Tuto 6 - Syndromes lymphoprolifératifs et immunoprolifératifs Flashcards
Quelle est la structure normale d’un anticorps?
- 2 chaînes lourdes identiques
o contient un domaine variable (V) et 3-4 domaines constants (C) - 2 chaînes légères identiques
o contient 1 domaine variable (V) et 1 domaine constant - Les régions V portent des régions hypervariables (CDR) dont l’une CDR3 comportant la plus grande variabilité et étant donc celles contribuant le plus à la liaison de l’antigène
Quelle est la fonction de la région FAB? De quoi est-elle composée?
- Partie nécessaire à la reconnaissance de l’antigène (2 identiques par anticorps)
- Composée de la chaîne légère et de la partie supérieure de la chaîne lourde (région V ou 1ère C)
Quelle est la fonction de la région Fc? De quoi est-elle composée?
- Partie responsable de l’activité biologique et des fonctions affectrices (1 par anticorps)
- Composé des autres domaines constants de la chaîne lourde
Quels sont les différents types de chaînes légères? Quelle est la différence?
- Deux types: kappa et lamba
- Fonction similaire, mais régions constantes différentes
- Chaque anticorps a soit 2 chaînes kappa ou deux chaînes lambda
- Ne se lient pas à la membrane cellulaire
Quelles sont les fonctions et les spécificités des différents chaînes lourdes?
Il est existe 5 types différents qui déterminent la classe ou l’isotype de l’anticorps. Les différents isotypes diffèrent quant à leurs propriétés biologiques et leurs fonctions
IgA:
- Fonction: immunité des muqueuses
- Spécificités: Présents dans le sérum et autres fluides corporels. Principal Ig dans les sécrétions (surtout GI)
IgD:
- Fonction: Récepteur membranaire (non-sécrété)
IgE:
- Fonction: Défense contre parasites, activation mastocytes (hypersensibilité immédiate)
IgM:
- Fonction: Récepteurs membranaires, activation du complément
- Spécificité: Présent dans sérum seulement, 1er type d’Ig sécrété
IgG
- Fonction: Opsonisation, activation complément, cytotoxicité dépendant des anticorps, immunité néonatale
- Spécificité: Traversent le placenta, présents dans sérum et liquide extracellulaire, 80% des Ig plasmatiques
Que sont les lymphocytes naïfs?
Lymphocytes matures n’ayant pas rencontré d’Ag et ayant IgM et IgD comme récepteurs membranaires
Comment la commutatoin de classe/isotypique se fait-elle?
Lors de la différentiation, une fraction de la descendance des lymphocytes B exprimant des IgM et des IgD membranaires peut sécréter des IgM, tandis qu’une autre fraction de la descendant des mêmes lymphocytes peut produire des Ac comprenant d’autres classes de chaînes lourdes (IgA, IgE, IgG), dépendant des besoins spécifiques à l’élimination de l’Ag
- Changement dans les régions C des chaînes lourdes
- Aucun changement dans les régions V: conservation de la spécificité de l’Ag
Le type de chaîne lourde sécrété est déterminé par;
- interaction CD40-CD40L
- Types de cytokines sécrétées par lymphocytes T
o lymphocytes TH1 sécrètent IFN-gamma (stimule production d’IgG)
o lymphocytes TH2 sérètent IL-4 (IgE) et IL-5 (éosinophiles)
Décrire l’activation des lymphocytes B naïfs par réponse T-dépendante.
- Antigène protéique présenté par CMH de classe II sur APC est reconnu par lymphocytes T auxiliaires naïfs dans paracortex et le lymphocyte T est activé
- Lymphocyte T CD4+ (auxiliaire =) activé
o exprime le ligand CD40L
o se différencient en TH1, TH2 et sécrètent des cytokines
o migre vers les follicules lymphoïdes pour interagir avec cellules B - Liaison de CD40 et CD40L et liaison de cytokines aux cellules B stimule activation et prolifération des lymphocytes B
Décrire l’activation des lymphocytes B naïfs par réponde T-indépendante.
Caractérisé par:
- Réponse à des Ag non-protéiques
- Stimule la production d’Ac sans l’aide des LT
- Peu ou pas de commutation isotypique et de maturation d’affinité
À la toute fin de sa maturation, où le lymphocyte B peut se diriger?
La cellule B devient un préplasmocyte ou une cellule mémoire:
- Le préplasmocyte va dans MO devenir un plasmocyte production d’immunoglobulines
- La cellule mémoire va dormir dans un organe lymphoïde secondaire
Quelles sont les fonctions effectrices des Ac?
- Neutralisation des microbes et des toxines microbiennes
o se lient aux microbes et aux toxines
o bloquent ainsi interactions des microbes et toxines microbiennes avec cellules de l’hôte - Opsonisation et phagocytose (IgG)
o IgG se lient à un microbe (opsonisation)
o la région Fc des Ac se lie aux récepteurs Fc sur les phagocytes - Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (IgG)
o liaison de plusieurs Ac IgG à une cellule
o liaison de la région Fc à un récepteur de Fc sur les cellules NK
o entraîne activation du NK et dégranulations qui tuent la cellule opsonisée - Réactions des mastocytes et éosinophiles (IgE)
o Défense contre les helminthes:
→ IgE opsonient helminthes puis Fc des IgE lient récepteur sur éosinophiles
→ éosinophiles activés dégranulent et tuent les helminthes
o mastocytes et réactions d’hypersensibilité:
→ région Fc des IgE se lient sur mastocytes
→ crosslink de IgE sur mastocytes entraîne dégranulation avec ++ histamine - Voies d’activation du complément (IgG ou IgM)
Décrire les voies d’activation du complément (IgM ou IgG)
Trois voies principales d’activation du complément, deux déclenchées par les microbes en absence d’anticorps, appelées voie alternative et voie des lectines, la troisième étant déclenchée par certains isotypes d’Ac attachés à des Ag: la voie classique
C3 est spontanément hydrolyse dans le plasma à faible taux, mais les produits générés sont instables et rapidement dégradés ou perdus. Il faut des interactions avec les microbes ou avec les Ac pour activer le complément
Voie classique (avec Ac; immunité humorale):
- IgM ou certaines sous-classes d’IgG se lient à des Ag
- C1 se lie à deux régions Fc adjacentes et devient enzyme active
- Dégradation enzymatique de C3 en C3a, C3b , 3d et cascade d’activation
Quelles sont les fonctions du système complément?
- C3b agit comme une opsonine ou comme une composante des C3 et C5 convertases
- C3a et C5a recrutent et activent les leucocytes et favorisent inflammation
- C5b: les autres composantes s’y lient et forment cascade et C9 (dernière de la voie) forme le MAC qui fait lyse osmotique des microbes (crée des pores dans la membrane)
- C3d est reconnu par récepteur des lymphocytes B et les active
Quelle est la définition des gammapathies monoclonales?
Groupe de maladies d’étiologie inconnue caractérisées par la prolifération disproportionnée d’un clone unique de plasmocytes entraînant la présence d’une immunoglobine monoclonale dans le sérum (protéine M)
Normalement, les immunoglobulines sériques sont polyclonales et représentent la production de millions de plasmocytes différents.
Pourquoi une gammapathie polyclonale n’est pas toujours inquiétante?
C’est la réponse normale en cas d’infection, d’inflammation ou de processus réactif.
Quels sont différentes gammapathies monoclonales?
Conditions néoplasiques:
- Myélome multiple
- Plasmocytome solitaire
o tumeur isolées de plasmocytes dans l’os ou les tissus mous
o répondent bien à la radiothérapie locale
- Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
o présence d’une paraprotéine sérique fréquente chez patients âgés (3%)
o risque d’évolution en myélome myltiple (1% par année) donc SUIVI
- Macroglobulinémie de Waldenström
o lymphome lymphoplasmocytique produisant une gammapathie monoclonale IgM
o impplication tissulaire: organes lymphoïdes (splénomégalie, polyadénopathies)
o syndrome d’hyperviscosité plus fréquents (car IgM: pentamères)
o IgM peut avoir une activité anticorps responsable de manifestations cliniques: → syndrome hémorragique, thrombopathie
→ neuropathie par activité anti-myéline
→maladie des agglutinines froids
- Lymphome non-Hodgkin
o peut parfois produire paraprotéine, généralement IgM
- Leucémie lymphocytaire chronique
o peut parfois produire paraprotéine, généralement IgM
- Amyloïdose primaire
- Maladie des chaînes lourdes
o syndrome lymphoprolifératif caractérisé par infiltration plasmocytaire massive de la muqueuse digestive
Conditions bénignes:
- transitoire (avec infections sévères prolongées)
- VIH
- maladie de Gaucher
- Maladie des aglutinines froides chroniques
Quels sont les critères Dx de la MGUS?
- Faible taux du pic monoclonal (<30g/L)
- Plasmocytose médullaire <10%
- Absence d’atteintes tissulaires, patients Asx
- Pas d’évidence d’autres maladies lymphoprolifératives
Quelle est la définition du myélome multiple?
Prolifération maligne de plasmocytes dérivés d’un clone unique entraîne leur accumulation dans la moelle osseuse et la production excessive d’une Ig monoclonale qui se retrouve dans le sang et/ou l’urine, le tout produisant divers dommages tissulaires et des Sx. Normalement, les plasmocytes ne se répliquent pas.
Quelle est l’épidémiologie du myélome multiple?
- 1% de la mortalité par cancer
- Hommes > femmes
- Incidence plus élevée chez les Africains
- Incidence augmente avec l’âge
o 98% des patients ont >40ans
o incidence maximale vers 70 ans - Aucun facteur de prédisposition identifié (sauf que presque tous présentaient antérieurement une MGUS)
Quelle est la pathophysiologie du myélome multiple?
Prolifération disproportionnée d’un seul clone de plasmocyte post-germinal:
- Accumulation de multiples mutations dont dérèglement ou augmentation de l’expression dans les cyclines D
- Erreurs dans la recombinaison lors de la commutation isotypique seraient impliquées
- Prolifération est dépendante de plusieurs cytokines, dont IL-6 (sécrété par les cellules stromales de la moelle (paracrine) mais aussi plasmocytes malins (autocrine)
La prolifération plasmocytaire monoclonale entraîne:
- Inhibition de la lymphopoïèse normale
o entraîne diminution du taux des Ig polyclonales normales
- Expansion tumorale dans le MO
o entraîne destruction osseuse
o peut entraîner insuffisance médullaire
- Production de facteurs favorisant la destruction osseuse (↑↑ résorption)
- Accumulation d’une Ig monoclonale dans le plasma (IgG dans 60% des cas, IgA dans 20% et seulement des chaînes légères dans le reste, <1% pour IgD et IgE)
o soit Ig complètes, fragments, ou seulement chaînes légères
o chaînes légères excrétées dans les urines (protéines Bence-Jones)
o peuvent causer déposition amyloïde ou entraîner hyperviscosité
o peuvent avoir activité auto-immune
Quels sont les critères Dx d’un myélome multiple?
- Protéine monoclonale de le sérum et/ou urine
o détectée par électrophorèse des protéines sériques et urinaires
o confirmée et caractérisée par immunofication - Plasmocytes monoclonaux augmentés dans la MO (>10%)
o détecté au médullogramme - Atteinte tissulaire (CRAB, hyperviscosité, infections récurrentes, amyloïdose)
Décrire le CRAB dans le myélome multiple.
- hyperCalcémie
- Renal impairement
- Anémie
- Bone resorption
Quelles sont les trouvailles à la FSC et au frottis dans un myélome multiple?
FSC:
- Anémie normocytaire normochrome hypoproliférative (60% des cas)
- Neutropénie (cas avancés ou durant chimio)
- Thrombocytopénie (cas avancés ou durant chimio)
- Présence de plasmocytes anormaux dans le film sanguin chez 15% des patients et détecté par cytométrie de flux chez 50%
Frottis:
- Formation de rouleaux érythrocytaires (perte de charge des GR: agglutine)
Quelles sont les trouvailles à la biochimie dans le myélome multiple?
- Protéine C réactive augmentée
- Vitesse de sédimentation augmentée
- Créatinine augmentée si IR (causée par protéinurie de chaîne légère, hypercalcémie, acide urique, amyloïde et pyélonéphrite)
- Hypercalcémie 945% des patients, en lien ave lyse osseuse)
- Bêta2-microglobuline augmentée* (le niveau est pronostic)
- Albumine diminuée (dans les cas avancés)
- Alcaline phosphatase sérique augmentée si fractures pathologiques, sinon normale
Quelles sont les trouvailles au dosage des Ig sérique, des chaînes légères libres et à l’électrophorèse des protéines sériques avec immunofixation dans le myélome multiple?
Dosage des Ig sériques:
- Parésie immune: diminution du taux des autres Ig
Dosage des chaînes légères libres:
- Augmenté car chaînes légères kappa ou lambda synthétisées en excès ne sont pas couplées avec chaîne lourde
- Ratio kappa:lambda perturbé (normale : 0,6 (entre 0,26 et 1,65)
Électrophorèse des protéines sériques avec immunofixation
- Augmentation de la protéinémie
- Gammapathie monoclinale
o pic étroit migrand dans gamma, parfois bêta, rarement alpha-2-globulines
o chaîne lourde: IgG 60%, alpha 20%
o chaîne légère: appa deux fois plus souvent que lambda
Quelle sont les trouvailles à la collecte urinaire de 24h et à l’analyse de la moelle osseuse dans le myélome multiple?
Collecte urinaire de 24h
- Quantification des chaînes légères dans l’urine (protéinurie de Bence-Jones)
- Immunoélectrophorèse des protéines urinaires
o confirme chaînes légère, kappa ou lambda, identique à celle du sérum
Analyse de la moelle osseuse:
- Aspiration:
o plasmocytose médullaire (>10-20% de plasmocytes)
o aspect anormal des plasmocytes (plurinucléarité, aspect plasmoblastiques, inclusions cytoplasmiques, asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique)
- Biopsie
o si aspiration normale
o peut montrer foyer plasmocytaire non visible à l’aspiration
- Cytométrie de flux
o permet de confirmer le caractère monoclonal de linfiltrat plasmocytaire
o marqueurs de la lignée plasmocytaire: CD38, CD138
- Caryotype et autres analyses cytogénétiques
o recherche d’anomalies du chromosome 13 (mauvais Px)
o hyperdiploïdie dans 50% des cas
Quelles sont les trouvailles à la radiographie dans le myélome multiple?
- Lésions lytiques (60% des patients)
- Déminéralisation, ostéopénie (20% des patients)
- Présence de gractures pathologiques (ex: tassements vertébraux)
- Causée par hauts niveaux sériques de RANKL (activatnt les ostéoclastes) produits par les plasmocytes et les cellules stromales de la moelle
Quelle est la pathophysiologie des manifestations osseuses associées au myélome multiple?
- ↑ résorption ostéoclastique causée par facteurs produits par les plasmocytes malins
o IL-1, TNF, IL-6, MIP-1 ↑ expression du RANKL qui active les ostéoclastes - Suppression de l’activité des ostéoblastes par des facteurs produits par la tumeur
- Envahissement de l’os par l’expansion de la tumeur
Quelles sont les caractéristiques cliniques des manifestations osseuses associées au myélome multiple?
- Douleur osseuse
o chez >70% des patients
o surtout rachis, gril costal, bassin - Fractures pathologiques (parfois), pouvant entraîner
o tassements vertébraux
o déformations (gibbosité, scoliose)
o diminution progressive de la taille
o compression médullaire - Signes radiologiques;
o géodes: zones de lyse rondes ou ovalaires, surtout a/n du crâne
o déminéralisation osseuse diffuse (moins fréquent)
o hypercalcémie
o causée par la destruction osseuse rapide
o peut entraîner nausées, vomissements, douleur abdo, constipation, léthargie, confusion, faiblesses musculaires, IRA
Quelles sont les manifestations hématologiques associées au myélome multiple?
- Anémie normochrome normocytaire hypoproliférative multifactorielle:
o insuffisance médullaire causée par remplacement MO par plasmocytes malins
o réduction de la production d’EPO par altération de la fonction rénale
o production de cytokines inflammatoires dont IL-6 inhibe érythropoïèse
o ↑ protéines sériques entraîne ↑ volémie par osmose: hémodilution
o rarement anémie-hémolytique auto-immune à cause des Ig anormaux - Susceptibilité aux infections:
o diminution de la production d’Ig normales
o altération de la fonction granulocytes et de l’immunité cellulaire
o amplifiée par neutropénie souvent présente tardivement ou lors de chimio - Susceptibilité aux saignements
o thrombopathie causée par interférence des Ig avec fonction plaquettaire
o amplifiée par thrombocytopénie présente tardivement ou lors de chimio
Quelles sont les manifestations rénales associées au myélome multiple?
Insuffisance rénale multifactorielle:
- Protéinurie de Bence Jones (excrétion de chaînes légères en excès dans les urines)
o entraîne dommage tubulaire direct)
- Hypercalcémie
- Dépôts amyloïdes rénaux
- Usage fréquent d’AINS pour les douleurs osseuses (contre indiqué!)
Quelles sont les conséquences de l’amyloïdose secondaire présente chez 5% des patients atteints de myélome multiple?
Déposition et accumulation tissulaire des chaînes légères pouvant causer:
- Macroglossie
- Cardiomyopathie restrictive pouvant causer IC
- Hépatosplénomégalie
- Syndrome néphrotique
- Syndrome du tunnel carpien (déposition synoviale)
- Neuropathies périphériques
- Malabsorption et diarrhée
- Atteinte thyroïde (goître)
Confirmée par observation de la biréfringence après coloration au rouge de Congo
