UA2-Les processus d'absorption Flashcards
do exercices
temps de transit dans l’estomac
- 0,1-0,4h pour 200 mL d’eau
- 0,5-10h pour solide –> gros ou nourriture grasse restent plus longtemps
temps de transit dans Jéjunum et Iléon
2-5h
temps de transit dans le côlon
3-20h –> dépend de la phase de sommeil
où et condition dans laquelle se déroule l’absorption de la plupart des PA
- jéjunum et iléon
- 2-5h
- pH 4,5-8
… est mieux absorbé dans le jéjunum et … dans l’iléon
- acide faible
- base faible
partie du TGI avec la plus grande surface d’absorption
jéjunum et iléon (99%)
2 endroit du TGI où le pH augmente
- duodénum: bicarbonate pancréatique neutralise les contenus de l’estomac
- colon: digestion microbienne de certains carbohydrates –> produit acides gras à chaine courtes
importance du gradients de pH dans l’absorption du médicament
gradient pH contrôle l’état d’ionisation du PA –> slm absorbé sous forme neutre
qu’est-ce qui augmente la surface de l’intestin
- repliements
- vilosité
- microvillosité
les villosité sont en contact avec quoi?
- capillaire sanguins –> pour hydrophile
- capillaire lymphatique –> pour hydrophobe
3 particularités de microvillosité
- beaucoup de transporteurs
- beaucoup d’enzyme
- jontion serrée –> seulement eau passe
5 mécanisme de passage et lequel est privilégié
- diffusion passive –> privilégié
- diffusion facilité
- transport actif
- filtration
- pinocytose
8 caractéristiques de la diffusion passive
- paracellulaire ou transcellullaire
- sens du gradient de concentration
- état d’équilibre de part et d’autre de la barrière
- pas de dépense d’énergie
- non saturable
- non spécifique
- pas de compétition
- pas d’inhibition
7 caractéristique de la diffusion facilitée
- sens du gradient de concentration
- rapide
- besoin de transporteur ou canal
- saturable
- spécifique
- compétition
- inhibition
6 caractéristiques du transport actif
- contre le sens du gradient de concentration
- besoin d’énergie
- beoin de transporteur
- saturable
- compétition
- inhibition
qu’est-ce que la diffusion passive transmembranaire dépend de? (3)
- petite taille (< 500 Da)
- lipophilie (coefficient de partage, besoin de lipophile pour entrer et hydrophile pour sortir)
- pKa, pH –> AH plus soluble que A- dans la membrane
qu’est-ce que PAH?
coefficient de partition/constante d’équilibre entre AH dans la phase organique/octanol et l’eau
est-ce que le coefficient de partition dépend du pH?
non
est-ce que le PA- dépend de la salinité
oui
est-ce que PHA dépend de la salinité
non
différence entre D et P
P: partage d’une seule espèce entre phase organique et aqueuse
D (coefficient de distribution): partage de toute les espèces entre phase organique et aqueuse
est-ce que D dépend du pH?
oui
Qu’est-ce que CA/CD
répartition de concentration totale de l’actif (AH et A-) dans le compartiment accepteur vs compartiment donneur
Qu’est-ce que CA/CD > 1 signifie?
l’actif va du compartiment donneur au compartiment accepteur
L’équation de CA/CD avec pHA-pKa est pour acide faible ou base faible?
acide faible
est-ce que CA/CD dépend du pH des compartiments?
oui
hypothèse pH-dépendante
en diffusion passive, l’actif doit pénétrer la membrane lipidique (absorbé) à l’état neutre
qu’est-ce que P et D définissent?
vitesse d’absorption
pas la quantité absorbée
qu’est-ce que DA/DC définit?
quantité d’actif absorbé ou si l’actif ne peut pas être absorbé
que représente les variables dans l’équation: J = -Dm (dCm/dx)
J: densité de flux
Dm: coefficient de diffusion dans la membrane
dCm/dx: gradient de [] dans et hors membrane
dx: épaisseur de la membrane
que représente Pm dans l’équation: J = Pm(CD-CA)
Pm: perméabilité membranaire
Pm = DmP/h
Dm: coefficient de diffusion dans la membrane
h: épaisseur de la membrane
différence entre P et Pm
P: perméabilité intrinsèque d’une molécule dans un milieu
Pm: perméabilité membranaire d’une molécule à traverser la membrane
qu’est-ce qui cause l’augmentation de concentration à l’entrée de la membrane et la baisse à la sortie?
- les actifs doivent se séparer des molécules d’eau en premier –> accumulation d’actif à la membrane –> frein –> augmente la concentration à l’entrée de la membrane
- les actifs ont de la facilité à passer du milieu lipophile à hydrophile –> concentration diminue rapidement à la sortie de la membrane
3 conditions pour qu’une molécule soit absorbé dans un certain endroit du TGI
dans la même partie du TGI
- absorption favorisé (CA/CD > 1)
- haute vitesse d’absorption (JA)
- concentration de l’actif neutre non nulle ([AH])
5 facteurs qui influecent l’absorption
- dégradation chimique (hydrolyse acide, dégradation enzymatique)
- complexation chimique (modifie solubilité –> modifie P)
- Alimentation (modifie pH)
- vidage gastrique
- débit sanguin et lymphatique (modifie la vitesse d’absorption)
qu’est-ce que le système de classification biopharmaceutique (BSC)
système mis en place par la US FDA pour guider l’établissement des relations biodisponibilité/bioéquivalence
3 facteurs estimés par le BCS sur l’absorption par la voie orale
- solubilité
- dissolution
- perméabilité intestinale
classe I
- amphiphile
- vitesse de dissolution est la limitante
- Pm > une valeur entre 1 et 10 x10^-6 cm/s sur une échelle log
- V nécessaire pour dissoudre la dose maximale < 250 mL
classe II
- lipophile
- solubilité limite la vitesse
- Pm > une valeur entre 1 et 10 x10^-6 cm/s sur une échelle log
- V nécessaire pour dissoudre la dose maximale > 250 mL
classe III
- hydrophile
- perméabilité limite
- Pm < une valeur entre 1 et 10 x10^-6 cm/s sur une échelle log
- V nécessaire pour dissoudre la dose maximale < 250 mL
classe IV
- aucune correlation in vivo - in vitro attendue
- Pm < une valeur entre 1 et 10 x10^-6 cm/s sur une échelle log
- V nécessaire pour dissoudre la dose maximale > 250 mL
règle de Lipinski/règle de 5
- masse moléculaire < 500 g/mol
- < 5 groupes donneurs de pont H
- < 10 groupes d’accepteur de pont H
- logP < 5
–> 4 conditions respectées –> peut être administré par la voie orale –> médicament absorbé par voie passive
la règle de Lipinski ne peut pas être appliquée sur quel type de molécule et donne 4 exemples
substrats pour des transporteurs biologiques
- antibiotiques
- fongicides-antiseptiques
- vitamines
- glycosides cardiaques
objectif du modèle de Amidon
prédire quantitativement la fraction absorbée avec An et Do (2 nombre adimentionnels)
qu’est-ce que An
nombre d’absorption –> ratio entre le temps de transit dans le TGI et le temps d’absorption
qu’est-ce que Do
nombre de dose –> combien de fois la dose administrée dépasse la solubilité
que représente les variables dans l’équation: Do = Co/S
Co: dose administré
S: solubilité dans le compartiment
que représentent les variables: An = τtransit x Peff/R = πLPeff/Q
- τtransit: temps pour traverser le compartiment
- R/Peff: temps d’absorption
- R: rayon de l’intestin grêle
- Peff: perméabilité effective
- L: longueur de l’intestin grêle
- Q: débit intestinal
quand utiliser l’équation Fa = 1-e^(-2An)
Co < S et Cout < S
- PA très soluble
- classe I ou III
quand utiliser l’équation Fa = 2An/Do
Co > S et Cout > S
- PA très peu soluble
- classe II et IV
quand utiliser l’équation Fa = 1 - 1/Do e^(-2An+Do-1)
Co > S et Cout < S
- PA peu soluble
- classe II
qu’est-ce que Fa représente?
fraction absorbée
2 limitations du modèle de Amidon
- ne prend pas en compte l’état d’ionisation de l’actif
- ne tient pas compte de la vitesse de dissolution de l’actif –> problème pour libération retardée
comment diminuer les limitations du modèle de Amidon
avec Di: nombre de dissolution
si Di > 1: pas de problème avec le modèle
si Di < 1: le modèle n’est pas représentatif
5 propriétés physico-chimiques à connaitre pour prédire si un actif peut être administré par voie orale
- structure chimique (acide ou base)
- solubilité (S, effet du pH, changement de phase)
- diffusion (D, vitesse, temps)
- partage (logP, logD, mécanisme de transport)
- perméabilité (Peff, effet du pH)
3 nombres à calculer pour prédire si un actif peut être administré par voie orale
- Do
- Di
- An
arbre décisionnel pour prédire si un actif peut être administré par voie orale
- règle de 5
- si il y a un comportiment où Do <= 1 (très soluble)
- dans le même compartiment si Di»_space; 1
- dans le même compartiment si Fa > 1% (significatif)
–> oui pour tout ça = administré pas voie orale
