V- 55. Formes destinées aux voies cutanée (y compris transdermique) et oculaire. Flashcards
Application cutanée
- objectif : application locale, superficielle dans une majeure partie des cas
- utilisation de la voie cutanée pour une action ou systémique
- peau constitue une barrière très efficace, difficile à franchir et variable selon les individus :
Les facteurs régissant le franchissement de la peau par le PA sont :
- caractéristiques du PA (masse, hydrophile)
- formulation donc les excipients
- état de la peau du patient ainsi que la vascularisation
Les préparations semi-solides sont selon la pharmacopée européenne destinées à être appliquées sur la peau ou sur certaines muqueuses afin d’exercer une action :
- locale ou transdermique de PA
- émollientes ou protectrices
- présentent un aspect homogène
- ne doivent être stériles que si leur application se fait sur des plaies ouvertes importantes
- peau = 4 couches “stratum” : germinnatum → spinous → granulosum → corneum
- kératinisation en 28 jours
- évaluation statistique et dynamique de la pénétration par une cellule de Franz
Pommades
Préparation composée d’un excipient monophasé dans lequel est dissout le PA
- classées en 3 groupes :
1) pommade hydrophobe ou lipophile
- dérivés d’hydrocarbures, de végétaux, ou de cires (naturelles ou non)
- n’absorbent pas l’eau
- hydratent et permettent de créer un système occlusif
- peuvent permettre de conserver des PA hydrolysable mais ne sont pas lavables et sont grasses
→ vaseline, cires, esters synthétiques : glycérol monostéarate, …
2) pommade absorbant l’eau
- peuvent absorber une quantité importante d’eau
- peuvent générer une émulsion eau dans l’huile
- sont émollientes mais non occlusives
- ont des propriétés hydratantes et anti desquamation
→ lanoline et cold cream
3) pommade hydrophile
- lavables à l’eau, peuvent être anhydre
- constituées de PEG (macrogol)
- à température ambiante, les PEG 800-20000 sont semi-solides donc adaptés
- dépourvus de lipides, n’ont aucune capacité occlusive
- les bases hydrophiles peuvent solubiliser les PA hydrophiles et quelques molécules insolubles dans l’eau
- les émulsions huiles dans eau sont assimilées aux pommades hydrophiles
- sont majoritairement utilisées en dermatologie et cosmétologie
- se décompose en 3 phases : interne hydrophobe, émulsionnant et aqueuse
Crèmes
- préparations multiphasiques
- constituées d’une phase lipophile (huileuse) et d’une phase hydrophile (aqueuse)
- on y ajoute tensioactif et épaississant (ou vissant) pour lui conférer les propriétés attendues
- sont blanches d’aspect crémeux
- les crèmes huiles dans eau sont lavables à l’eau alors que les crèmes eau dans huile ont des propriétés émollientes et nettoyantes
- bien acceptées pour les patients, elle sont bon véhicule pour les PA solubles en concnetration importante, avec une large fenêtre thérapeutique et qui ne cristallisent pas lors de l’évaporation de la phase aqueuse
gel
Il s’agit de liquides gélifiés à l’aide d’agent gélifiants < 15% + particules entre 1 et 100 nm
Oléogels (gels hydrophobes)
= huile grasse gélifiés par de la silice colloïdale ou savons d’aluminium ou de zinc
Hydrogels : gels hydrophiles
= le plus fréquents car lavables à l’eau
- sont composés d’un solvant hydrophile (eau, glycérol ou propylène glycol) et d’un agent épaississant et/ou gélifiant (gomme adragante, alginates, dérivés cellulosique, polymère carboxyvinylique)
Gélifiants
- carbomère +++ : polymère d’acide acrylique neutralisé par une basepréparé avec de l’acétate d’éthyle (solvant)
- poloxamère ; copolymère d’oxyde d’éthylène / oxyde de propylène
- gomme : guar +++ pas d’utilisation de gomme arabique et adragante, d’alginate, de carrahuénone et de comme xanthane dans les médicaments (réservées aux cosmétiques)
Pâte
Composés semi solides dans lesquels la composante solide est majoritaire
- peuvent être composées de bases hydrophobes dérivées d’hydrocarbures ou de bases hydrophiles
- leur capacité d’absorption par la peau et d’absorption d’eau les rendent utiles pour les applications sur lésions exsudations ou zone avec macération
- sont lavables à l’eau
- certaines pâtes fortement hydrophobes peuvent permettre une protection vis-à-vis de l’eau et un effet antidéshydratation
Formes transdermiques
- permettent une administration systémique, contrôlée, prolongée, de principes actifs mal absorbés par d’autres voies ou subissant une dégradation trop importante lors du premier passage hépatique
- ce mode d’administration est intéressant pour toute médication de longue durée nécessitant de faibles taux plasmatiques
- les systèmes transdermiques actuellement dispensés concernent les traitements
→ de prévention cardiovasculaires (nitroglycérine pour l’angor)
→ de substitution hormonale (estradiol, progestatifs, testostérone)
→ de la douleur (fentanyl, buprénorphine)
→ de sevrage tabagique (nicotine)
→ traitement anti-Alzheimer
→ d’action anti-cholinergique
Systèmes transdermiques : structure et fonctionnemnet
Tous les systèmes transdermiques actuels sont constitués
- d’un support externe imperméable
- d’un compartiment comprenant le principe actif
- un élément de contrôle de libération
- d’un élément adhésif permettant le maintien au site d’application et d’un support protecteur amovible à retirer au moment de l’emploi
L’élément de contrôle, généralement de nature polymériqu, constitue un frein à la diffusion passive du principe actif vers la peau ; en régulant sa vitesse de transfert, il doit contrôler sa résorption cutanée et sanguine.
L’adhésif peut être situé dur le pourtour du système (cas des systèmes réservoir)
- peut recouvrir la totalité de la surface de libération et faite partie intégrante de la matrice : ce dernier cas correspond à des systèmes dits adhésifs actifs qui ont l’avantage de présenter une technologie simplifiée, une faible épaisseur et une grande souplesse le rendant plus confortable pour le patient.
La voie transdermique permet d’éviter le passage gastro-intestinal et le métabolisme de premier passage hépatique qui lui est associé.
Dans le cas des patchs de type réservoir, la quantité de médicament passant dans la circulation est contrôlée par une membrane.
La concentration plasmatique est proportionnelle à la dimension du patch .
A l’application du premier patch, le taux de principe actif s’élève graduellement pour se stabiliser après 12 à 24heures: en effet, un dépôt cutané de principe actif se forme lentement sous la peau, et c’est de ce dépôt que la PA passe dans le sang pour aboutir à son site d’action.
L’effet du médicament
- reste stable après changement de patch
- le dépôt cutané assure encore une diffusion continue de PA dans le sang jusqu’à ce qu’un autre dépôt cutané se créé sous le nouveau patch et prenne la relève.
Le type de réservoir associé à une membrane polymère/ forme transdermique
Le réservoir est constitué d’une solution ou d’une suspension de PA dans un véhicule liquide.
La vitesse de transfert du principe actif dans la membrane semi-perméable régule sa libération, qui suit une cinétique d’ordre 0 (PA est libéré de façon constante au cours du temps).
Il s’agit véritablement ‘un système à libération contrôlée.
Type matriciel constitué d’une masse polymérique
Un PA est dispersé ou dissout. Il est associé à un excipient liquide.
Le pouvoir de diffusion du PA entre les chaines polymères contrôle sa libération qui ne suit généralement pas une cinétique linéaire, sauf si on créé un gradient de concentration au sein de la matrice (système multicouche avec concentrations différentes en principe actif). Ce type de patch est un système à libération modifiée et c’est la peau elle-même qui est le facteur limitant la pénétration puis la résorption du PA.
Des réactions d’hypersensibilité à certains constituants des patchs (adhésifs en particulier) sont bien documentées et peuvent survenir.
Recommandatiosn d’utilisation d’un patch transdermique
- Appliquer chaque nouveau patch sur une zone différente, peau glabre
- Appliquer 30 secondes avec la paume de la main pour que l’adhésion soit bonne
- il faut éviter les zones de plis
- pour ajuster une posologie, u patch matriciel peut être découpé mais pas un patch réservoir
Les formes oculaires
L’administration d’un PA
- au niveau de l’oeil peut se faire localement par un collyre ou pommade
- dans l’oeil, par njcetion ou mise en place d’un implant insert biorésorbable
L’intérêt de la forme galénique pour administration oculaire est toujours une action locale en évitant l’administration systémique donc les effets indésirables.
L’oeil est un organe isolé dans l’organisme.
la barrière hémato-oculaire est peu perméable.
Les galéniques injectées dans l’oeil répondent aux mêmes attentes galéniques que pour les galéniques IV non modifiées. Une très grande attention sera portée aux conditions aseptiques, à la stérilité et l’apyrogénicité de l’injection.
☞ une infection intraoculaire ou endophtalmique, est une urgence ophtalmologique rare mais potentiellement récitante.
Les collyres peuvent être uni doses ou multipostes. Ces derniers doivent intégrer des conservateurs pour éviter la contamination du flacon. Seuls les systèmes Aabak sont des flacons multiples sans conservateur mais pouvant être conservés jusqu’à un mois apr!s ouverture contre 15 jours pour les autres collyres.
Les gouttes de collyre se déposent dans le cul de sac avec un espacement de 5 minutes entre chaque goutte.
Le pH du collyre est très important. Un pH acide induira un larmoiement avec risque de chasser la goutte instillée. Le souci ne se pose pas pour les pH basiques.
L’osmolarité des collyres doit être voisine de 300 mOsm pour des questions de confort d’utilisation.
L’absorption par la cornée et la conjonctive des molécules est bonne.Il est possible d’administrer des formes prodigues des molécules hydrophiles. celles-ci ne franchissent pas parfaitement la cornée du fait de choline estrades présentes, il est possible de créer une prodigue pour augmenter la pénétration tout en assurant l’activation de la prodrogue?
Pour certaines pathologies oculaires graves, des implants ont été développés.
→ Le VITRASERT est un implant ophtalmique de ganciclovir indiqué dans le traitement de la choriorétinite CMV chez le patient SIDA.
Le ganciclovir est libéré continuellement sur 5 à 8 mois. L’implant se place près de la limbe après incision conjonctivale. Le risque infectieux est un important.
→ Le RETISERT est un implant ophtalmique assurant une libération continue sur 30 mois d’acétone de fluocinolone dans le traitement des uvéites chroniques non infectieuses.
Absorption
Absorption: 3 processus : pénétration → permutation → résorption
- s’effectue par passage intracellulaire (< 1 µm) +/- intrafolliculaire (3-10 µm)
- PM : 150 DA, forme non ionisée
- solubilité : -1 < log P < 3,5
- nécessite une solution concentrée
Pénétration: dépendante du vecteur : gel < émulsion < pommade hydrophobe
Exhasuteru de pénétration : urée, acide salicylique, éthanol, polyols, terpènes, TA non ioniques
Poudre
monophasé, inerte
Pommade
monophasé, 3 sortes : hydrophobe, hydrophile, absorbant l’eau
HYDROPHOBE
- huile : liquide (huiles végétales peu utilisées)
Conservateur antioxydant uniquement si AG rancible
- graisse ; pâte (lanoline) - pas de graisse végétale
- cire : solide
HYDROPHILE
- macrogols : propriétés hygroscopiques +++, non toxique en local
- PM < 400 : liquide clair, visqueux
- PM < 400 : solide cireux, blanc
Tensioactifs
- Cationiques : irritants +++ et antimicrobiens +++ → non utilisés en topique
Sel ammonium quaternaires; sels d’amine - Anioniques : savon (acide stéarique + base), dérivés sulfatés
- Amphotères : absent des émulsions médicamenteuses
pH acide : cationique // pH basique : anionique - Non ionique : les plus fréquents +++
HLB : Hydrophilic Lyophilic Balance → 1 (lipophile) à 40 (hydrophile)
HLB entre 3 e 8 : émulsion eau dans huile
HLB entre 9 et 12 : émulsion huile dans eau
HLB “critique” : valeur de HLB donnant l’émulsion la plus stable
