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Pharmakologie > Allgemeine Pharmakologie > Flashcards

Allgemeine Pharmakologie Flashcards

1
Q

Was ist ein Hapten?

A

Um einen Stimulus für eine Immunreaktion bieten zu können (und somit ein Antigen darzustellen), muss sich der Wirkstoff als sogenanntes Hapten an ein körpereigenes Protein binden, um als Antigen zu wirken

Im Falle von Penicillin G bspw. Neigt ein Spaltprodukt zur kovalenten Bindung an Proteine (die Penicilloyl-Gruppe)

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2
Q

Was passiert beim Erst- und Zweitkontakt mit dem Wirkstoff? > Allergie

A

Erstkontakt: Das Immunsystem wird sensibilisiert: im lympathischen Gewebe vermehren sich antigenspezifische Lymphozyten der B-Zell und T-Zell-Reihe und hinterlassen sog. Gedächtniszellen > meist klinisch stumm

Zweitkontakt: Es sind schon Antikörper vorhanden und die Gedächtniszellen vermehren sich rasch; eine bemerkbare Immunantwort tritt auf: allergische Reaktion (4 Typen)

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3
Q
  1. Typ der allergischen Reaktion
A

Anaphylaktische Reaktion:

Arzneistoffspezifische Antikörper vom IgE-Typ lagern sich mit ihrem Fc-Stück an Rezeptoren auf der Oberfläche von Mastzellen an > Bindung ist der Stimulus zur Freisetzung von Histamin

> anaphylaktischer Schock: Blutdruckabfall, Bronchospasmus (Asthma-Anfall), Ödemen im Kehlkopfbereich, Quaddelbildung (Urtikaria), Erregung der Darmmuskulatur mit spontanem Stuhlabgang

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4
Q

Typ 2 der allergischen Reaktion

A

Zytotoxische Reaktion

Arzneistoff-Antikörper-IgG-Komplexe entstehen auf der Oberfläche von Blutzellen
An den Komplexen findet eine Aktivierung von Komplement-Faktoren statt > verschiedene Proteine, die in inaktiver Form im Blut kreisen und durch einen entsprechenden Stimmulus sukzessive kaskadenartig aktiviert werden > Untergang von Blutzellen: hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie

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5
Q

Typ 3 der allergischen Reaktion

A

Immunkomplex-Vaskulitis (Serumkrankheit, Arthus-Rkt.)

Arzneistoff-Antikörper-Komplexe schlagen sich an Gefäßwänden nieder, Komplement wird aktiviert, eine Entzündungg ausgelöst.

Angelockte Granulozyten setzen beim Versuch, die Komplexe zu phagozytieren, lysosomale Enzyme frei, welche die Gefäßwand schädigen (Entzündung, Vaskulitis). Symptome können sein: Fieber, Exanthem, Lymphknotenschwellung, Arthritis, Nephritis, Neuritis

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6
Q

Typ 4 der allergischen Reaktion

A

Kontaktekzem

Ein Auf die Haut applizierter Wirkstoff bindet sich an die Oberfläche von spezifisch gegen ihn gerichteten T-Lymphozyten.
Diese geben Botenstofe (Lymphokine) in ihre Umgebung ab, welche Makrophagen aktivieren und eine Entzündungsreaktion hervorrufen

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7
Q

Welche Typen von allergischen Reaktionen gibt es?

A

Typ 1: anaphylaktische Reaktion > Mastzellen
Typ 2: zytotoxische Reaktion > Blutzellen
Typ 3: Immunkomplex-Vaskulitis (Serumkrankheit, Arthus-Reaktion) > Gefäßwände
Typ 4: Kontaktekzem > Haut

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8
Q

Gentechnische Herstellung von Proteinen oder Antikörpern

A

1) codierende cDNA wird in ein Expressionsplasmit integiert und dieses in Wirtszellen eingebracht

-> Zellart: Säugerzellen wie CHO-Zellen -Glykosylierung möglich
Bakterien wie E.Coli keine Herstellung von Glykoproteinen

2) Proteineigenschaften wie AS-Sequenz (nachträgliche Desamidierung von Asparagin und Glutamin , 3D-Struktur (Sulfidbrücken), Glykosylierung wichtig
3) Proteinisolierung, Reinigung
4) Klinische Prüfung

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9
Q

Subsitutionstherapie

A

1) Wie Insulin oder Erythropoetin - extrazellulär durch Injektion - erreichen sie gut ihre zellmembranständigen Rezeptoren

2) intrazelluläre Proteinzufuhr - z.B. Bei lysosomalen Enzymmangel (Stoffwechselkrankheit) notwendig
Mannose-6-Phosphat dient als Schlüssel und vermittelt am Rezeptor die Endozytose

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10
Q

Wodurch kann VEGF inaktiviert werden? WIe aufgebaut, Aus welchen Zellen)

A
  • kompletter AK Bevacizumab (CHO)
  • Fab-Antikörperfragment Ranibizumab (E.coli)
  • Fusionsprotein Aflibercept (CHO) bestehend aus dem Bindungsareal des VEGF-Rezeptors und einem Antikörper Fc-Stück
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11
Q

Basiliximab

A

Aus Maus-Myelom Zellen

Kompletter Antikörper

Gegenmittel bei IL-vermittelter Abstoßung eines Organtransplantats

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12
Q

Abciximab

A

Fab Antikörperfragment aus Hybridoma Zellen

Hemmung einer fibrinogenvermittelten Thrombozytenaggregation

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13
Q

Anakinra

A

Gentechnischer Nachbauch eines körpereigenen Inaktivators, Interleukn -1- Antagonist, IL-1RA

Bei rheumatoider Arthritis

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14
Q

Arzneimittelentwicklung - Schritte

A

1) biochemische Synthese oder Naturstoffisolierung

2) Präklinische Prüfung
Biochemisch pharmakologische Untersuchen an Zellkulturen, Zellen, Organellen
Tierversuche
Toxikologische Untersuchungen - Mutagenität, Karzinogenität, Teratogenität
Pharmakokinetik in Tieren (LADME)

3) klinische Prüfung -Phase 1
Gesunde Versuchspersonen, Wirkung auf Körperfunktionen, Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung, Pharmakokinetik, Dosisfindung, Tests- Blutdruckmessung, Blutproben usw.

4) Phase 2
Ausgewählte Patienten, Wirkung auf Krankheit, Verträglichkeit, Dosis, Pharmakokinetik, vertretbares Maß an NeWi?

5) Phase 3
Größeres Patientengut, Vergleich zu Standardtherapie oder Placebo

Von 10000 synthetisierten Substanzen bleibt 1 Wirkstoff übrig

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15
Q

Arzneimittelzulassung

A

Entscheidung über die Zulassung trifft das BfArM oder die EMA

Beleg des Antragstellers über Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, Qualiät

Phase 4 tritt ein -> Langzeitnebenwirkungen

Pharmakovigilanz -UAW Meldungen an die AMK

Kosten-Nutzen-Verhältnis

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16
Q

Nutzenbewertung von AM

A

1) Seit 2011 gibt es AMNOG zur frühen Nutzenbewertung

Hersteller muss unmittelbar nach Markteinführung Dossier bei GBA einreichen und Zusatznutzen gegenüber Standardtherapie darlegen

2) Beratung des GBA durch IQWIG

3) nach 3 Monaten entscheidet GBA ob Zusatznutzen oder nicht
- wenn Zusatznutzen -> Preis wird zwischen Hersteller und GKV-Spitzenverband asugehandelt

-ohne Zusatznutzeb -> Festbetragsgruppe

17
Q

Number needed to treat

A

Ein Wert um das Ausmaß des Nutzens einer Therapie zu quantifizieren

Gibt an, wieviele Personen prophylaktisch behandelt werden muss, damit eine Person einen Nutzen hat

Strikte Unterscheidung von der prozentualen Risikoreduktion - gibt nicht zu erkennen mit welchem Nutzen der einzelne Patient statistisch gesehen rechnen darf

18
Q

Endokrin und parakrin

A

Endokrin - aus Drüsen abgegebene Hormone, Über Blutweg

Parakrin - aus benachbarten Zellen, z.B. Prostaglandine

19
Q

Darmepithel - Aufbau - Besonderheiten

A

Einschichtiges Epithel bestehend aus Enterozyten mit Mikrovili (Bürstensaum) zur Oberflächenvergrößerung

Schleimsezernierende Becherzellen

Zolunae occludentes (Tight junctions) - Verschlusskontakte, trennen Interstitium und Darmlumen voneinander ab, verhindern Vermischung von Funktionsproteinen (Substanztransporter, Ionenkanäle etc.)

P-Gylkoprotein - Transport von AS zurück ins Darmlumen

20
Q

Respirationstrakt Epithel

Mundschleimhaut

A

Flimmerepithelzellen ebenfalls mit Zonulae occludentes untereinander verknüpft

Mundschleimhaut:
Unverhorntes, mehrschichtiges Plattenepithel
Zellen bilden in Form von Desmosomen punktuelle Kontakte aus, aber keine komplette Abdichtung
sondern polare Lipide ab - es entsteht kontinuerliche Phospholipidbarriere

21
Q

Blut-Gewebe Schranke allgemein

A

Stoffaustausch zwischen Blut und Gewebe im Bereich der Kapillaren

Kapillarwand bildet die Blut-Gewebe-Schranke

Bestehend aus einer Nedothelschicht und der umhüllenden Basalmembran

Durch zonula occludens vernietet, dass keine Spalten, Lücken oder Poren auftreten

Unterschiedlich ausgeprägt - ZNS, Leber, Pankreas, Herz

22
Q

Blutgewebeschranke Herz

A

Endothelzellen durch transzytotische Aktivität gekennzeichnet
-> Transzytose von Flüssigkeit aus der Blutbahn in das Interstitium und umgekehrt (Einstülpungen und Bläschen im elektronenmikroskop sichtbar)

Die in der Flüssigkeit gelösten WS können unabhängig von ihren physikochemischen Eigenschaften transportiert werden!

23
Q

Blut-Gewebe-Schranke Pankres

A

Weist Fenster auf

Zwar durch Zellhaften eng verbunden, aber Poren treten auf, die lediglich ein sog. Diaphragma enthalten - niedermolekulare AS können überwinden (auch in gewissem Maß Makromoleküle - Proteine wie Insulin)

Endothelien mit intrazellulärer Fensterung finden sich z.B. In den Kapillarnetzen von Darm und endokrinen Drüsen

24
Q

Blut-Gewebe Schranke ZNS

A

Blut-Hirn-Schranke

Keine Poren, transzytotische Aktivität kaum vorhanden

Zur Überwindung muss WS luminale und basale Membran durchdringen -> WS muss bestimmte physikochemische Eigenschaften haben oder Transportmechanismus wie L-DOPA benutzen

Schutzmechanismus - P-Glykoprotein pumpt Fremdsubstanzen zurück

25
Q

Blut Gewebe Schranke - Leber

A

Keine Schranke für Stoffaustausch zwischen Blut und Interstitium vorhanden

Endothelzellen weisen große Fenster zum Disseraum auf

Kein Diaphragma und keine Basalmembran behindern Stoffaustausch

26
Q

Welche Mechanismen gibt es für den Membrandurchtritt?

A

1) Diffusion - mit Konzentrationsgradienten und abhängig von Lipophilie

2) Passiver Transport
Kein Verbrauch von Energie

-Kanalvermittelte Diffusion
-Carriervermittelte Diffusion
Spannungsabhängige Natriumkanäle, Calciumkanäle, Aquaporine

3) Aktiver Transport
Verbrauch von ATP, entegegen eines Gradienten
Primär aktiver Transport: hydrolysieren selbt ATP (z.B. Na/K-ATPase oder H/K-ATPase)
Sekundär aktiver Transport: erfordern Kopplung eines Kotransporters; meist ist der Natriumgradient Energiespender, welcher durch die Na/K-ATPase aufrecht erhalten wird (z.B. SLC-Transporter)

4) Transzytose (vesikulärer Transport)
Abschnürung von Vesikeln von einem in der Extrazellulärflüssigkeit gelöster Stoff; auch Phagozytose und Abbau durch Lysosomen dann möglich

5) Rezeptorvermittelte Endozytose
Siehe Extra Karteikarte

27
Q

Wie läuft die Rezeptorvermittelte Endozytose ab?

A

Ligand lagert sich an membranständigen Rezeptor an, der eine Domäne bestitzt die ins Zytosol ragt

Mit Domäne nimmt Rezeptor Kontakt zu Adaptinen auf und Komplexe wandern lateral in die Zellmembran und reichern sich in Clathrin (coated pits) ein

Membranbezirke schnüren sich als Vesikel ab

Clathrin- und Adaptinschichten werden abgeworfen und es bildet sich das frühe Endosom, indem die Protonenkonzentration ansteigt

Anstieg führt zur Dissoziation des Liganden vom Rezeptor und - Rezeptor gelangt wieder zurück auf Membranoberfläche

Endosom mit Ligand wird zu Zielorganellen transportiert

28
Q

Arzneistofftransporter

A

1) ABC-Transporter = Effluxtransporter; aktiver Transport von funktionell polarisierten Zellen in den Extrazellulärraum
Enthalten ATP-bindende Cassetten, die ATP als Energieträger für den Transportprozess verwenden
-» P-Glykoprotein

2) SLC-Transporter
Solute carrier
Transportieren Substrate entweder durch erleichterte Diffusion oder durch sekundär aktive Prozesse, indem sie Substanz-Gradienten ausnutzen, die von ATPasen generiert werden
Z.B. Der Na/Ca-Austauscher im Herzen, der durch die N/K-ATPase aufgebaut wird
Transport von AS und deren Metabolite durch polarisierte Zelen
Angriffsorte von Pharmaka - Antidepressiva Serotonin und Noradrenalin-Transporter in Neuronen

29
Q

P-Glykoprotein allgemein, Induktoren usw

A

auch MDR1 und ABCB1

Ubiquitär im Körper exprimiert (bekannt für die Zytostatikaresistenz)

Darmepithel: Eliminination von Pharmaka, z.B. Digoxin

Luminale Seite des Hirnepithels: Loperamid

Gallenkanälchen der Leber

Inhibitoren: Itraconazol, Atorvastatin

Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut

30
Q

Wo kann sich ein AS verteilen?

A

1) Nur im Blut - Intravasal (hydrophile AS)
2) Extrazellulärraum (Plasmaraum + Interstitialraum)
3) Extra und intrazelluläre
4) Zelluläre Anreicherung

31
Q

Bindung von AS an Albumin

A

Auch geringes Maß an beta-Globulin und saure Glykoproteine

Plasmakonz. 4,6g /100 ml - bietet hohe Bindungskapazität

Für die meisten Pharmaka gilt, dass bei therapeutischen Konzentrationen die Albuminbindungsstellen bei weitem nicht gesättigt sind

Unterschiedliche Bindungsstellen für anionische und kationische Wirkstoffmoleküle - über Ionenbindung oder Van-der-Waals-Kräfte
-> Ausmaß der Bindung mit der Hydrophobie korreliert (reversible Bindung)

Konzentration des freien Anteils bestimmt die Stärke der Wirkung und die Geschwindigkeit der Elimination -> Proteinbindung wirkt wie ein Depot

32
Q

Kopplung und Ausscheidung lipophiler Pharmaka

A

Pharmaka werden über die V. Portae oder die A. Hepatica der Leberzelle angeboten; möglich durch das durchlöcherte Endothel, noch durch Mikrovilli an der Disseraum zugewandten Oberfläche der Leberzelle begünstigt

Dringen leicht in den Hepatozyten ein

Werden am glatten ER hydroxyliert und an Glucuronsäure gekoppelt

Als hydrophile Metabolite gelangen sie entwerde zurück ins Blut oder in die Galle-Kanäle

Überwinden dabei die Zellmembran an spezifischen Durchtrittsstellen vermittelt durch ATP-abhängige Transportproteine

Galle- ABC-Transporter: MRP2 - anionische Konjugate

Blutbahn: MRP3

Pharmakologie (9 decks)

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