UA3-Stabilité des actifs Flashcards
faire les exercices et voir les réactions (slides 19-
définition de date de péremption
période de conservation dans laquelle l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’une forme pharmaceutique peut être garantie
définition de stabilité
aptitude à conserver ses propriétés chimique, physique, microbiologique et bio-pharmaceutique dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité
5 possibles conséquences de médicament instable
- baisse de teneur en PA –> cous dosage –> cause résistance en cas d’antibiotique
- présence de produit de dégradation supérieure au standard –> risque de toxicité ou inactivation
- pH en dehors des valeurs spécifiées –> problème de solubilité, dissolution, biodisponibilité
- vitesse de dissolution ralentie –> diminue biodisponibilité
- change d’apparence ou propriété physique
4 facteurs intrinsèque modifiant la stabilité du médicament
- substance active –> se dégrade?
- nature des excipients
- interaction actif-excipient
- interaction contenu-contenant
3 facteurs extrinsèques modifiant la stabilité du médicament
- température –> changer cinétique de dégradation
- humidité –> changer morphisme ou réaction avec l’eau
- lumière
quand la stabilité chimique doit être garanti?
avant administration et immédiatement après
6 mécanisme de dégradation chimique
- hydrolyse
- désydration
- isomérisation
- racémisation
- oxydation
- photodégradation
est-ce le médicament se dégrade avec un mécanisme et arrête de se transformer?
faux, un mécanisme peut entraîner un autre
qu’est-ce que l’hydrolyse
- dégrade ester ou amide
- l’eau coupe cette fonction et forme un acide carbolique et un alcool/amine
- peut être catalysée par acide ou base
2 caractéristique de l’ester qui augmente la vitesse d’hydrolyse
- groupe R proche de =O est électro-attracteur
- groupe R attaché à O est gros
qu’est-ce que la déshydration
- commun chez les sucres (solide et milieu sec)
- forme un = –> suceptible à oxydation par la suite
différence entre isomérisation et racémisation
isomérisation: changer d’un isomère à un autre –> cis/trans, enantiomère, de structure, etc.
racémisation: un type de isomérisation, seulement changer entre 2 entiomères
caractéristique de racémisation
- très courant
- souvent réversible
- peut amener à une forme moins stable
qu’est-ce que l’oxydation
- changer -OH à =O
- très courant
- dépend beaucoup de la structure chimique du composé (= peut entraîner le changement dans la molécule et forme autre groupe fonctionnel)
qu’est-ce que l’oxydation des polyinsaturés
oxydation des doubles liaisons formant des péroxydes/radical –> très instable –> réagit avec autre double liaison
-C=C- –> -C-O-O-C- –> -C-O. + .O-C-
qu’est-ce que la photodégradation
- absorption de photon –> rendre instable –> susceptible à réarrangements intramoléculaires –> peut subir autre réactions de transformation
2 réactions possible de PA avec autre substance
- entre PA –> ne pas co-administrer
- réaction avec excipients
6 facteurs qui influencent la stabilité chimique
- température
- pH
- salinité, sel
- oxygène
- lumière
- excipient
but de faire des études de cinétiques de dégradation
prédire l’influence de chacun des facteurs qui inflencent la stabilité chimique de manière quantitative
qu’est-ce que K représente
constante de vitesse/cinétique
change selon l’ordre de réaction
unité de K en ordre 1
s^-1
unité de K en 2e ordre global
L/mol s
qu’est-ce que p et q dans l’équation de la vitesse de disparition d’un actif
ordre partiels de la réaction
p+q = ordre globale
est-ce que la vitesse de disparition d’un actif peut être négative?
non, toujours positive
Que représente les variable dans l’équation et leur unité: k = Ar e^(-Ea/RT)
k: constante de cinétique (sans unité)
Ar: constante d’Arrhenius (sans unité)
Ea: énergie d’activation (J/mol)
R: constante des gaz parfaits (8,314 J/molK)
T: température (K)
exemple de mécanisme qui mène à une réaction mono-moléculaire
- racémisation
- isomérisation
unité de K pour ordre 0
mol/Ls
caractéristique d’une graphique linéaire d’une réaction de 1er ordre
- t vs ln[A]
- pente = -k
- décroissant
caractéristique d’une graphique de réaction de 2eme ordre
- t vs 1/[A]
- pente = 2k
- croissant
en générale, quand on diminue la température, les composés dégradent plus vite ou moins vite
moins vite (diminue T –> diminue k)
2 raisons pourquoi certains composés se dégradent plus vite à froid
- T peut influencer pH (ex: froid –> acide –> catalyse la réaction)
- congélation provoque une concentration de l’actif dans l’espace inter-cristallin de la glace
qu’est-ce que le temps de péremption
temps nécessaire pour que 10% ou 5% de l’actif se dégrade (t90 ou t95)
qu’est-ce que [A] et S représente dans l’équation [A] = [A]o - koSt
S: solubilité du PA solide
est-ce que la taille de grain influence la vitesse de dégradation d’un PA solide?
non
T–>k et pH–>S ont beacoup d’effet
3 facteurs qui catalyse/accélérer la dégradation
- pH
- salinité
- oxygène
2 effets de l’humidité
- changer la structure cristalline –> pas de transformation chimique, mais transformation physique (ex: solubilité)
- eau absorbée à la surface du grain d’actif dégrade le PA
5 façons de stabiliser chimiquement le PA
- modifier la structure (ex: moins d’ester et de =)
- formation de complexe chimique avec excipients
- formation de complexe d’inclusion avec cyclodextrine –> centre hydrophobe protège PA hydrophobe dedans
- antioxydants dans emballage ou médicament
- emballage hermétique
qu’est-ce qui détermine la vitesse de dissolution d’un polymorphe
abondance d’une forme cristalline
les actifs sont souvent fabriqués sous quelle forme physique?
amorphe –> plus soluble mais instable
forme amorphe transforme en forme cristalline (moins soluble) avec le temps
problème de dissolution causé par présence de polymorphe (mal stocké) lors de l’administration
- pic de solubilité de la forme amorphe tôt
- recristallisation rapide de soluté
facteurs qui influence les formes de dosage
même que le PA
- température
- pH
- salinité, sel
- oxygène
- lumière
- excipient
- humidité
particularités de forme liposomale
- PA encapsulé dans un liposome
- but: prolonger demi-vie plasmatique
- lipide très instable et PA peut se perdre en stockage (besoin d’excipient, fiole, etc qui stabilise)
particularités de émulsion
- instable (gouttelettes coalesent –> séparation de phase)
- changement de force inonique peut aussi causer la déstabilisation de l’émulsion
but d’emballage
protéger PA contre humidité, oxygène et/ou lumière
:( PVC sont poreux + sensible à la lumière –> laisse passer oxygène
:( PVC peut aussi absorber PA –> modifie teneur
