Tuto 7 - Désordres hémorragiques Flashcards
1
Q
Comment la maturation des plaquettes se fait-elle?
A
- Mégacaryocyte mature par réplication endomitotique
o réplication de l’ADN sans division cellulaire
o augmentation graduelle du nombre de chromosome et de la taille de la cellule - Produit des cellules génates avec un gros noyau plurilobé et un énorme cytoplasme
o le cytoplasme de ces cellules devient granulaire durant la maturation - Plaquettes sont formées par la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes
o à travers sinusoïdes MO ou petits capillaires (mégacaryocytes sont compressés)
o 1 mégacaryocyte: 1000-5000 plaquettes
2
Q
Quel est le facteur de croissance des plaquettes? Comment fonctionne-t-il?
A
Thrombopoïétine
- Produite par le foie et les reins
- Production stimulée par IL-6 et autres facteurs inflammatoires
- ↑ nombre et la vitesse de maturation des mégacaryocytes via récepteur c-MPL
- En clinique, on utilise des agents thrombomimétiques qui se lient au c-MPL
- Plaquettes ont des récepteurs c-MPL (lient thrombopoïétine et l’enlève de la circulation)
o donc TPO élevée en thrombocytopénie et basse si thrombocytose
3
Q
Quelle est la durée de vie des plaquettes? Que leur arrive-t-il ensuite?
A
- Durée de vie courte (7-10 jours) car anucléées
- 1/3 séquestré par la rate (réserve), mais peut atteindre 90% dans hypersplénisme
- Retiré de la circulation par système réticulo-endothélial (surtout rate)
4
Q
Décrire la structure des plaquettes.
A
Invagination vers l’intérieur des plaquettes de la membrane plasmique pour former un système à membrane ouverte (canaliculaire) qui procure une grande surface réactionnelle sur laquelle les protéines de coagulation dans le plasma peuvent être sélectivement absorbées.
5
Q
Quelles sont les différentes glycoprotéines de surface des plaquettes? Quelles sont leurs fonctions?
A
Fonction générale: Repoussent l’endothélium sain et adhère à l’endothélium lésé.
o GPIa adhère au collagène
o GPIb adhère au fVW
o GPIIb/IIIa adhère au fVW et au fibrinogène
6
Q
Quel est le rôle de la membrane de phosphilipides des plaquettes?
A
- Aussi appelé facteur plaquettaire 3 (PF3)
- Lie le calcium et est chargée négativement lorsqu’activée
- Fourni surface phospholipidique nécessaire à la cascade de coagulation
o important pour l’activation du facteur X
o important pour la conversion de la prothrombine (facteur II)
7
Q
Quelles sont les différentes granules des plaquettes? Que contiennent-elles?
A
Granules denses: - ATP, ADP - Sérotonine - Calcium ionisé - Histamine - Épinéphrine Granules alpha - Facteurs de coagulation (fibrinogène, facteur V et VIII) - Facteur plaquettaire 4 (chimiokine liant l'héparine) - PDGF (facilite réparation des vaisseaux) - fVW Lysosomes: - Enzymes hydrolytiques
8
Q
Quelles sont les trois fonctions générales des plaquettes?
A
- Adhésion (fVW et GPIb)
- Agrégation (TXA2, fibrinogène, fibrine)
- Sécrétion (granules)
9
Q
Quelles sont les principales étapes de l’hémostase?
A
- Vasoconstriction réflexe
- Hémostase primaire (clou plaquettaire)
- Hémostase secondaire (cascade de coagulation)
- Fibrinolyse et organisation du caillot
10
Q
Quels sont les principaux mécanismes permettant la vasoconstriction immédiate dans l’hémostase?
A
- Spasme myogénique local
o directement initié par dommage à la paroi vasculaire - Réflexe nerveux
o initiés par la douleur a/n du vaisseau traumatisé - Facteurs libérés a/n local
o libérés par plaquettes: thromboxane A2
o libérés par endothélium: endothéline
11
Q
Quels sont les mécanismes d’activation des plaquettes?
A
- Contact avec substances sous-endothéliales (activation initiale)
o collagène
o fVW - ADP (activation secondaire, feedback positif)
12
Q
Quels sont les effets de l’activation plaquettaire?
A
- Changements morphologiques des plaquettes
o gonflement
o formation de pseudopodes
o changement a/n des phospholipides membranaires (facteur plaquettaire 3) - Contraction du cytosquelette entraîne sécrétion du contenu granulaire
o dont ADP et thromboxane A2
→ permettent d’activer d’autres plaquettes (fb positif)
o Ca2+
o PDGF (stimule la réparation du vaisseau) - Expression augmentée de glycoprotéines de surface
- Expression de P-sélectines
o entraîne recrutement de leucocytes dans le clou plaquettaire
o contribu à l’inflammation qui accompagne la thrombose
13
Q
Par quoi le facteur de von Willebrand est-il synthétisé? Où est-il sécrété ou stocké ensuite? Comment sont-ils libérés?
A
- Synthétisé par cellules endothéliales et mégacaryocytes
o majorité sécrétée dans le plasma
o minorité stockée dans corps de Weibel-Palade (endothélium) et dans granules alpha (plaquettes)
→ libérées si stress, adrénaline, desmopressine (DDAVP)
→ libéré sous forme de larges multimères (forme la plus+ adhésive vWF)
→ multimères ensuite clivés par ADAMTS13
14
Q
À quel facteur le fVW est-il associé?
A
fVW lie et protège le facteur VIII dans le sang
15
Q
Décrire le mécanisme de l’agrégation plaquettaire.
A
- Formation de pont entre les plaquettes par le fibrinogène
- Permet par augmentation et externalisation du récepteur GIIb/IIIa grâce à l’Activation plaquettaire
o grâce à ADP et thromboxane A2 - Fibrinogène se lie au récepteur GIIb/IIIa de 2 plaquettes → pont → agrégation
16
Q
Quels sont les facteurs dépendant de la vitamine K?
A
II, VII, IX, X
17
Q
Quelle est la première étape de la cascade de coagulation?
A
Formation du complexe activation de la prothrombine
- aussi appelée prothrombinase
- catalysera la conversion de la prothrombine
- étape limitante de la coagulation
Se fait selon deux voies:
- les deux voies aboutissent à l’activation du facteur X
- facteur X forme un complexe avec le Ca2+, le facteur V et le PF3
18
Q
Décrire la voie extrinsèque de la cascade de coagulation
A
- Libération du facteur tissulaire (III)
o par lésion de la paroi vasculaire et des tissus avoisinants
o active le facteur VII en facteur VIIa - Activation du facteur X en facteur Xa
o facteur tissulaire + facteur VIIa + Ca2+ forme un complexe activant le facteur X - Formation de l’activateur de la prothrombine
o Xa se combine aux phospholipides du facteur tissulaire ou des plaquettes (PF3)
o Xa + phospholipides + facteur V + Ca2+ = activateur de la prothrombine
* au début, le facteur V dans le complexe activation de la prothrombine est inactif, mais une fois la coagulation commencée, il est activé par la thrombine = accélération ++ (feedback positif)
* la petite quantité de thrombine formée exclusivement par la voie extrinsèque permet d’activer les facteurs V et VIII qui serviront de cofacteurs à la voie intrinsèue
* le facteur Xa peut aussi activer le facteur IX qui active le X (fb positif)
Voie extrinsèque est explosive et sert de tremplin à la voie intrinsèque
19
Q
Décrire la voie intrinsèque de la cascade de coagulation.
A
- Agrégation des plaquettes et mobilisation des facteurs à leur surface
o lors de l’exposition d sang à une surface chargée nétativement - Activation du facteur XII et libération de phospholipides plaquettaires (PF3)
- Activation du facteur XI
o par facteur XIIa + kinogène de haut poids moléculaire (HMWK)
o réaction accélérée par la prékalliréine - Activation du facteur IX
o par facteur XIa en présence de calcium - Activation du facteur X
o par facteur IXa + PF3 + facteur VIIIa + Ca2+
o thrombine permet préalablement de produire fateur VIIIa - Formation du complexe activateur de la prothrombine
20
Q
Par quoi la phase d’activation extrinsèque est-elle inactivée? Décrire la voie d’amplification.
A
Phase d’activation extrinsèque rapidement inactivée par le tissue factor pathway inhibitor (TFPI). La formation de thrombine est donc dépendante de la voie intrinsèque. Les fateurs V, VIII IX, XI et XIII de la foie intrinsèque sont activés par les petites quantités de thrombine générée durant la phase d’initiation. Permet la formation de ++ complexes prothrombinase et donc cause une génération importante de thrombine, qui agit sur le fibrinogène pour former la fibrine. Autrement dit, la cascase débute toujours par la voie extrinsèque, mais est amplifiée via la voie intrinsèque.
21
Q
Quels sont les effets augmentés par la thrombine?
A
Outre son action de synthèse de la fibrine, celle-ci augmente les effets suivants:
- Agrégation plaquettaire
- Activation de la prothrombine par la thrombine elle-même
- Activation de l’endothélium à produire des molécules d’adhésion, du t-PA, des cytokines
- Activation des monocytes
- Augmentation de la vitesse d’Action de facteur V, VIII, IX, et facteur XIII (stabilise la fibrine)
22
Q
Quelles sont les caractéristiques de la prothrombine?
A
- Protéine plasmatique (alpha-2-globuline)
- Produite continuellement par le foie
- Rapidement épuisée si le foie en produit insuffisanment (en 1-2 jours)
- Formation nécessite vitamine K
23
Q
Décrire la fibrinoformation.
A
La thrombine entraîne conversion de molécules de fibrinogène en fibres de fibrine.
- Thrombine activée: enzyme protéolytique qui lyse fibrinogène en monomère de fibrine
- Monomère de fibrine polymérisent pour former fibres de fibrine insolubles
- Ces fibres de fibrine viennent s’attacher aux plaquettes et former le caillot.
Il y a ensuite un processus de stabilisation de la fibrine:
- Nécessite facteur stabilisant de la fibrine (facteur CIII)
o libéré par les plaquettes
o activé par la thrombine
- Formation de liens covalents entre monomères de fibrine (beaucoup plus solide)
Fibrinogène:
- Grosse protéine plasmatique produite par le foie
- Normalement ne passe pas à travers capillaire (fluide interstitiel ne coagule pas)
- Peut passer si perméabilité augmentée pathologiquement
o alors fluide interstitiel peut coaguler
24
Q
Comment la rétraction du caillot se fait-elle?
A
Le caillot formé est composé d’un réseau croisé de fibrine contenant des plaquettes, des globules rouges, des globules blancs et du plasma.
Quelques minutes après sa formation, le caillot commence à se contracter:
- Via contraction des plaquettes grâce aux protéines contractiles actine-myosine
- Contraction activé et accéléré par thrombine et ions de calcium provenant des plaquettes
- Permet de rapprocher les parois séparées du vaisseau
o limite le saignement et favorise la réparation du vaisseau
- Expulsion du liquide
o appelé sérum et non plasma, car dépourvu de facteurs de coagulation.
25
Quel est le rôle du calcium dans la coagulation?
A un rôle pro-coagulant qui importe peu in vivo, car il est rare que sa concentration soit assez basse pour limiter la coagulation. Cependant, suite à un don de sang, on peut donner du citrate, qui va dé-ioniser le calcium et l'empêcher de jouer son rôle dans la coagulation.On utilise alors le citrate comme anti-coagulant dans dons de sang.
26
Décrire l'organisation fibreuse dans la cicatrisation.
- Thrombus envahi par fibroblastes
o activés par facteurs de croissance produits par les plaqeuttes, dont PDGF
o sécrète collagène
- Débute quelques heures après que le thrombus ait été formé
- Caillot devient tissu conjonctif en 1-2 semaines
27
Décrire l'activation du plasmonigène en plasmine.
- Par le tPA (ativation tissulaire de plasminogène)
o synthétisé par les cellules endothéliales lésées et libéré lentement
o TPA se lie à la fibrine → conversion de plasminogène en plasmine. TPA est fibrine-dépendant, donc localise l'action de la plasmine sur le caillot
- Par l'UPA (urokinase-like A)
- Par la streptokinase (enzyme bactérienne)
o peut être cliniquement signification dans certaines infections bactériennes
28
Quelles sont les différentes étapes de la fibrinolyse?
- Activation du plasminogène en plasmine
- Dégradation de plusieurs composés du caillot (digestion enzymatique)
o fibrine, fibrinogène, facteurs V, VIII, XII
- Produit des produits de dégradation
o produit de dégradation de la fibrine (FDP)
o ont activité anticoagulante (inhibiteurs de la thrombine et de la polymérisation de fibrine)
o ces produits peuvent être dosés et sont élevés dans la CIVD
- Certains factuers peuvent modler la fibrinolyse
o diminuée par inhibiteur du tPA (PAI) produits par l'endothélium
o augmentée par protéine C car détruit les inhibiteurs du tPA
29
Quels sont les inhibiteurs de la fibrinolyse?
- Inhibiteurs du tPA (PAI)
| - Antiplasmine (dégrade plasmine libre)
30
Quels sont les effets antiplaquettaires de l'endothélium?
- Sécrétion de prostacycline et de NO
o vasodilatateurs puissants et inhibition de l'agrégation plaquettaire
- Sécrétion d'ADP phosphatase
o dégrade l'ADP pour inhiber l'agrégation plaquettaire
- Barrire entre les plaquettes et les tissus sous-endothéliaux
- Endothélium normal et lisse et son glycocalyx repousse les plaquettes et facteurs de coagulation (endothélium est inerte quand non stimulé)
31
Quels sont les effets anticoagulants de l'endothélium?
- Molécules héparine-like
o ↑ action de l'anti-thrombine III (inactive thrombine, fibrine et autres facteurs)
- Récepteurs de thrombomoduline (se lie à la thrombine)
- Productino de protéine S, un cofacteur de la protéine C, qui inhibe les facteurs V et VIII
- Production de l'inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI)
o protéine qui inhibe directement les complexes facteur tissulaire-VIIa et Xa
32
Quels sont les effets fibrinolytiques de l'endothélium?
Synthèse de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)
- permet la cascade fibrinolytique en dégradant le plasminogène en plasmine
- La plasmine permet de cliver la fibrine pour dégrader le thrombus
33
Quelles sont les propriétés prothrombotiques de l'endothélium?
Un trauma ou un état inflammatoire induit un état prothrombotique.
Effets plaquettaires:
- Lésion endothéliale permet aux plaquettes d'entrer en contact avec le sous-endothélium
o entraîne adhésion via facteur de von Willebrand
Effets prouagulants:
- Synthèse du facteur tissulaire (facteur III)
o synthétisé par l'endothélium endommagé (stimulation par cytokines IL-1, TNF)
o active la voie extrinsèque (+ rapide) de la coagulation
Effets antifibrinolytiques:
- Endothélium activé sécrète inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI)
o limite la fibrinolyse et favorise la thrombose
34
Quelles sont les trois grandes catégories de désordres hémorragiques?
- Anomalies vasculaires
- Anomalies des plaquettes
o thrombocytopénie
o anomalie de fonction
- Anomalie de la coagulation
35
Quels sont les pattern de saignement selon l'anomalie sous-jacente?
Désordre des plaquettes ou des vaisseaux:
- Ecchymoses
- Pétéchies/purpura
- Saignement des muqueuses (épistaxis, ménorragie, saignements digestifs)
- Saignements post-opératoires
Désordres de la coagulation (80% sont des hommes)
- Hématome
- Hémarthrose
- Saignements post-opératoires
36
V ou F? Dans les anomalies vasculaires, les tests de l'hémostases sont tous normaux, y compris les plaquettes.
Vrai
37
Quelles sont les étiologies héréditaires des anomalies vasculaires? Quels sont les traitements?
- Télangiectasies hémorragiques héréditaires
o rare, autosomal dominant
o dilatation des microvaisseaux apparaissant à l'enfance et ↑ nb à l'âge adulte
o se développent dans la peau, les membranes muqueuses et les organes internes
o épistaxie récurrent, hémorragie GI sont fréquents et peuvent causer anémie ferriprive
o Traitement: embolisation, traitement au laser, oestrogènes, supplémentation de fer
- Maladies du tissu conjonctif (syndrome d'Ehlers-Danlos)
o anomalie héréditaire du collagène
o entraîne défaut dans agrédaton plaquettaire, hyperextensibilité des articulations et peau friable hyperélastique
o patients se présentent avec ecchymoses superficielles et purpura suivant trauma mineux
38
Quelles sont les étiologies d'anomalies vasculaires acquises?
- Purpura simplex (bénin et fréquent)
- Purpura sénile
o causé par le relâchement des tissus de support des aisseaux cutanés
o purpura sur l'aspect dorsal des mains et des avant-bras
- Infectinos (méningocoques surtout)
o dommage microvasculature (Vasculite), formation complexes immuns, CIVD
- Syndrome d'Henoch-Schönlein
- Scorbut (déficience via C)
o entraîne défaut du collagène qui affaiblit la paroi vasculaire
- Corticostéroïdes/Cushing
o perte de protéines entraîne perte du tissu de support vasculaire
- Médicaments
o via déposition de complexes immuns, entraîne vasculite d'hypersensibilité
39
Quelles sont les manifestations cliniques et paracliniques d'un thrombocytopénie?
- Saignements spontanés des petits vaisseaux (purpura htrombocytopénique)
o purpura cutané
o saignement des muqueuses (épistaxis, méléna, ménorragies)
o le plus redouté mais rare: saignement intracrânien
- Saignement prolongé après coupure
- Pt et PTT normal (car voies de coagulation normales, le problème étant l'hémostase primaire)
- PFS-100 augmenté (démontre un défaut de l'hémostase primaire)
40
Quelles sont les grandes catégories d'étiologie de thrombocytopénie?
```
Production diminuée:
- Sélective aux mégacaryocytes
- Pancytopénie
Survie diminuée
- Immunologique
- Non-immun (CIVD, microangiopathies thrombotiques)
Séquestration (hypersplénisme)
Dilution (transfusions massives)
```
41
Quelle est la définition du purpura thrombocytopénique immun chronique (PTI chronique)? Quelle est son étiologie?
Définition:
- Auto-anticorps s'attaquant aux plaquettes en entraînant leur destruction par système RE
Épidémiologie:
- Cause le plus fréquente de thrombocytopénie isolée
- Assez commun cgez les adultes (20-50 ans), surtout femmes (3:1)
42
Quelles sont les étiologies du PTI chronique? Quelle est la pathophysiologie?
Étiologies:
- Primaire/idiopathique
- Secondaire à Mx systémique
o LED
o VIH
o néoplasies des cellules lymphoïdes B
o anémie hémolytique auto-immun
Pathophysiologie:
- Présence d'anticorps anti-plaquettes (généralement IgG)
o souvent dirigés contre glycoprotéines membranaires IIb-IIa ou Ib-IX
- Se lient aux plaquettes et font opsonisation (reconnus par récepteur Fc des phagocytes)
- Entraîne destruction des plaquettes par système RE (surtout par la rate)
43
Quelles sont les manifestations cliniques du PTI chronique?
- Généralement début insidieux avec pattern de rémission et rechutes
- Saignements spontanés (pétéchies) de la peau et des muqueuses (épistaxis + gencives), écchymoses et ménorragies chez la femme
- Pas de splénomégalie
44
Quels sont les trouvailles à l'investigations pour le PTI chronique?
- FSC: thrombocytopénie
- Frottis: peu de plaquettes, larges (thrombopoïèse accélérée)
- Moelle: mégacaryocytes augmentés
o important pour r/o thrombocytopénie due à production diminuée (aplasie etc)
- PT et PTT normaux
- PFA-100 augmenté
45
Quels sont les traitements pour le PTI chronique
- Corticostéroïdes (1ère ligne)
- Immunoglobulines IV à haute dose
o ↑ rapide des plaquettes par blocage de récepteurs Fc des macrophages
- Anticorps monoclonaux anti-CD20
- Si pas de réponse, splénectomie (vacciner avant!), immunosuppression, antagonistes du récepteur de TPO
- Transfusion de plaquettes (si danger de mort, mais ne dure que quelques heures, sinon pas efficace)
46
Quelle est la définition et la pathophysiologie du purpura thrombocytopénie immun aigu? Quelle est l'épidémiologie?
- Causé par complexes immuns non-spécifiques qui s'attachent aux plaquettes
- Entraîne destruction précoce des plaquettes par système RE comme PTI chronique
- Dx d'exclusion
Chez les enfants (incidence max 2-6 ans), égal chez les 2 sexes
47
Quelles sont les manifestations cliniques du PTI aigu? Quelles sont les évolutions possibles?
- Début aigu, souvent après infection virale récente
o généralement 2 semaines après infection virale
o vaccination, varicelle, mononucléose infectieuse
- La plupart des enfants n'ont aucun saignement, même avec < 10x 10^9 plaquettes, mais doivent éviter les sports de contact.
Évolution:
- Rémission spontanée dans >80% des cas
- 5-10% évolue en PTI chronique
48
Quelles sont les différentes thromboytopénie allo-immunes possibles? À quoi sont-elles dues?
Thrombocyopénie post-transfusionnelle
- Environ 10 jours après transplantation
- Due à développement d'anticorps contre l'HPA-1a (human platelet antigen) présent sur les plaquettes du donneurs et absent chez le receveux
Thrombocytopénie foeto-maternelle
- Plaquettes traversent le placenta et se retrouvent dans le sang de la mère
- Mère peut prouire IgG pouvant causer thrombocytopénie sévère chez foetus
49
Quelle est la pathophysiologie de la thrombocytopénie causée par le VIH?
Multifactorielle.
- Diminution de la production de plaquette (effet direct du VIH sur la moelle)
- Destruction plaquettaire immune
o mégacaryocytes ont récepteur permettant infection par VIH
→ mégacaryocytes infectés ont tendance à faire apoptose
o VIH cause hyperplasie des cellules B
→ prédisposent à développer des auto-anticorps
50
Quelle est la définition du purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)?
0 Déficience en ADAMTS13
o congénitale: forme familiale: mutations inactivant ADAMTS13
o acquise:
→ auto-anticorps inhibent l'activité de la métalloprotéase de ADAMTS-13
→ peut être causé par infection, maladies auto-immunes, collagénoses, certains médicaments/drogues, transplantation, cancer, idiopathie
Survient surtout chez les enfants
51
Quelle est la pathophysiologie du PTT?
- Multimères de FvW libérés par corps de Weibel-Palade sur l'endothélium vasculaire
o multimères ne sont pas clivés et s'accumulent sur l'endothélium (car ADAMTS13 les clive normalement)
- Entraîne activation excessive des plaquettes et adhésion, formant thrombus
o entraîne consommation excessive de plaquettes: thrombocytopénie
- Entraîne microangiopathie thrombotique qui cause:
o anémie hémolytique microangiopathique
o ischémie, infarctus et dommages aux organes
52
Quelles sont les manifestations cliniques du PTT?
- Thrombocytopénie
- Anémie hémolytique microangiopathique
- Insuffisance rénale
- Anomalies neurologiques*
- Fièvre*
- Microangiopathies
53
Quelles sont les trouvailles à l'investigation pour le PTT?
- FSC: thrombocytopénie
- Frottis: schistocytes
- Marqueurs d'hémolyse: LDH ↑↑, haptoglobine ↓, ↑ bilirubine non-conjuguée
- Tests de coagulation: normaux
- ADAMTS13 plasmatique très diminué ou absent
54
Quels sont les traitements pour le PTT?
URGENCE MÉDICALE (90% de mortalité sans traitement)
- Plasmaphérèse
o permet d'enlever multimères de fvW, auto-anticorps et d'ajouter ADAMTS13 fonctionnel
- La transfusion de plaquettes est CONTRE-INDIQUÉE (augmente thrombose microvasculaire)
55
Quelle est la pathophysiologie du syndrome hémolytique urémique?
1. Lésions endothéliales
o par toxine shiga du E. Coli hémolytique O157:H7 (forme endémique)
o par activation inappropriée/excessive du complément (forme atypique)
2. Entraîne agrégation plaquettaire
3. Formation massive de mirothrombi capillaires généralisés pouvant toucher
o reins (capillaires glomérulaires)
o cerveau, pancréas, intestins (plus rare)
Surtout chez les enfants.
56
Quelles sont les manifestations cliniques du SHU?
- Thrombocytopénie
- Anémie hémolytique microangiopathique
- Insuffisance rénale (première cause d'IRA chez l'enfant)
- Diarrhée (sanglante, dans SHU endémique)
57
Quelles sont les trouvailles à l'investigation et le traitement pour le SHU?
Investigation:
- Semblable à PTT, mais ADAMTS-13 normal
o thrombocytopénie, schistocytes, marqueurs hémolyse, test hémostase normaux
Traitement: Traitement de support, dialyse prn
58
Quelles sont les thrombopathies héréditaires les plus courantes?
- THromboasthénie (maladie de Glanzmann)
- Syndrome de Bernard-Soulier
- Déficience en pool de stockage
- Maladie de von Willebrand
59
Quelles sont les thrombopathies acquises?
Médicaments antiplaquettaires:
- Aspirine
o inhibition de la cyclo-oxygénase entraîne altération synthèse de thromboxane A2, un médiateur important pour l'agrégation plaquettaire
- Clopidogrel:
o inhibe la liaison de l'ADP sur le récepteur plaquettaire et entraîne altération de l'agrégation et de l'activation ADP dépendante
- Inhibiteur du GPIIb/IIIa
Autres:
- Hyperglobulinémie
- Syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques
- Urémie (IRC)
60
Quels sont les défauts de la cascade de coagulation héréditaires? Et les acquis?
Héréditaires: Touchent généralement 1 seul facteur
- Hémophilie A (déficience facteur VIII)
- Hémophilie B (déficience facteur IX)
- Maladie de von Willebrand
- Autres déficiences de facteurs de coagulation (plus rare, peut toujours tous les facteurs (mais XII est sans effet))
Acquis: Touchent généralement plusieurs facteurs
- Maladie hépatique
- Déficience de vitamine K
- Coagulation intravasculaire disséminée
- Prise d'anticoagulants
61
Quelle est la définition et la pathophysiologie de l'hémophilie A?
- Déficience en facteur VIII causée par diverses mutations sur chromosome X
o légère (>5% des niveaux normaux de facteur VIII)
o modérée (1-5%)
o sévère (<1%)
- Entraîne anomalie de la voie intrinsèque de la coagulation
o car facteur VIII est cofacteur essentiel au facteur IX pour l'activation du X en Xa
o entraîne déposition de fibrine insuffisante (seulement voie extrinsèque)
Transmission liée à l'X (hommes plus sévèrement atteints), 30% ont des mutations sporadiques sans atcd familiaux.
62
Quelles sont les manifestations cliniques des hémophilies?
Très variable selon le niveau de facteur VIII (ou IX)
- Hémorragies massives après trauma ou chirurgie
- Hémorragies dans régions soumises à traumas quotidiens (souvent saignement retardé)
o hémarthrose
o hématomes musculaires (attention syndrome du compartiment, neuropathies ou ischémies compressives)
o pseudotumeurs hémophiliques
→ hématomes encapsulés avec gonflement progressif
→ dans les muscles, fascias et os (hémorragies sous-périostées)
- Saignements cérébraux spontanés plus fréquents que population générale
- Saignements GI et parfois obstructions par saignement intra-muqueuse
Hématurie spontanée possible
- À cause des transfusions, 50% des hémophiliques traités dans les années 80 ont le VIH-SIDA, et plusieurs ont infections virales comme hépatite C
63
Quelles sont les trouvailles à l'investigations pour les hémophilies?
- PTT allongé
- PT normal
- PFA-100 normal
- Dosage du facteur VIII (ou IX) bas
- Peut être dépisté chez foetus par biopsie chorionique
64
Quels sont les traitements pour l'hémophilie A?
Desmopressine (DDAVP)
o augmente libération de facteur vW et VIII des cellules endothéliales
o traitement immédiat de l'hémophilie légère après trauma/hémorragie et en prophylaxie avant intervention
- Facteur VIII recombinant ou dérivé plus plasma purifié
o en prophylaxie chez garçons avec maladie sévère (viser >1%). Généralement 3x/semaine à vie, commencer après premier épisode sévère d'hémarthrose
o lors d'un épisode de saignement (viser 30-50% du facteur VIII)
o lors d'un trauma majeur, avant chx (viser 100% de facteur VIII)
o 15% développent anticorps anti-facteur VIII (traiter par immunusuppression )
- Prévention: éviter les traumatismes
- Traitement du support pour les hémarthroses
o repos, élévation, glace (RICE)
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Quelle est la définition et la pathophysiologie de l'hémophilie B?
- Déficience en facteur IX causé par diverses mutations sur le chromosome X
- Entraîne anomalie de la voie intrinsèque de la coagulation
o car facteur IX essentiel pour l'activation du X en Xa
o entraîne déposition de fibrine insuffisante (seulement voie extrinsèque)
66
Quels sont les traitements pour l'hémophilie B?
- Facteur IX recombinant ou dérivé du plasma purifié
| DDAVP n'a pas d'effet.
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Comment le facteur de von Willebrand est-il produit? Quelles sont ses fonctions?
Production:
- Par cellules endothéliales vasculaires
o présent dans le plasma
o stocké dans corps de Weibel-Palade
- Par mégacaryocytes (stocké dans granules plaquettaires)
Fonctions:
- Essentiel pour l'adhésion plaquettaire (pont entre plaquettes et sous-endothélium)
- Lie et stabilise le facteur VIII dans le plasma (protection contre destruction prématurée)
- Rôle dans l'intégrité des vaisseaux (McW développent souvent angiodysplasie)
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Quels sont les facteurs faisant varier les niveaux et l'efficacité de facteur de Von Willebrand?
- Oestrogène (↑ le niveau de fvW, explique fluctiation pendant cycle menstruel et grossesse)
- Les femmes sont affectées plus sévèrement que les hommes pour un même niveau de fvW
- Groupe ABO (patients avec groupe A, B et AB ont des niveaux de FvW plus éelvés)
o groupe O ont 20-30% moins de fvW
- Maladie systémique (FvW élevé lors d'inflammation, maladies chroniques systémiques)
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Quelle est la classification de la maladie de von Willebrand?
Type 1 (75% des cas)
o déficience quantitative légère à modérée en FvW
o autosomique dominant)
Type 2 (20-25% des cas)
o anomalies qualitatives* de la fonction du fVW
o généralement autosomique dominant
o plusieurs sous types (plusieurs anomalies possibles)
Type 3 (rare)
o déficience quantitative (sévère (totale) en FvW)
o autosomique récessif
o plus tendance à hémarthrose et hématomes
Formes acquises (très rares)
o maladie auto-immune, syndromes lymphoprolifératifs, hypothyroïdie
o via auto-anticorps ou formation de complexe: destruction augmentée
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Quelles sont les manifestations cliniques de la maladie de von Willebrand?
- Tendance à varier beaucoup dans une même famille
- Purpura cutané et/ou muqueux
o ecchymoses faciles
o épistaxis
o ménorragies
- Saignement exagérés et/ou prolongés après coupures, chirurgies, trauma
o hémarthroses et hématomes rares, sauf dans type 3
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Quels sont les résultats à l'investigation de la maladie de von Willebrand?
- TTPa généralement allongé
- Facteur VIII diminué
o ensemble être le meilleur prédicteur de saignement grave
- Décompte plaquettes normal mais test de fonciton plaquettaire anormaux
o temps de saignement élevé
o PFA-100 élevé
- Antigène von Willebrand diminué (sauf dans type II)
- Activité du cofacteur de la ristocétine diminuée
o ristocétine: anticiotique qui favorise la liaison des plaquettes avec FvW et cause normalement une forte adhésion plaquettaire
- Agrégation plaquettaire avec ristocétine diminuée
- Analyse des myltimères de FvW pour détecter les variantes (important pour le traitement)
- Test de dépistage dans la famille
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Quels sont les traitement pour la maladie de von Willebrand?
Principes généraux:
- Remplacement de protéine déficience lors de saignement ou avant procédures invasives
- Généralement pas de prophylaxie de remplacement car saignement graves peu fréquents, sauf chez certains patients avec type 3
- Éviter antiplaquettaires, AINS
Desmopressine (DDAVP)
- Dérivé synthétique de l'ADH
- ↑ de manière transitoire les niveaux de FvW et facteur VIII en environ 30 minutes
o en augmentant la sécrétion des corps de Weibel-Palade
- Efficacité dépend du type de maladie (traitement de choix pour type 1)
- Peut être donné IV, sous-cutané ou intranasal
o iv préféré avant chirurgie et lors de saignements plus importants
o sous-cutané/intranasal permet traitement à la naison
Concentrée de facteur VIII riches en FvW purifié:
- Considérés comme plus sécuritaires que les cryoprécipités p/r aux infections
- Pour patients avec déficiences sécères, maladie de type 2 ou contre-indication à DDAVP
Agents antifibrinolytiques (ex. cyclokapron)
- parfois donné comme thérapie adjuvante pendant chx (mais moins que DDAVP)
Oestrogène si ménorragies
- Augmente le niveau de FvW
- Épaissit l'endomètre, donc diminue les ménorragies
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Quelle est la pathophysiologie de la CIVD?
- Activation excessive et non contrôlée de la coagulation causée par
o hyperexpression des prothrombotiques
→ libération FT (facteur tissulaire) dans circulation ou ↑ expression FT sur cellules (via trauma sévère, placenta, adénocarcinomes sécrétant mucine, etc)
→ lésions endothéliales généralisées
o altération des mécanismes anticoagulants
→ par consommation, dégradation inflammatoire
→ diminution expression thrombomoduline ↓ activation protéine C
- Déposition exagérée et généralisée de fibrine dans la microcirculation, entraînant
o ischémie des organes les plus vulnérables
o anémie hémolytique microangiopathique
- Consommation accrue de plaquettes et facteurs de coagulation et activation fibrinolyse
o plasmine clive la fibrine et digère les facteurs V et VIII, ce qui les ↓ encore plus
o produits de dégradation de la fibrine inhibe thrombine, agrégation plaquettaire
o tout cela prédispose aux hémorragies
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Comment une infection peut-elle causer une CIVD?
- Infections
o lupus, endotoxines etc. stimule production ++ cytokines
→ causent expression de FT sur l'endothélium et ↓ thrombomoduline
→ entraîne adhésion leucocytes à endothéliun entraînant lésions via ROS
o endotoxines ou lupus peut entraîner lésion cellules endothéliales directement
o formation de complexes antigènes-anticorps peuvent activer complément
o penser surtout à gram-, méningocoques, malaria, varicelle, VIH, hépatites
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À part les infections, quelles sont les autres étiologies de la CIVD?
- Néoplasies (entraîne libération de facteur tissulaire ou expression de celui-ci)
o surtout adénocarcinome sécrétant mucine
o leucémie aiguë promyélocytique (M3)
- Complications obstétricales (entraîne libération facteur tissulaire placentaire)
o embolie de fluide amniotique
o décollement placentaire
o pré-éclampsie
- Trauma
- Réactions d'hypersensibilités
- CHoc de n'importe quelle cause
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Quelles sont les manifestations cliniques du CIVD?
- Peut être fulminant (choc endotoxique, embolie fluide amniotique) ou chronique (néo)
- Diathèse hémorragique
o saignements massifs généralisés
o prédominant chez la majorité des patients avec CIVD aigus
- Thrombose microvasculaire (prédominant chez 5-10% des patients)
o lésions ischémiques, gangrène
o infarctus
o IR
o anémie hémolytique microangiopathique
o ARDS (dyspnée cyanose)
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Quelles sont les trouvailles à l'investigation pour la CIVD?
- Thombocytopénie
- Schistocytes au frottis (anémie hémolytique microangiopathique)
- TP et TTPa et TT prolongés
- Fibrinogène diminué
o car consommation accrue et destruction accrue par fibrinolyse
- Produits de dégradation de fibrine augmentés (D-dimères)
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Quels sont les traitements de la CIVD?
- Reconnaissance rapide et traiter la cause
- Traitement de support (transfusions GR peuvent être nécessaires)
- Si hémorragie: remplacmeent des éléments hémostatiques
o transfusion de plaquettes
o plasma frais congelé
o cryprécipités
- Si thrombose: héparine
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Quelles sont les conséquences d'une maladie hépatique dans la coagulation?
- Diminution de la synthèse de tous les facteurs, sauf VIII* (car produit dans endothélium)
- Synthèse aberrante du fibrinohène
- Clairance déficiente des débris hémostatiques et activateurs de la fibrinolyse
- Si hypertension portale, peut causer hypersplénisme→ thrombocytopénie
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Quelles sont les étiologies possibles d'une déficience en vitamine K?
- Malabsorption
- Maladie hémorragique du nouveau-né
o facteurs vitamine K dépendants sont bas à la naissance: immaturité du foie, absence de synthèse de vitamine K par bactéries intestinales, etc.
- Déficience nutritionnelle
- Prise de coumadin
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Quelles sont les conséquences d'une déficience en vitamine K sur la coagulation?
Entraîne altération de la synthèse des facteurs II, VII, IX, X, protéine C et S
- TP et TTPa allongés (TP >> TTPa)
- Diminution facteurs II, VII, IX X
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Quels sont les traitements pour la déficience en vitamine K?
- Vitamine K (donné en prophylaxie aux nouveau-nés par injection intramusculaire)
- Plasma frais congelé ou complexe de prothrombine si hémorragie importante
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Que permet de mesurer le temps de saignement?
- Mesure la fonction des plaquettes et du FvW
- Test peu précis, car dépend de beaucoup de facteurs, dont la peau du patient et la technique de corrélation est +/- fiable avec risque de saignement
Élevé dans:
- Thrombocytopénie
- Thrombopathie
- Maladie de vW
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Quelle est la technique pour le temps d'occlusion (PFA-100)? Comment l'interpréter?
Technique:
- Sang total citraté soumis à force de cisaillement élevé (mime flux sanguin)
- Passe dans une ouverture qui mime un vaisseau sanguin
- Membrane recouvre intérieur ouverture
- Les plaquettes adhèrent à la membrane et s'agrègent, fermant ainsi l'ouverture
- Temps d'occlusion: temps nécessaire pour fermer l'ouverture, en secondes
Interprétation:
- Allongé si anomalie de quantité ou de qualité des plaquettes ou si anomalies de FvW
- Test le plus sensible pour le dépistage de la maladie de Von Willebrand*
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Quelle est la technique pour mesurer le temps de prothombine? Comment l'interpréter?
Technique:
- Plasma citraté est incubé à 37°C
- Mesure temps de coagulation après ajout de source exogène de thromboplastine tissulaire et du calcium
- Exprimé en secondes ou sous forme de l'INR
Interprétation:
- Évaluation de la voie extrinsèque (VII) et commune (V X, prothrombine, fibrinogène)
Élevé dans:
- Maladie hépatique
- Déficience en vitamine K
- Surveillance de la thérapie au Coumadin
- CIVD
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Quelle est la technique pour mesurer le temps de thromboplastine partiel activé (TTPa, temps de céphaline)? Comment l'interpréter?
Technique:
- Plasma citraté est incubé à 37°C
- Mesure du temps de coagulation après ajout de céphaline et de calcium
- Exprimé en secondes
Interprétation:
- Évalue voie intrinsèque (VIII, IX, X, XI, XII) + commune (V, X, prothrombine fibrinogène)
Élevé dans:
- Hémophilie A ou B
- Traitement à l'héparine non fractionnée (alors que TP très peu sensible)
- Anticoagulant de type lupique
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Qu'est-ce que le TTPa corrigé?
- Pour différencier une déficience de facteurs et un anticoagulant circulant
o car tous deux peuvent allonger le TTPa
- On fait une dilution avec 1/2 volume de plasma normal
o donc l'échantillon contient 50% plasma du patient et 50% plasma normal
- S'il s'agit d'une déficience de facteur, le TTPa se corrigera
o car pour que le test soit anormal, il doit y avoir <40% du niveau normal de facteur
- S'il s'agit d'un anticorps circulant le TTPa ne se corrigera pas
o car l'anticorps contre la protéine sura toujours présent
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Quelle est la technique pour mesurer le temps de thrombine? Comment l'interpréter?
Technique:
- Plasma citraté incubé à 37°C
- Mesure du temps de coagulation après ajout de thrombine
Interprétation:
- Évalue dernière étape de coagulation: clivage du fibrinogène en fibrine par la thrombine
o allongé si déficit en fibrinogène (quantité ou qualité) ou inhibition de la thrombine
Élevé dans:
- CIVD
- Traitement à l'héparine
- Hypofibrinogénémie
- Dysfibrinogénémie
89
Dans quelles conditions le fibrinogène est-il diminué? Et augmenté?
```
Diminué:
- CIVD
- Maladie hépatique
Augmenté dans:
- Réaction de la phase aiguë
- Grossesse
```
90
Quelles sont les techniques pour tester la fibrinolyse?
Dosage de PDF (produits de dégradation de la fibrine)
- Dosage des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène
Dosage des D-dimères
- Produits de dégradation de la fibrine (il doit y avoir eu action du facteur XIII sur le plasma soit la stabilisation)
- Mesuré avec un anticorps monoclonal anti-d-dimères
- est un indice de la fibrinolyse endogène
Élevé dans:
- TVP et embolie pulmonaire
- Tout état inflammatoire ou aigu (peu spécifique)
91
Comment mesure-t-on et évalue-t-on le facteur de von Willebrand?
Dosage quantitatif: par méthode immunochimique: dosage de l'Ag du FvW
Évaluation del a fonction:
- Activité cofacteur de la ristocétine
- Agrégation à la ristocétine
-Analyse des multimères
- Par électrophorèse
- Permet de confirmer le sous-type de la maladie de von Willebrand
