Tuto 7 - Désordres hémorragiques Flashcards
Comment la maturation des plaquettes se fait-elle?
- Mégacaryocyte mature par réplication endomitotique
o réplication de l’ADN sans division cellulaire
o augmentation graduelle du nombre de chromosome et de la taille de la cellule - Produit des cellules génates avec un gros noyau plurilobé et un énorme cytoplasme
o le cytoplasme de ces cellules devient granulaire durant la maturation - Plaquettes sont formées par la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes
o à travers sinusoïdes MO ou petits capillaires (mégacaryocytes sont compressés)
o 1 mégacaryocyte: 1000-5000 plaquettes
Quel est le facteur de croissance des plaquettes? Comment fonctionne-t-il?
Thrombopoïétine
- Produite par le foie et les reins
- Production stimulée par IL-6 et autres facteurs inflammatoires
- ↑ nombre et la vitesse de maturation des mégacaryocytes via récepteur c-MPL
- En clinique, on utilise des agents thrombomimétiques qui se lient au c-MPL
- Plaquettes ont des récepteurs c-MPL (lient thrombopoïétine et l’enlève de la circulation)
o donc TPO élevée en thrombocytopénie et basse si thrombocytose
Quelle est la durée de vie des plaquettes? Que leur arrive-t-il ensuite?
- Durée de vie courte (7-10 jours) car anucléées
- 1/3 séquestré par la rate (réserve), mais peut atteindre 90% dans hypersplénisme
- Retiré de la circulation par système réticulo-endothélial (surtout rate)
Décrire la structure des plaquettes.
Invagination vers l’intérieur des plaquettes de la membrane plasmique pour former un système à membrane ouverte (canaliculaire) qui procure une grande surface réactionnelle sur laquelle les protéines de coagulation dans le plasma peuvent être sélectivement absorbées.
Quelles sont les différentes glycoprotéines de surface des plaquettes? Quelles sont leurs fonctions?
Fonction générale: Repoussent l’endothélium sain et adhère à l’endothélium lésé.
o GPIa adhère au collagène
o GPIb adhère au fVW
o GPIIb/IIIa adhère au fVW et au fibrinogène
Quel est le rôle de la membrane de phosphilipides des plaquettes?
- Aussi appelé facteur plaquettaire 3 (PF3)
- Lie le calcium et est chargée négativement lorsqu’activée
- Fourni surface phospholipidique nécessaire à la cascade de coagulation
o important pour l’activation du facteur X
o important pour la conversion de la prothrombine (facteur II)
Quelles sont les différentes granules des plaquettes? Que contiennent-elles?
Granules denses: - ATP, ADP - Sérotonine - Calcium ionisé - Histamine - Épinéphrine Granules alpha - Facteurs de coagulation (fibrinogène, facteur V et VIII) - Facteur plaquettaire 4 (chimiokine liant l'héparine) - PDGF (facilite réparation des vaisseaux) - fVW Lysosomes: - Enzymes hydrolytiques
Quelles sont les trois fonctions générales des plaquettes?
- Adhésion (fVW et GPIb)
- Agrégation (TXA2, fibrinogène, fibrine)
- Sécrétion (granules)
Quelles sont les principales étapes de l’hémostase?
- Vasoconstriction réflexe
- Hémostase primaire (clou plaquettaire)
- Hémostase secondaire (cascade de coagulation)
- Fibrinolyse et organisation du caillot
Quels sont les principaux mécanismes permettant la vasoconstriction immédiate dans l’hémostase?
- Spasme myogénique local
o directement initié par dommage à la paroi vasculaire - Réflexe nerveux
o initiés par la douleur a/n du vaisseau traumatisé - Facteurs libérés a/n local
o libérés par plaquettes: thromboxane A2
o libérés par endothélium: endothéline
Quels sont les mécanismes d’activation des plaquettes?
- Contact avec substances sous-endothéliales (activation initiale)
o collagène
o fVW - ADP (activation secondaire, feedback positif)
Quels sont les effets de l’activation plaquettaire?
- Changements morphologiques des plaquettes
o gonflement
o formation de pseudopodes
o changement a/n des phospholipides membranaires (facteur plaquettaire 3) - Contraction du cytosquelette entraîne sécrétion du contenu granulaire
o dont ADP et thromboxane A2
→ permettent d’activer d’autres plaquettes (fb positif)
o Ca2+
o PDGF (stimule la réparation du vaisseau) - Expression augmentée de glycoprotéines de surface
- Expression de P-sélectines
o entraîne recrutement de leucocytes dans le clou plaquettaire
o contribu à l’inflammation qui accompagne la thrombose
Par quoi le facteur de von Willebrand est-il synthétisé? Où est-il sécrété ou stocké ensuite? Comment sont-ils libérés?
- Synthétisé par cellules endothéliales et mégacaryocytes
o majorité sécrétée dans le plasma
o minorité stockée dans corps de Weibel-Palade (endothélium) et dans granules alpha (plaquettes)
→ libérées si stress, adrénaline, desmopressine (DDAVP)
→ libéré sous forme de larges multimères (forme la plus+ adhésive vWF)
→ multimères ensuite clivés par ADAMTS13
À quel facteur le fVW est-il associé?
fVW lie et protège le facteur VIII dans le sang
Décrire le mécanisme de l’agrégation plaquettaire.
- Formation de pont entre les plaquettes par le fibrinogène
- Permet par augmentation et externalisation du récepteur GIIb/IIIa grâce à l’Activation plaquettaire
o grâce à ADP et thromboxane A2 - Fibrinogène se lie au récepteur GIIb/IIIa de 2 plaquettes → pont → agrégation
Quels sont les facteurs dépendant de la vitamine K?
II, VII, IX, X
Quelle est la première étape de la cascade de coagulation?
Formation du complexe activation de la prothrombine
- aussi appelée prothrombinase
- catalysera la conversion de la prothrombine
- étape limitante de la coagulation
Se fait selon deux voies:
- les deux voies aboutissent à l’activation du facteur X
- facteur X forme un complexe avec le Ca2+, le facteur V et le PF3
Décrire la voie extrinsèque de la cascade de coagulation
- Libération du facteur tissulaire (III)
o par lésion de la paroi vasculaire et des tissus avoisinants
o active le facteur VII en facteur VIIa - Activation du facteur X en facteur Xa
o facteur tissulaire + facteur VIIa + Ca2+ forme un complexe activant le facteur X - Formation de l’activateur de la prothrombine
o Xa se combine aux phospholipides du facteur tissulaire ou des plaquettes (PF3)
o Xa + phospholipides + facteur V + Ca2+ = activateur de la prothrombine
* au début, le facteur V dans le complexe activation de la prothrombine est inactif, mais une fois la coagulation commencée, il est activé par la thrombine = accélération ++ (feedback positif)
* la petite quantité de thrombine formée exclusivement par la voie extrinsèque permet d’activer les facteurs V et VIII qui serviront de cofacteurs à la voie intrinsèue
* le facteur Xa peut aussi activer le facteur IX qui active le X (fb positif)
Voie extrinsèque est explosive et sert de tremplin à la voie intrinsèque
Décrire la voie intrinsèque de la cascade de coagulation.
- Agrégation des plaquettes et mobilisation des facteurs à leur surface
o lors de l’exposition d sang à une surface chargée nétativement - Activation du facteur XII et libération de phospholipides plaquettaires (PF3)
- Activation du facteur XI
o par facteur XIIa + kinogène de haut poids moléculaire (HMWK)
o réaction accélérée par la prékalliréine - Activation du facteur IX
o par facteur XIa en présence de calcium - Activation du facteur X
o par facteur IXa + PF3 + facteur VIIIa + Ca2+
o thrombine permet préalablement de produire fateur VIIIa - Formation du complexe activateur de la prothrombine
Par quoi la phase d’activation extrinsèque est-elle inactivée? Décrire la voie d’amplification.
Phase d’activation extrinsèque rapidement inactivée par le tissue factor pathway inhibitor (TFPI). La formation de thrombine est donc dépendante de la voie intrinsèque. Les fateurs V, VIII IX, XI et XIII de la foie intrinsèque sont activés par les petites quantités de thrombine générée durant la phase d’initiation. Permet la formation de ++ complexes prothrombinase et donc cause une génération importante de thrombine, qui agit sur le fibrinogène pour former la fibrine. Autrement dit, la cascase débute toujours par la voie extrinsèque, mais est amplifiée via la voie intrinsèque.
Quels sont les effets augmentés par la thrombine?
Outre son action de synthèse de la fibrine, celle-ci augmente les effets suivants:
- Agrégation plaquettaire
- Activation de la prothrombine par la thrombine elle-même
- Activation de l’endothélium à produire des molécules d’adhésion, du t-PA, des cytokines
- Activation des monocytes
- Augmentation de la vitesse d’Action de facteur V, VIII, IX, et facteur XIII (stabilise la fibrine)
Quelles sont les caractéristiques de la prothrombine?
- Protéine plasmatique (alpha-2-globuline)
- Produite continuellement par le foie
- Rapidement épuisée si le foie en produit insuffisanment (en 1-2 jours)
- Formation nécessite vitamine K
Décrire la fibrinoformation.
La thrombine entraîne conversion de molécules de fibrinogène en fibres de fibrine.
- Thrombine activée: enzyme protéolytique qui lyse fibrinogène en monomère de fibrine
- Monomère de fibrine polymérisent pour former fibres de fibrine insolubles
- Ces fibres de fibrine viennent s’attacher aux plaquettes et former le caillot.
Il y a ensuite un processus de stabilisation de la fibrine:
- Nécessite facteur stabilisant de la fibrine (facteur CIII)
o libéré par les plaquettes
o activé par la thrombine
- Formation de liens covalents entre monomères de fibrine (beaucoup plus solide)
Fibrinogène:
- Grosse protéine plasmatique produite par le foie
- Normalement ne passe pas à travers capillaire (fluide interstitiel ne coagule pas)
- Peut passer si perméabilité augmentée pathologiquement
o alors fluide interstitiel peut coaguler
Comment la rétraction du caillot se fait-elle?
Le caillot formé est composé d’un réseau croisé de fibrine contenant des plaquettes, des globules rouges, des globules blancs et du plasma.
Quelques minutes après sa formation, le caillot commence à se contracter:
- Via contraction des plaquettes grâce aux protéines contractiles actine-myosine
- Contraction activé et accéléré par thrombine et ions de calcium provenant des plaquettes
- Permet de rapprocher les parois séparées du vaisseau
o limite le saignement et favorise la réparation du vaisseau
- Expulsion du liquide
o appelé sérum et non plasma, car dépourvu de facteurs de coagulation.
Quel est le rôle du calcium dans la coagulation?
A un rôle pro-coagulant qui importe peu in vivo, car il est rare que sa concentration soit assez basse pour limiter la coagulation. Cependant, suite à un don de sang, on peut donner du citrate, qui va dé-ioniser le calcium et l’empêcher de jouer son rôle dans la coagulation.On utilise alors le citrate comme anti-coagulant dans dons de sang.
Décrire l’organisation fibreuse dans la cicatrisation.
- Thrombus envahi par fibroblastes
o activés par facteurs de croissance produits par les plaqeuttes, dont PDGF
o sécrète collagène - Débute quelques heures après que le thrombus ait été formé
- Caillot devient tissu conjonctif en 1-2 semaines
Décrire l’activation du plasmonigène en plasmine.
- Par le tPA (ativation tissulaire de plasminogène)
o synthétisé par les cellules endothéliales lésées et libéré lentement
o TPA se lie à la fibrine → conversion de plasminogène en plasmine. TPA est fibrine-dépendant, donc localise l’action de la plasmine sur le caillot - Par l’UPA (urokinase-like A)
- Par la streptokinase (enzyme bactérienne)
o peut être cliniquement signification dans certaines infections bactériennes
Quelles sont les différentes étapes de la fibrinolyse?
- Activation du plasminogène en plasmine
- Dégradation de plusieurs composés du caillot (digestion enzymatique)
o fibrine, fibrinogène, facteurs V, VIII, XII - Produit des produits de dégradation
o produit de dégradation de la fibrine (FDP)
o ont activité anticoagulante (inhibiteurs de la thrombine et de la polymérisation de fibrine)
o ces produits peuvent être dosés et sont élevés dans la CIVD - Certains factuers peuvent modler la fibrinolyse
o diminuée par inhibiteur du tPA (PAI) produits par l’endothélium
o augmentée par protéine C car détruit les inhibiteurs du tPA
Quels sont les inhibiteurs de la fibrinolyse?
- Inhibiteurs du tPA (PAI)
- Antiplasmine (dégrade plasmine libre)
Quels sont les effets antiplaquettaires de l’endothélium?
- Sécrétion de prostacycline et de NO
o vasodilatateurs puissants et inhibition de l’agrégation plaquettaire - Sécrétion d’ADP phosphatase
o dégrade l’ADP pour inhiber l’agrégation plaquettaire - Barrire entre les plaquettes et les tissus sous-endothéliaux
- Endothélium normal et lisse et son glycocalyx repousse les plaquettes et facteurs de coagulation (endothélium est inerte quand non stimulé)
Quels sont les effets anticoagulants de l’endothélium?
- Molécules héparine-like
o ↑ action de l’anti-thrombine III (inactive thrombine, fibrine et autres facteurs) - Récepteurs de thrombomoduline (se lie à la thrombine)
- Productino de protéine S, un cofacteur de la protéine C, qui inhibe les facteurs V et VIII
- Production de l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI)
o protéine qui inhibe directement les complexes facteur tissulaire-VIIa et Xa
Quels sont les effets fibrinolytiques de l’endothélium?
Synthèse de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA)
- permet la cascade fibrinolytique en dégradant le plasminogène en plasmine
- La plasmine permet de cliver la fibrine pour dégrader le thrombus
Quelles sont les propriétés prothrombotiques de l’endothélium?
Un trauma ou un état inflammatoire induit un état prothrombotique.
Effets plaquettaires:
- Lésion endothéliale permet aux plaquettes d’entrer en contact avec le sous-endothélium
o entraîne adhésion via facteur de von Willebrand
Effets prouagulants:
- Synthèse du facteur tissulaire (facteur III)
o synthétisé par l’endothélium endommagé (stimulation par cytokines IL-1, TNF)
o active la voie extrinsèque (+ rapide) de la coagulation
Effets antifibrinolytiques:
- Endothélium activé sécrète inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI)
o limite la fibrinolyse et favorise la thrombose
Quelles sont les trois grandes catégories de désordres hémorragiques?
- Anomalies vasculaires
- Anomalies des plaquettes
o thrombocytopénie
o anomalie de fonction - Anomalie de la coagulation
Quels sont les pattern de saignement selon l’anomalie sous-jacente?
Désordre des plaquettes ou des vaisseaux:
- Ecchymoses
- Pétéchies/purpura
- Saignement des muqueuses (épistaxis, ménorragie, saignements digestifs)
- Saignements post-opératoires
Désordres de la coagulation (80% sont des hommes)
- Hématome
- Hémarthrose
- Saignements post-opératoires
V ou F? Dans les anomalies vasculaires, les tests de l’hémostases sont tous normaux, y compris les plaquettes.
Vrai
