdoor gen niet helemaal functioneel
- Dubbel heterozygoot: mutaties in verschillende genen, bvb 1 mutatie op gen A en 1 mutatie op gen B (mutatie in HBB-gen en CFTR-gen)
- Hemizygoot: een individu heeft slecht 1 kopie van een bepaald gen ipv 2 –> MANNEN (X en Y)
wat is kenmerkend voor de overerving bij een X-gebonden recessieve aandoening?
Als moeder draagster:
- 50% kans op aangedane zoon
- 50% kans op dragerschap bij dochter
Als vader aangedaan
- 100% kans op dragerschap dochter
- geen aangedane zonen
Waardoor kan iemand homozygote chr hebben?
- consanguiniteit
- Hoogfrequente mutatie in de bevolking (ook als geen echte familie)
Noem een voorbeeld van een X-gebonden recessieve aandoening?
Spierdystrofie van Duchenne en Becker
Hemofilie
wat is het probleem bij Duchenne en Becker?
Mutatie in dystrofine eiwit = link tussen spiervezel en basale membraan
Becker: deletie van 3, 6 of 9 baseparen in het leesraam van het geen –> missen aminozuren –> minder functioneel eiwit
LET OP: niet totaal disfunctioneel!!
Duchenne: vaak grote deletie leidend tot een frameshift mutatie –> volledige afwezigheid van het dystrofine eiwit
Hoe vaak komt Duchenne/Becker voor?
1 op de 3500-4000 JONGETJES
Kent dus twee klinische vormen
a. Duchenne
b. Becker: mildere vorm (wel zelfde gen)
Waar komt de Duchenne of Becker vandaan?
- 33% de novo
- 67% moeder is draagster
- Dochters: 50% draagster
- Zonen: 50% aangedaan
Daarbij kan er (vaak de de Novo’s) nog:
14% kiemcel mozaicisme (germcel masaicism) –> mutatie in een paar eicellen of zaadcellen –> hierdoor wel een herhalingsrisico (omdat meerdere eicellen of zaadcellen het dan hebben) –> risico kan oplopen tot 14%
wat is de kliniek van Duchenne/Becker?
- Manifesteert zich bij jongens tussen 18 mnd en 4e levensjaar
- Laat lopen
- Moeilijkheden bij het opstaan van de grond
- Vaak vallen
- Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
- Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (opzwellen spierweefsel)
- Orthopedische vervormingen door verkorting van spieren en pezen
- Verlamming ademhalingsspieren (permanente beademing op leeftijd van 20-25 jaar)
- Hartstilstand (Cardiomyopathie)
- Mentale retardie (30-50%)
LET OP: draagsters kunnen ook klachten hebben (bvb cardiomyopathie)
wat is de prognose van Duchenne/Becker?
In 1960: 15 jaar.
in 2000: 30 jaar (oa door beademing)
Overlijden: niet te behandelen of niet tijdig onderkende hartproblemen of longinfecties (pneumonie: niet goed ophoesten)
Waardoor hebben vrouwen vaak geen of mildere klachten bij een X-recessieve aandoening?
X-inactivatie = lyonisatie (proces van inactivatie van een X-chr)
Een vrouw inactiveert 1 X-chr PER CEL –> dit is WILLEKEURIG met een gemiddeld 50/50 verdeling
1 X is actief
1 X is geïnactiveerd –> vormt een Bar Body in de nucleus
Vind er transcriptie en replicatie plaats in de geïnactiveerde X?
geen transcriptie en is er late replicatie
Wanneer vindt de X-inactivatie plaats? wat is het gevolg?
in pre-blastocyst stadium
Gevolg: vanaf dat moment zijn alle dochtercellen die vanaf die cel ontstaan daarin gelijk (dus als vaderlijke X uit, de cellen die daaruit, ook vader X uit)
LET OP: bij de meiose zijn beide X-chr nog actief
Hoe werkt de X-inactivatie?
X-inactivatie centrum (XIC) op locatie Xq13 (vlak onder centromeer op lange arm)
Hierin XIST-gen: productie van een RNA-streng –> maakt een inactiverende coating om het te inactiveren X-chr
LET OP: de coating is nodig voor de initiatie van de X-inactivatie, niet voor het in stand houden
X-inactivatie gebeurt al in een vroeg stadium
wat is een belangrijke regio op de geslachts-chromosomen, ihkv Xinactivatie? wat is opvallend van deze stukjes?
Pseudo autosomale regio’s:
Op topje X en Y
Dit stukje wordt NIET geïnactiveerd!!
Deze stukjes kunnen recombinatie vertonen (ook tussen X en Y)
Hoe veel pseudo autosomale regio’s staan er aan bij elke man en vrouw?
Elk man en vrouw hebben 2 pseudo autosomale regio’s aan staan –> beide 4 gebieden
- Vrouw: op beide X (ook op geïnactiveerde X staat het aan)
- Man: op X en op Y
Welke Pseudo autosomale regio is het meest belangrijk?
top aan de korte arm (p-arm) is het belangrijkst omdat deze groter is dan op de q-arm
Waarom hebben vrouwen met Turner een fenotype? En mannen met klinefelter?
Ze hebben maar 1 X waardoor niet voldoende pseudo-autosomale regio’s aanstaan
47XXY (Klinefelter): afwijkend aantal (meer) barr bodies –> pseudo autosomale regio is aan –> 3 kopieën hiervan staan aan
wat is kenmerkend voor de Inactivatie van X-chromsomen?
- Random in blastocyt –> mozaïek –> is niet per se altijd 50/50 –> kan scheef gaan
- Dochtercellen hebben zelfde activiteitenpatroon
- Gecondenseerd X-chr (Barr body)
o Geen transcriptie
o Late replicatie - Xpter is altijd actief (bedoeld met korte p-arm)
- In de meiose zijn beide X-chr actief
Welke Hemofilie zijn er?
- 85% hemofilie A: tekort aan factor VIII
- 15% hemofilie B: tekort aan factor IX
Wat is bepalend voor de ernst van de hemofilie?
Ernst is afhankelijk van de werking van het eiwit
- < 1% = ernstig: spontane bloedingen
- 1-5% = matig-ernstig: bloedingen na gering trauma
- 5-40% = mild: bloedingen na grotere traumata/ingrepen (soms wordt deze pas als VW ontdekt)
- 40% nodig voor een goede stolling
wat is kenmerkend aan het patroon van doorgeven van de hemofilie in de familie bij mannen en vrouwen?
- Man: De ernst binnen een familie qua mannen is vrijwel constant
Ernst in een familie blijft in stand (dus als iemand in familie een ernstige vorm dan heeft een ander ook een ernstige vorm) - Vrouw: door variabiliteit vanwege X-inactivatie: kan gunstig of ongunstig zijn
–> Kan ook de novo mutatie zijn
wat is kenmerkend voor de overerving bij hemofilie?
- Dochter van een hemofilie patient is ALTIJD draagster
- Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX-waardes hebben VANWEGE de X-inactivatie
Meestal stolling rond de 60-65% (als ong 50/50 verdeling) is voldoende voor normale stolling - Een zus van een hemofilie draagster heeft 50% kans op dragerschap
En een zus van een hemofilie patient heeft 50% kans op dragerschap - een dochter van een draagster heeft 50% kans op dragerschap, dochter van een zieke vader heeft 50% kans op dragerschap
- Een lage factor VIII of IX (< 50%): maakt de kans groot dat een dergelijke zgn 50%-risicodraagster daadwerkelijk draagster is
- Een factor VIII of IX van bvb 70% discrimineert draagsters NIET van niet-draagsters –> DNA-onderzoek
wat zijn de gevolgen van hemofilie voor de ZS?
Soms maatregelen nodig
fysiologisch gaat concentratie factor VIII omhoog in 3e trimester –> hierdoor kan de vrouw vaak zonder problemen bevallen, MAAR postpartum zullen de factoren weer dalen waardoor WEL risico op nabloeding
