Allgemeine Pharmakologie Flashcards
Was ist ein Hapten?
Um einen Stimulus für eine Immunreaktion bieten zu können (und somit ein Antigen darzustellen), muss sich der Wirkstoff als sogenanntes Hapten an ein körpereigenes Protein binden, um als Antigen zu wirken
Im Falle von Penicillin G bspw. Neigt ein Spaltprodukt zur kovalenten Bindung an Proteine (die Penicilloyl-Gruppe)
Was passiert beim Erst- und Zweitkontakt mit dem Wirkstoff? > Allergie
Erstkontakt: Das Immunsystem wird sensibilisiert: im lympathischen Gewebe vermehren sich antigenspezifische Lymphozyten der B-Zell und T-Zell-Reihe und hinterlassen sog. Gedächtniszellen > meist klinisch stumm
Zweitkontakt: Es sind schon Antikörper vorhanden und die Gedächtniszellen vermehren sich rasch; eine bemerkbare Immunantwort tritt auf: allergische Reaktion (4 Typen)
- Typ der allergischen Reaktion
Anaphylaktische Reaktion:
Arzneistoffspezifische Antikörper vom IgE-Typ lagern sich mit ihrem Fc-Stück an Rezeptoren auf der Oberfläche von Mastzellen an > Bindung ist der Stimulus zur Freisetzung von Histamin
> anaphylaktischer Schock: Blutdruckabfall, Bronchospasmus (Asthma-Anfall), Ödemen im Kehlkopfbereich, Quaddelbildung (Urtikaria), Erregung der Darmmuskulatur mit spontanem Stuhlabgang
Typ 2 der allergischen Reaktion
Zytotoxische Reaktion
Arzneistoff-Antikörper-IgG-Komplexe entstehen auf der Oberfläche von Blutzellen
An den Komplexen findet eine Aktivierung von Komplement-Faktoren statt > verschiedene Proteine, die in inaktiver Form im Blut kreisen und durch einen entsprechenden Stimmulus sukzessive kaskadenartig aktiviert werden > Untergang von Blutzellen: hämolytische Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie
Typ 3 der allergischen Reaktion
Immunkomplex-Vaskulitis (Serumkrankheit, Arthus-Rkt.)
Arzneistoff-Antikörper-Komplexe schlagen sich an Gefäßwänden nieder, Komplement wird aktiviert, eine Entzündungg ausgelöst.
Angelockte Granulozyten setzen beim Versuch, die Komplexe zu phagozytieren, lysosomale Enzyme frei, welche die Gefäßwand schädigen (Entzündung, Vaskulitis). Symptome können sein: Fieber, Exanthem, Lymphknotenschwellung, Arthritis, Nephritis, Neuritis
Typ 4 der allergischen Reaktion
Kontaktekzem
Ein Auf die Haut applizierter Wirkstoff bindet sich an die Oberfläche von spezifisch gegen ihn gerichteten T-Lymphozyten.
Diese geben Botenstofe (Lymphokine) in ihre Umgebung ab, welche Makrophagen aktivieren und eine Entzündungsreaktion hervorrufen
Welche Typen von allergischen Reaktionen gibt es?
Typ 1: anaphylaktische Reaktion > Mastzellen
Typ 2: zytotoxische Reaktion > Blutzellen
Typ 3: Immunkomplex-Vaskulitis (Serumkrankheit, Arthus-Reaktion) > Gefäßwände
Typ 4: Kontaktekzem > Haut
Gentechnische Herstellung von Proteinen oder Antikörpern
1) codierende cDNA wird in ein Expressionsplasmit integiert und dieses in Wirtszellen eingebracht
-> Zellart: Säugerzellen wie CHO-Zellen -Glykosylierung möglich
Bakterien wie E.Coli keine Herstellung von Glykoproteinen
2) Proteineigenschaften wie AS-Sequenz (nachträgliche Desamidierung von Asparagin und Glutamin , 3D-Struktur (Sulfidbrücken), Glykosylierung wichtig
3) Proteinisolierung, Reinigung
4) Klinische Prüfung
Subsitutionstherapie
1) Wie Insulin oder Erythropoetin - extrazellulär durch Injektion - erreichen sie gut ihre zellmembranständigen Rezeptoren
2) intrazelluläre Proteinzufuhr - z.B. Bei lysosomalen Enzymmangel (Stoffwechselkrankheit) notwendig
Mannose-6-Phosphat dient als Schlüssel und vermittelt am Rezeptor die Endozytose
Wodurch kann VEGF inaktiviert werden? WIe aufgebaut, Aus welchen Zellen)
- kompletter AK Bevacizumab (CHO)
- Fab-Antikörperfragment Ranibizumab (E.coli)
- Fusionsprotein Aflibercept (CHO) bestehend aus dem Bindungsareal des VEGF-Rezeptors und einem Antikörper Fc-Stück
Basiliximab
Aus Maus-Myelom Zellen
Kompletter Antikörper
Gegenmittel bei IL-vermittelter Abstoßung eines Organtransplantats
Abciximab
Fab Antikörperfragment aus Hybridoma Zellen
Hemmung einer fibrinogenvermittelten Thrombozytenaggregation
Anakinra
Gentechnischer Nachbauch eines körpereigenen Inaktivators, Interleukn -1- Antagonist, IL-1RA
Bei rheumatoider Arthritis
Arzneimittelentwicklung - Schritte
1) biochemische Synthese oder Naturstoffisolierung
2) Präklinische Prüfung
Biochemisch pharmakologische Untersuchen an Zellkulturen, Zellen, Organellen
Tierversuche
Toxikologische Untersuchungen - Mutagenität, Karzinogenität, Teratogenität
Pharmakokinetik in Tieren (LADME)
3) klinische Prüfung -Phase 1
Gesunde Versuchspersonen, Wirkung auf Körperfunktionen, Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung, Pharmakokinetik, Dosisfindung, Tests- Blutdruckmessung, Blutproben usw.
4) Phase 2
Ausgewählte Patienten, Wirkung auf Krankheit, Verträglichkeit, Dosis, Pharmakokinetik, vertretbares Maß an NeWi?
5) Phase 3
Größeres Patientengut, Vergleich zu Standardtherapie oder Placebo
Von 10000 synthetisierten Substanzen bleibt 1 Wirkstoff übrig
Arzneimittelzulassung
Entscheidung über die Zulassung trifft das BfArM oder die EMA
Beleg des Antragstellers über Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, Qualiät
Phase 4 tritt ein -> Langzeitnebenwirkungen
Pharmakovigilanz -UAW Meldungen an die AMK
Kosten-Nutzen-Verhältnis
Nutzenbewertung von AM
1) Seit 2011 gibt es AMNOG zur frühen Nutzenbewertung
Hersteller muss unmittelbar nach Markteinführung Dossier bei GBA einreichen und Zusatznutzen gegenüber Standardtherapie darlegen
2) Beratung des GBA durch IQWIG
3) nach 3 Monaten entscheidet GBA ob Zusatznutzen oder nicht
- wenn Zusatznutzen -> Preis wird zwischen Hersteller und GKV-Spitzenverband asugehandelt
-ohne Zusatznutzeb -> Festbetragsgruppe
Number needed to treat
Ein Wert um das Ausmaß des Nutzens einer Therapie zu quantifizieren
Gibt an, wieviele Personen prophylaktisch behandelt werden muss, damit eine Person einen Nutzen hat
Strikte Unterscheidung von der prozentualen Risikoreduktion - gibt nicht zu erkennen mit welchem Nutzen der einzelne Patient statistisch gesehen rechnen darf
Endokrin und parakrin
Endokrin - aus Drüsen abgegebene Hormone, Über Blutweg
Parakrin - aus benachbarten Zellen, z.B. Prostaglandine
Darmepithel - Aufbau - Besonderheiten
Einschichtiges Epithel bestehend aus Enterozyten mit Mikrovili (Bürstensaum) zur Oberflächenvergrößerung
Schleimsezernierende Becherzellen
Zolunae occludentes (Tight junctions) - Verschlusskontakte, trennen Interstitium und Darmlumen voneinander ab, verhindern Vermischung von Funktionsproteinen (Substanztransporter, Ionenkanäle etc.)
P-Gylkoprotein - Transport von AS zurück ins Darmlumen
Respirationstrakt Epithel
Mundschleimhaut
Flimmerepithelzellen ebenfalls mit Zonulae occludentes untereinander verknüpft
Mundschleimhaut:
Unverhorntes, mehrschichtiges Plattenepithel
Zellen bilden in Form von Desmosomen punktuelle Kontakte aus, aber keine komplette Abdichtung
sondern polare Lipide ab - es entsteht kontinuerliche Phospholipidbarriere
Blut-Gewebe Schranke allgemein
Stoffaustausch zwischen Blut und Gewebe im Bereich der Kapillaren
Kapillarwand bildet die Blut-Gewebe-Schranke
Bestehend aus einer Nedothelschicht und der umhüllenden Basalmembran
Durch zonula occludens vernietet, dass keine Spalten, Lücken oder Poren auftreten
Unterschiedlich ausgeprägt - ZNS, Leber, Pankreas, Herz
Blutgewebeschranke Herz
Endothelzellen durch transzytotische Aktivität gekennzeichnet
-> Transzytose von Flüssigkeit aus der Blutbahn in das Interstitium und umgekehrt (Einstülpungen und Bläschen im elektronenmikroskop sichtbar)
Die in der Flüssigkeit gelösten WS können unabhängig von ihren physikochemischen Eigenschaften transportiert werden!
Blut-Gewebe-Schranke Pankres
Weist Fenster auf
Zwar durch Zellhaften eng verbunden, aber Poren treten auf, die lediglich ein sog. Diaphragma enthalten - niedermolekulare AS können überwinden (auch in gewissem Maß Makromoleküle - Proteine wie Insulin)
Endothelien mit intrazellulärer Fensterung finden sich z.B. In den Kapillarnetzen von Darm und endokrinen Drüsen
Blut-Gewebe Schranke ZNS
Blut-Hirn-Schranke
Keine Poren, transzytotische Aktivität kaum vorhanden
Zur Überwindung muss WS luminale und basale Membran durchdringen -> WS muss bestimmte physikochemische Eigenschaften haben oder Transportmechanismus wie L-DOPA benutzen
Schutzmechanismus - P-Glykoprotein pumpt Fremdsubstanzen zurück
Blut Gewebe Schranke - Leber
Keine Schranke für Stoffaustausch zwischen Blut und Interstitium vorhanden
Endothelzellen weisen große Fenster zum Disseraum auf
Kein Diaphragma und keine Basalmembran behindern Stoffaustausch
Welche Mechanismen gibt es für den Membrandurchtritt?
1) Diffusion - mit Konzentrationsgradienten und abhängig von Lipophilie
2) Passiver Transport
Kein Verbrauch von Energie
-Kanalvermittelte Diffusion
-Carriervermittelte Diffusion
Spannungsabhängige Natriumkanäle, Calciumkanäle, Aquaporine
3) Aktiver Transport
Verbrauch von ATP, entegegen eines Gradienten
Primär aktiver Transport: hydrolysieren selbt ATP (z.B. Na/K-ATPase oder H/K-ATPase)
Sekundär aktiver Transport: erfordern Kopplung eines Kotransporters; meist ist der Natriumgradient Energiespender, welcher durch die Na/K-ATPase aufrecht erhalten wird (z.B. SLC-Transporter)
4) Transzytose (vesikulärer Transport)
Abschnürung von Vesikeln von einem in der Extrazellulärflüssigkeit gelöster Stoff; auch Phagozytose und Abbau durch Lysosomen dann möglich
5) Rezeptorvermittelte Endozytose
Siehe Extra Karteikarte
Wie läuft die Rezeptorvermittelte Endozytose ab?
Ligand lagert sich an membranständigen Rezeptor an, der eine Domäne bestitzt die ins Zytosol ragt
Mit Domäne nimmt Rezeptor Kontakt zu Adaptinen auf und Komplexe wandern lateral in die Zellmembran und reichern sich in Clathrin (coated pits) ein
Membranbezirke schnüren sich als Vesikel ab
Clathrin- und Adaptinschichten werden abgeworfen und es bildet sich das frühe Endosom, indem die Protonenkonzentration ansteigt
Anstieg führt zur Dissoziation des Liganden vom Rezeptor und - Rezeptor gelangt wieder zurück auf Membranoberfläche
Endosom mit Ligand wird zu Zielorganellen transportiert
Arzneistofftransporter
1) ABC-Transporter = Effluxtransporter; aktiver Transport von funktionell polarisierten Zellen in den Extrazellulärraum
Enthalten ATP-bindende Cassetten, die ATP als Energieträger für den Transportprozess verwenden
-» P-Glykoprotein
2) SLC-Transporter
Solute carrier
Transportieren Substrate entweder durch erleichterte Diffusion oder durch sekundär aktive Prozesse, indem sie Substanz-Gradienten ausnutzen, die von ATPasen generiert werden
Z.B. Der Na/Ca-Austauscher im Herzen, der durch die N/K-ATPase aufgebaut wird
Transport von AS und deren Metabolite durch polarisierte Zelen
Angriffsorte von Pharmaka - Antidepressiva Serotonin und Noradrenalin-Transporter in Neuronen
P-Glykoprotein allgemein, Induktoren usw
auch MDR1 und ABCB1
Ubiquitär im Körper exprimiert (bekannt für die Zytostatikaresistenz)
Darmepithel: Eliminination von Pharmaka, z.B. Digoxin
Luminale Seite des Hirnepithels: Loperamid
Gallenkanälchen der Leber
Inhibitoren: Itraconazol, Atorvastatin
Induktoren: Rifampicin, Johanniskraut
Wo kann sich ein AS verteilen?
1) Nur im Blut - Intravasal (hydrophile AS)
2) Extrazellulärraum (Plasmaraum + Interstitialraum)
3) Extra und intrazelluläre
4) Zelluläre Anreicherung
Bindung von AS an Albumin
Auch geringes Maß an beta-Globulin und saure Glykoproteine
Plasmakonz. 4,6g /100 ml - bietet hohe Bindungskapazität
Für die meisten Pharmaka gilt, dass bei therapeutischen Konzentrationen die Albuminbindungsstellen bei weitem nicht gesättigt sind
Unterschiedliche Bindungsstellen für anionische und kationische Wirkstoffmoleküle - über Ionenbindung oder Van-der-Waals-Kräfte
-> Ausmaß der Bindung mit der Hydrophobie korreliert (reversible Bindung)
Konzentration des freien Anteils bestimmt die Stärke der Wirkung und die Geschwindigkeit der Elimination -> Proteinbindung wirkt wie ein Depot
Kopplung und Ausscheidung lipophiler Pharmaka
Pharmaka werden über die V. Portae oder die A. Hepatica der Leberzelle angeboten; möglich durch das durchlöcherte Endothel, noch durch Mikrovilli an der Disseraum zugewandten Oberfläche der Leberzelle begünstigt
Dringen leicht in den Hepatozyten ein
Werden am glatten ER hydroxyliert und an Glucuronsäure gekoppelt
Als hydrophile Metabolite gelangen sie entwerde zurück ins Blut oder in die Galle-Kanäle
Überwinden dabei die Zellmembran an spezifischen Durchtrittsstellen vermittelt durch ATP-abhängige Transportproteine
Galle- ABC-Transporter: MRP2 - anionische Konjugate
Blutbahn: MRP3
