VL15 Apoptose Flashcards
Was ist RNAi?
RNA Silencing = RNAi = RNA interference
Post-transkriptionelle Prozesse vermittelt von siRNAs (Small interfering RNA) und miRNAs (micro RNA)
Unterschied Apoptose und Nekrose
Nekrose (pathologischer Zelltod): sterbende Zellen schwellen und lysieren; Inhalt läuft aus und führt zu Entzündungen (Tod durch Verletzung)
Apoptose (physiologischer oder programmierter Zelltod): sterbende Zellen schrumpfen und werden von anderen Zellen entsorgt; keine Entzündung (Tod durch Suizid)
Kontrolle der Zellteilung in multizellulären Organismen
Vier Kategorien von Signalen:
- Mitogene – aktivieren den Zellzyklus
- Wachstumsfaktoren – Erhöhen die Zellmasse
- “Survival” Faktoren – unterdrücken Apoptose
- Induktoren der Apoptose
Survival Faktoren
- Auf den Oberflächen von Zellen sitzen Rezeptoren, welche sog. survival factors binden (Urspung aus einer anderne Zelle)
- Durch diese Bindung wird im Zellkern Genexpression von anti-apoptotischen Proteinen induziert
- Das Standardprogramm einer Zelle ist die Apoptose → der Zelltod wird permanent aufgehalten, damit er, wenn benötigt direkt greifen kann
Äußere Morphologie der Apoptose
- Zelle beginnt zu schrumpfen und wird knautschig
- Chromosomen fragmentieren und ziehen sich zusammen
- Kernmembran bricht zusammen
- Apoptotische Körper (bleps) werden formiert (Tropfen der Zelle lösen sich ab)
- Apoptotische Körper werden phagozytiert
Funktion der Apoptose
- Bildung von Körperstrukturen (Hände/Füße)
- Rückbildung von nicht mehr benötigten Strukturen
- Rückbildung geschlechtsspezifscher Organanlagen: Müllerscher Kanal im männlichen Geschlecht
- Abbau von Überproduktion (Neuronen)
Apoptoseweg - extrinsisch
- aktiviert durch externe Cytokine
- verschiedene Liganden des Todesrezeptors:
- tumor necrosis factor (TNF), Proteinfamilie*
- Todesrezeptoren trimerisieren nach der Bindung des Liganden ⇒ death domain wird gebildet
- Aktivierung von FADD (Fasassociated death domain protein) und
- Formierung des “deathinducing signaling complex” (DISC)
- Schritt 1: Initiatorcaspase 8+10 werden aktiviert
- Schritt 2: Exekutionsaspasen 3+6+7
- Zielproteine der Executioner Caspase werden angegriffen
Klassen von Caspasen
- Initiatorcaspasen: aktivieren die ausführenden Caspasen (Effektor / executioner Caspasen) ⇒ Caspase 8, caspase 9, caspase 10, etc.
-
Effektor (Executioner) Caspasen: zerstören Zielproteine und damit die Zelle:
⇒ Caspase 3, caspase 6, caspase 7
Zielproteine von Executioner Caspasen
FAK (focal adhesion kinase): Inaktivierung der FAK zerstört Zelladhäsion und führt damit zur Ablösung der apoptotischen Zelle von den gesunden Nachbarn
Lamine: Komponente der Kernhülle. Abbau führt zur Disassemblierung der Kernhüllmembran.
Zytoskelett: Aktin, Intermediärfilamente, etc. Abbau führt zu Veränderung der Zellform und Vesikularisierung
Endonuclease CAD: Caspasen schneiden den Inhibitor von CAD; CAD schneidet das Chromatin
Proteine des intrinsischen Weges
- BCL2-Familie (pro-survival):
- muss in jeder Zelle vorhanden sein
- unterdrückt nach Exprimierung die Apoptose
- BAX-Familie (pro-apoptose)
- Homodimere öffnen Kanäle in der Mitochondrienmembran, die die Translokation von Cytochrom c aus dem Intermembranraum ins Cytoplasma erlauben
⇒ BAX-Proteine formen Multimere und induzieren dann die Apoptose. Dies funktioniert nur, solange sie nicht von BCL2-Proteinen “abgefangen” werden, die mit ihnen Heterodimere bilden. Dann sind die BAX-Proteine inaktiviert, denn es wird keine Pore gebildet und die Substanzen werden nicht aus dem Mitochondrien entlassen.
⇒ Die relativen Mengen der zwei Proteine entscheiden somit über das Schicksal der Zelle - BH3-only family (Regulator)
Apoptose - intrinsisch
- Start im Mitochondrium im Intermembranraum
- Durch Dimerisierung von BAX-Proteinen (bilden Poren in der äußeren Membran) wird CytochromC aus dem Intermembranraum aus dem Mitochondrium gelassen
- Im Cytosol bindet Cytochrom c an Apaf-1 und formiert das Apoptosom
- Das Apoptosome aktiviert Caspase 9
- Caspase 9 aktiviert Executioner Caspasen 3, 6, 7
Übersicht von extrinsischem und intrinsischem Weg
