Verret - recherche translationnelle

Question 1

Neuropathologie de la MA

Answer 1

1/ perte corticale qui commence dans ERC puis LTM, cx frontal etc
2/ cascade amyloide: peptide Abéta => monoères => oligomères => fibriles => plaques - accumulation en extra-cellulaire des plaques non solubles
3/ en intra-cellulaire: augmentation de la protéine tau et phospho-tau
4/ perturbation du système cholinergique

Question 2

ttt actuels de la MA

Answer 2

• inhibiteurs de l’acetylcholine exterase (physastigmine): augmentation de la transmission d’Ach => stabil° co mais perte inexorable des neurones
• antagonistes aux récepteurs NMDA à glu qui permet mémo (mémantine) car dans MA, hyperexcitabilité neuronale qui ne permet pas de sélectionner info° à mémo -
  1/ non compétitifs
  2/ baisse activité neur.
  3/ baisse activa° NMDA extra syn (pr éviter la disparition de la synapses (car trop d’activa° gu = neurotoxique et récepteurs extra syn permettent internalisa° des récepteurs)-
  4/ augmentent le ratio signal/bruit. MS effets modests sur cogn°

Question 3

hypothèse de la cascade amyloide

Answer 3

MA familiale => mutation sur 3 gènes dont APP qui agit sur prod° Abéta 42

• app = protéine sur membrane de ttes les cellules clivé de 2 manières (et + neurone est atif, + app est clivé):
• voie non amyloidodgénique: alhpa secr puis gamma secr => peptide p3
• voie amyloidogénique: béta secr puis gamma secr => petptide Abéta. ok, mais dans MA surproduction + accumulation en plaque
• élimination Abéta:
• dégradé par enzyme
• éliminé par sang
• recapté par enzyme ApoE (mais ApoE4 => moins d’affinité avec Abéta)

Question 4

quelles cibles pour le médicament?

quelles procédures de tests?

Answer 4

bloquer béta secr ou gamma secr ou enlever Abeta

1/ IN VIVO
voir si médoc agit sur cible et si cellule ne meurt pas
- lignées de cellules immortelles, facile et standardisé mais peut ê très ≠ d’un neurone
- cellule de neurone primaire - venant d’un organe - screening electrophysio, pharmaco, génétique. vrais neurones Mais très hétérogène
- cellules souches pluripotentes inductibles (culture firboblaste + facteur de transcription)=> neurone humain, individualisation mais couteux et long et faible efficacité

2/ IN VITRO

• microcèbe/ octodon => MA sporadique mais nécessite de garder animaux lgtps
• modèles murins transgéniques. 1/ Abéta, 2/ dnf 3/ tble co 4/ pb PLT MAIS pas perte cellulaire drastique+ reproduction de la maladie génétique mais non sporadique

3/ ESSAIS CLIN
4 phases ac durée et nbre de patients variables
nombreux, notamment en se focalisant sur abéta, mais pas tjrs concluant: élimination Abéta mais pas d’effet sur cogn, sauf une étude récente (ralentissemnt du déclin)=> commencer + tôt?

Question 5

nvlles voies pour médicaments de demain?

Answer 5

• perte neuronale progressive mais état clinique fluctuant => activités fluctuantes ds cerveau MA?
• similitudes entre patient ac MA et patients épileptique. notamment, calbindin diminué.
  47% de activité épil chez S MA (mais passe svt inaperçu) => elt déclenchant ou aggravant?
• ttt antiepilptique chez souris: 1/ supprime spike 2/ retrouve nvx normal de calbindin 3/restaure LTP ds GD CA3. 4/ réstaure mem reco 5/ restaure mem spat
• ô essai chez humain => pattern separation GD vs completion (CA3). MCI => trop de generalisa° par GD lié à hyperactivité => régula° ac antiepileptique
• médicament anticancer (bexarotène) active transcription ApoE dc élimination petptide béta. baisse Abéta, améliora° mem spatiale, améliroa° cpt social

Question 6

étapes de la recherche translationnelle

Answer 6

recherche fond
1/ identifier cause
2/ hypothèses et modèles
3/ cibles potentielles

recherche et dvlpt
4/molècules (nvlles ou anciennes)
5/ in vitro
6/ in vivo (animaux)

clinique
7/ in vivo chez humain