Virustatika Flashcards
Merkmale von Viren
- bestehen im Wesentlichen aus Erbsubstanzen (Nukleinsäuren, DNA) und einer umhüllenden Kapsel aus Proteinen
- häufig eine Hülle aus einer Phospholipiddoppelschicht mit eingelagerten Proteien
- besitzen keinen eigenen Stoffwechsel und lassen sich von der befallenen Zelle vermehren
Virusvermehrung - Ablauf
1) Adsorption - Viruspartikel heftet sich an die Wirtszelle, indem Glykoproteine der Hülle Kontakt aufnehmen mit speziellen Strukturen der Zellmembran
2) Penetration - verschmelzen mit dem Plasmalemm und gelangt ins Innere
3) Uncoating - Kapsel öffnet sich, DNA gelangt in Zellkern
4) Nukleinsäuresynthese: das genetische Material wird vervielfältigt - Proteinsynthese (z.B. DNA-Polymerase, Thymidin-Kinase) - dienen zur Virusvermehrung, Bestandteil der Kapselhülle etc
5) Reifung - Zusammensetzung der einzelnen Komponenten
6) Freisetzung der Tochterviren
Körpereigene antivirale Maßnahmen
- Aktivierung der spezifischen Immunabwehr: zytotoxische T-Lymphozyten, Antikörper etc
- Interferone
Was sind Interferone?
Interferone sind Glykoproteine, die u.a. Von virusinfizierten Zellen freigesetzt werden - in Nachbarzellen: Produktion antiviraler Proteine
- antivirale Proteine hemmen daraufhin die Synthese von Virusproteinen, indem sie die virale RNA zerstören der deren Ablesung (Translation) unterdrücken
Einsatz von Interferon a (woher stammt es)
Aus Leukozyten
Chronische Hepatitis B und C, Haarzell-Leukämie
bestimmte Viruserkrankungen
Einsatz von Interferon Beta
Aus Fibroblasten
bestimmte Viruserkrankungen
Multiple Sklerose
Trifluridin
Antimetabolit - wird als falsches Substrat in DNA eingebaut
Auch in menschliche - nur lokale Anwendung
Bei Herpes-simplex-Keratitis
Aciclovir - allgemein, wogegen und worum handelt es sich?
Hohe Wirkspezifität - wird nur infizierten Zellen aktiviert und hemmt bevorzugt die DNA-Synthese
- Schwere Herpes-simplex-Infektionen (z.B. Enzephalitis, generalisierte Infektion) iv
- Varizella-zoster-Viren (z.B. schwere Gürtelrose)
Auch Peroral (unvöllständige Resorption), oder lokal
Genauer WiMe von Aciclovir
- Erste Phosphorylierung durch die Thymidinkinase, die nur in Herpes-Simplex und Varicella-Zoster-Viren vorkommt
Beide folgenden Phosphorylierungen von zellulären Kinasen
- Phosphorylierung bewirkt hohe Polarität - Anreicherung in der infizierten Zelle
- Aciclovir -Triphosphat wird v.a. Von der viralen DNA-Polymerase als Substrat akzeptiert. Nach vollzogenem Einbau in die virale DNA kommt es zum Kettenabbruch, da die 3’-Hydroxygruppe der Desoxyribose fehlt, die für eine weitere Anknüpfung der Nukleotide notwendig wäre
Valaciclovir - Strukturelle Besonderheit?
- ist an der Hydroxygruppe mit der AS L-Valin verestert
- unter Ausnutzung eines Entertainer Dipeptidtransporters wird die enterale Resorption im Vergleich zu Aciclovir etwa verdoppelt!!
- Valinrest wird anschließend durch Esterasen gespaltet, sodass Aciclovir entsteht
Ganciclovir
Therapie schwerer Infektionen durch Cytomegalie Viren (auch Herpes-Viren - diese bilden keine Thymidin-Kinasen, ein anderes Enzym initiiert die Phosphorylierung)
NeWi: Leukopenie, Thrombopenie.. nicht gut verträglich
Iv
Valganciclovir ist der Valinester, peroral
Foscarnet - Indikation und WiME
Lokaltherapie bei Herpes-simplex-Erkrankungen
Diphosphat-Analogon, das die DNA-Polymerase hemmt, indem es mit deren Bindungsstelle für den Diphosphatrest interagiert.
Wirkstoffe und Wirkung von Hepatitis B AS (4)
1) Lamivudin (ursprünglich nur HIV)
2) Telbivudin und 3) Entecavir = Nukleosid-Derivate
4) Adefovir-dipivoxil = Phosphonat, atypisches Nukleosid, auch gegen lamivudinresistente HBV wirksam
Was kann sowohl bei Hepatitis C als auch Hepatitis B gegeben werden?
Interferon Alfa (3x /Woche)
pegyliertes Interferon Alfa - längere Wirkdauer (1x Woche)
Hepatitis C Wirkstoffe und WiMe (5)
1) Ribavirin: verfremdeter Zucker und Base - WiMe unklar
2) Sofosbuvir: Hemmung der viralen RNA-Polymerase; aus der inaktiven Vorstufe wird ein Nukleosidanalogon-Monophosphat freigesetzt, welches dann rasch zum aktiven Inhibitor triphosphoryliert wird
3) Boceprevir, Telaprevir sind HCV-Protease Hemmer: unterdrücken die Aufspaltung unreifer Vorläuferproteine in funktionsfähige Einzelproteine (analog zu HIV)
Mittel gegen Influenza Viren (3) und WiMe
Amantadin
Influenza-Viren benötigen fürs uncoating die sauren Protonen aus dem Endosom - Amantadin hemmt das Kanalprotein in der Virushülle und verhindert somit dass Protonen einströmen können - hemmt uncoating
Zanamavir (inhalativ), Oseltamivir (peroral)
Neuraminidase spaltet normalerweise Sialinsäurereste von der Zelloberfläche ab und ermöglicht so die Ablösung neusynthetisiertes Viruspartikel - Neuraminidase- Inhibitoren
Was enthält ein HIV Virus - Besonderheiten
- Fusions-Glykoprotein zur Bindung an monozytäre Zellen und T-Helfer-Lymphozyten
- virale RNA
- Reverse Transkriptase: RNA in DNA
- virale Integrase : Einbau in Genom
Ablauf der Virusvermehrung HIV
1) Bindung des Glykoproteins der Virushülle an monozytäre Zellen und T-Helfer-Lymphozyten (Bedingung: CD4-Komplex und Chemokin-Rezeptor CCR5 bzw. CXCR4)
2) Fusionsprotein - Verschmelzung
3) virale RNA wird mittels Reverse Transkriptase in DNA umgeschrieben
4) virale Integrase baut DNA in Wirtsgenom ein
5) Virusreplikation: Enzymproduktion: Reverse Transkriptase, Integrase; Strukturproteine wie z.B. Die Matrixproteine)
6) Proteine werden zusämmenhängend in Form von Polyproteinen gebildet - N-Terminals Ende gebundene Myristinsäure verankert an Wirtszelle
7) in Polyprotein vorkommende Protease zerteilt die Polyproteine in die nun funktionsfähigen Proteine
Nukleosidische Hemmstoff HIV (5)
1) Zidovudin
2) Stavudin
3) Zalcitabin
4) Didanosin
5) Lamivudin
WiMe der nukleosidischen Hemmstoffe
Zidovudin, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Lamivudin
Sind Nukleoside mit einem abnormen Zucker, die durch Phosphorylierung aktiviert werden und als Triphosphat die Reverse Transkriptase hemmen und zum Kettenabbruch der DNA führen
Peroral
Resistenzentwicklung
Zidovudin NeWi: Leukopenie; Andere: periphere Neuropathie oder Pankreatitis
Nicht nukleosidische Hemmstoffe HIV (3) und WiME
Nevirapin, Efavirenz, Rilpivirin
NNRTI Nicht nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren - aktive Hemmstoffe der RT; keine Phosphorylierung notwendig
CYP Interaktionen
Hemmstoff der HIV Protease (7) und WiMe, NeWi
Verhindern die Spaltung der inaktiven Vorläuferproteine und somit die Virusreifung; peroral
1) Saquinavir: abnormes Peptid, geringe Bioverfügbarkeit
2) höhere F: Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Tipranivir, Darunavir:
CYP Interaktionen
NeWi: merkwürdige Umverteilung des Körperfetts, metabolische Störungen (Hyperlipidämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie)
Reservetherapeutika HIV (3 Gruppen) mit WiMe
1) Maraviroc: blockiert den Chemokinrezeptor CCR5; vorherige Überprüfung bei den Patienten dass es keine alternative Bindungsstelle gibt
2) Enfuvirtid: Peptid, das sich an virales Fusionsprotein anlagert - Reservetherapeutikum
3) Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir: Hemmung der viralen Integrase
