Tuto 5 - Leucémies aiguës Flashcards
Quelle est la définition de la leucémie?
Prolifération néoplasique clonale très maligne d’une cellule souche hématopoïétique provoquant une accumulation intramédullaire de ces cellules immatures et un arrêt de maturation.
Quels sont les critères diagnostiques de la leucémie aiguë?
- > 20% de blastes dans le sang
ou - Mise en évidence d’une anomalie génétique caractéristique
Quel est le risque de cancer à vie?
40%
Quel est le mode de présentation habituel des leucémies aiguës?
- Syndrome d’insuffisance médullaire
- Syndrome infiltratif (surtout leuémies lymphoblastiques ou myéloïe monocytiques)
- Syndrome tumoral
- Symptômes d’hypermétabolisme
- Anomalies métaboliques
Qu’est-ce que le syndrome tumoral associé à la leucémie aiguë?
- Hypertrophie des organes hématopoïétiques
o peut causer des douleurs osseuses (ex. douleur sternale) - Tumeurs localisées (chlorome)
o masse isolée de myéloblastes
Quelles sont les anomalies métaboliques fréquemment retrouvées dans les leucémies aiguës?
Dues à lyse des cellules tumorales à haut turnover (sauf hypoglycémie):
- Hyperkaliémie
- Hyperphosphatémie
- Hyperuricémie
- Élévation LDH
- Hypoglycémie (par consommation du glucose par les blastes)
Quels sont les facteurs de risque de leucémies aiguës?
La plupart des leucémies aiguës sont primaires, mais 10-20% sont secondaires à une cause:
- Génétique (anémie de Fanconi, trisomie 21)
- Chimiothérapie (agents alkylants surtout) antimitotique et/ou radiothérapie
- Produits chimiques (benzène et dérivés)
- Syndrome myéloprolifératif
- Syndrome myélodysplasique
Quelle est la définition de la leucémie myéloïde aiguë?
Prolifération clonale des cellules souches hématopoïétiques de la lignée myéloïde causées par des mutations oncogéniques empêchant les différrenciation et entraînant une accumulation de blastes myéloïdes immatures dans la moelle osseuse +/- dans le sang périphérique
Quelle est l’épidémiologie de la leucémie myéloïde aiguë?
- Formela plus fréquente de leucémie chez l’adulte
- Incidence augmente avec l’âge (âge moyen du Dx: 65 ans)
- Forme rare chez l’enfant (10-15% des leucémies chez l’enfant)
- Présentation est plus aiguë chez les patients plus jeunes
- Chez patients âgés, est souvent l’évolution d’un syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif
Quels sont les éléments de l’investigation pour le diagnostique de la leucémie myéloïe aiguë?
Formule sanguine complète:
- Pancytopénie (degrés variables)
o anémie normochrome normocytaire
o thrombocytopénie
o agranulocytose
- Présence de blastes en périphérie (degré variable)
o parfois absent (toujours faire médullogramme!)
Examen de la moelle osseuse
- Aspiration médullaire
o présence de blastes (> 20% de blastes pour le Dx)
o diminution ou même absence des lignées normales
- Biopsie de la moelle
o hypercellularité
Analyses pour caractériser les leucoblastes
- Morphologie
- Cytochimie positive pour myélopéroxydase, estérases non spécifiques
- Peut avoir présence de corps d’Auer (très spécifique)
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux):
o CD13, CD33, CD117, cMPO, TdT-
- Analyse cytogénétique pour détecter anomalies génétiques spécifiques
Quelles sont les différentes classifications de leucémies myéloïdes aiguës?
- LMA avec anomalies cytogénétiques récurrentes
- LMA avec signes de dysplasie
- LMA secondaires à des traitements
- LMA non spécifiés
Quelles sont les anomalies cytogénétiques récurrentes pouvant mener à des LMA?
L’identification de ces anomalies spécifiques a une valeur pronostique
- t(8,21)
o 40% des LMA avec maturation granulocytique
o bon px
- t(15,17)
o bon px
o LMA promyélocytaire M3 (10% des LMA)
o translocation entraîne production PML-RARα
- Entraîne arrêt de développement au stade proméylocyte
o inv (16) (bon px)
o délétions chromosome 5 ou 7 (mauvais px)
o trisomie 8 (mauvais px)
Quels traitements peuvent favoriser le développement d’une LMA?
- Agents alkylants et/ou radiations ionisantes
o généalement 4-7 ans après exposition
o patients présentent souvent myélodysplasie évoluant en LMA
o incidence haute d’anomalie des chromosomes 5 et 7
o réponse pauvre au traitement - Inhibiteurs de la topoisomérase II (agent anti-cancéreux)
o généralement 3-5 ans après exposition
o généralement sans phase myélodysplasique
o translocation 11q23 fréquente
o répondent assez bien à la chimio (similaires aux patients avec LMA de novo)
Quelle est la présentation clinique de la LMA?
- Insuffisance médullaire avec pancytopénie
o saignements et hémorragies plus importants avec variante promyélocytaire - Signes tumoraux (hyperplasie médullaire avec douleur sternale)
- Signes infiltratifs
o hypertrophie des gencives, atteintes cutanées et atteintes neuroméningées caractéristiques des formes myélomonocytiques et monocytiques - Symptômes constitutifs généraux
Quelles sont les caractéristiques spécifiques de la leucémie promyélocytaire (M3)?
- Variante de la leucémie myéloïde aiguë causée par une translocation : t(15,17)
- Crée un gène de fusion: PML est fusionnée avec récepteurs de l’acide rétinoïque
- Protéine de fusion résultante (PML-RARα) agit comme un répresseur de transcription
- Entraîne arrêt de différenciation au stade de promyélocyte
- Bon pronostic car la fonction de l’oncogène PML-RARα peut être inhibée par traitement spécifique, soit l’administration d’ATRA
- Patients présentent fréquemment une tendance particulièrement intense à saigner
o sécrètent granule activant cascade de coagulation
o se présentent avec saignement ou caillots et coagulogramme anormal
o souvent coagulation intravasculaire disséminée (CDI)
Quel est le pronostic de la LMA?
- Décès secondaire à insuffisance médullaire en <6 mois sans traitement
- En général, 1/3 des patients de moins de 60 ans atteingnent une guérison à long terme
- Patients plus vieux ont un pronostic nettement moins bon:
o incidence plus élevée de cytogénétique défavorable
o souvent secondaire à myélodysplasie ou SMP
o statut de performance plus bas (difficile de passer à travers la chimio) - Leucocytes initiaux plus élevés (>20x10^9) est un élément défavorable
- ATCD chimio/radio ou SMP ou SMD mauvais px
- Bonne réponse à la première chimio: bon px
Quelle est la définition de la leucémie lymphoblastique aiguë?
Prolifération clonale de lymphoblastes (pré-B ou pré-T) entraînant leur accumulation dans la moelle osseuse +/- le sang périphérique
Quelle est l’épidémiologie de la LLA?
- Cancer le plus fréquent chez l’enfant (chez les moins de 15 ans)
o la première mutation arriverait souvent in utero avec un deuxième “hit” durant l’enfance qui pourrait être en réaction à une infection - La plupart des cas de LLA sont chez des enfants
o incidence maximale entre 3 et 7 ans
o 75% des cas chez < 6 ans - 85% sont des LLA-B et 15% sont des LLA-T
o LLA-B se présente généralement à l’enfance (autant de filles que de garçons)
o LLA-T se présent généralement à l’adolescence, prédominance pour garçons
Quels sont les éléments de l’investigation permettant d’établir un Dx de LLA?
FSC:
- Pancytopénie avec anémmie normochrome normocytaire
- Leucocytose composée principalement de lymphoblastes
Examen de la moelle osseuse:
- Hypercellularité
- Présence de >20% lymphoblastes
- Diminution ou absence des autres lignées
Analyses pour caractériser les blastes:
- Morphologie
o lymphoblastes ont chromatine + condensée, pas de granules (vs myéloblastes)
- Cytochimie
o myélopéroxydase négatif)
o PAS (reriodic acid-Schiff) positif
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux)
o TdT est positif pour toute la lignée lymphoïde *
o CD19, CD22, CD79 pour la lignée B
o CD3, CD3, CD7 pour lignée T
- Cytogénétique (détection anomalies génétiques par caryotype ou analyse moléculaire)
o hyperdyploïdie (bon Px) ou hypodiploïdie (mauvais Px), t(9,22), t(12,21), réarrangements du gène MLL
Quels sont les différents types de LLA-B?
LLA-B avec anomalies génétiques récurrentes - t(9,22): BCR-ABL 1 o chromosome de Philadelphie o fréquence augmente avec l'âge o pronostic pauvre - T(12;21) o anomalie la plus commune chez l'enfant o bon px - t(v;11q23): réarrangement de MLL o anomalie commune chez les bébés <1an o mauvais Px LLA-B non spécifiés
Quelle est la particularité génétique de 50 à 70% des LLA-T?
Caryotype anormal dans 50-70% des cas, impliquant l’activation de la voie NOTCH
Quelles sont les manifestations cliniques de la LLA?
- Insuffisance médullaire causant pancytopénie
- Symptômes d’infiltration tumorale sont plus communs dans la LLA que dans la LMA
o lymphadénopathie, splénomégalie, hépatomégalie
o expansion médullaire causant douleurosseuse
o infiltration de SNS entraînant syndrome méningé (céphalées, nausées, vomissements, vision trouble, diplopie)
o infiltration testiculaire entraînant oedème testiculire
o compression médiastinale dans LAL-T
→ adénopathies médiastinales
→ hypertrophie du thymus
Quel est le pronostic de LLA?
- 95% des enfants atteignent rémission et 85% atteignent guérison complète
- Seulement 35-40% des adultes atteignent guérison complète
o ce taux descend à 5% pour les >70 ans - Mauvais si rechute durant chimio ou <6 mois après rémission
- Meilleur px chez les filles (car plus de garçons ont LLA-T probablement)
- LLA-B meilleur px
- Hyperdiploïdie meilleur px
- Bonne réponse au tx
- pas d’implication du SNC: meilleur px
- GB initiux bas: meilleur px
Que recherche-t-on dans la morphologie des leucocytes dans les leucémies aiguës?
- Présence de granulations primaires ou spécifiques
o permettent d’identifier le niveau de différenciation et la lignée myéloïde concernée → permet de faire classification FAB M0 à M7
o via colorations histochimiques spécifiques à certaines granulations (cytochimie)
→ coloration à la peroxydase détecte myélopéroxydase (lignée myéloïde
→ coloration à l’estérase (pour distinguer myélocytes des monocytes)
→ coloration PAS - Présence d’éléments anormaux
o corps d’Auer - Morphilogie du noyau
o signes d’immaturité du noyau: large, chromatine relâchée et nucléoles
Quels sont le fonctionnement et l’utilité du FISH dans les leucémies aiguës?
- Utilisation de sondes génétiques sont sont marquées avec fluorescence et qui viennent hybrider des séquences particulières du génome
- Permet de détecter la présence d’anomalies spécifiques sur les chromosomes
- Avantages: Peut se faire sur cellules en division ET cellules quiesecntes
Quels sont le fonctionnement et l’utilité du PCR dans les leucémies aiguës?
- Permet de détecter certaines translocations spécifiques comme t(9;22) et t(15;17)
- Peut détecter les lignées clonales de lymphocytes T et B
- Très sensible, peut être utilisée pour monitoring de maladie résiduelle minime
Quel est le principe de la cytométrie de flux?
Mesure des propriétés d’une cellule en suspension qui passe devant une source lumineuse (rayon laser) et système de détecteur (détecte lumière diffractée par cellules)
- Cellules à analyser sont d’abord mise en contact avec différents anticorps
o anticorps reconnaissent différents ag sur la surface des cellules
o ac sont marqués avec différents flurochromes
- Cellules circulent en suspension une à une devant la source lumineuse
o grâe à jeu de pression qui garde le courant central mince
o entraîne interruption du faisceau lumieux et diffraction de lumière
- Passage de la cellule entraîne diffraction de la lumière vers deux détecteurs
o proportion de lumière diffractée est proportionnelle à la présence de fluorochromes
o permet de détecter quelles cellules présentent des antigènes bien définis (car la fluorescence mesurée révèe la réaction ag-ac)
- L’appareil peut aussi être doté d’un trieur de cellules qui met de côté les cellules anormales pour l’analyse au microscope
Quelles sont les utilisation de la cytométrie de flux en hématologie?
- Phénotypage des leucémies et lymphomes
o détermine la lignée atteinte via analyse de marqueurs de différenciation (CD)
o seuil de positivité d’un marqueur: 20% - Marquage des CD34 pour compter cellules souches en prévision d’une greffe de moelle
- Numérotation des populations lymphocytaires (CD4:CD8) dans suivi du SIDA
- Détection d’ADN viral dans les érythrocytes (malaria)
- Détection de l’ARN cellulaire (décompte des réticulocytes)
Quels sont les éléments du traitement de soutien de la leucémie aiguë?
- Support transfusionnel
o culots globulaires
o plaquettes
o parfois besoin de plasma frais pour facteurs de coagulation - Facteurs de croissance (G-CSF)
o pour réduire la période de neutropénie sévère après la chimio - Traitement anti-infectieux
o isolement
o traitement précoce et agressif dès les premiers signes d,infection - Prévention du syndrome de lyse tumorale
Souvent, on va installer un cathéter veineux central aux patients, qui servira pour la chimiothérapie, les transfusion, l’antibiothérapie, la nutrition parentérale, etc.
Quel est le but de la chimiothérapie d’induction? Quels en sont les effets secondaires?
- Le but est d’induire une rémission complète en tuant la plupart des cellules tumorales
- Responsable d’une pancytopénie sévère transitoire (aplasie de 3-4 semaines)
- Atteinte de la rémission complète:
o 60-80% des patients avec LMA
o 70-90% des patients avec LLA (meilleur taux chez les enfants)
Quels sont les critères d’une rémission complète de leucémie aiguë?
- <5% blastes a/n de la MO, FSC normale et pas de manifestations
Quels sont les traitements de consolidation utilisés dans les leucémies aiguës? Quel en est le but?
- Indispensable au maintien de la rémission complète
o car le patient en rémission a encore des cellules tumorales prêtes à proliférer si on leur donne la chance - Différentes modalités selon patient:
o chimiothérapie intensives (1 à 4 cycles selon âge et type de LA)
o Allogreffe de cellules souches (pour patients avec cytogénétique de mauvais pronostix ou ayant récidivé)
Quels sont les traitements pour les maintiens et les traitements pour les rechutes?
Traitement de maintien:
- Chimiothérapie ambulatoire (en grande partie PO)
- LLA: pendant 2 ans pour filles et adultes et 3 ans pour garçons
Traitement des rechutes:
- Chimiothérapie
- Nécessité de recours à l’allogreffe si possible
Quel traitement particulier est-il important d’ajouter, particulièrement pour la LLA
- Importantce de traiter sites qui pourraient contenir cellules cancéreuses non détectées (50% vont faire rechute à partir du SNC qui sont non traitées)
- Les médicaments donnés a/n systémique n’atteignent pas le SNC
- Traitement spécifique nécessaire pour prévenir ou traiter l’atteinte du SNC
- On donne généralement du méthotrexate intrathécale (espace sous-arachnoïdien)
o car on essaie d’éviter la radiation chez l’enfant
Quels sont les deux types de greffe de cellules souches? Quand doit-on considérer la greffe de cellule souche?
Greffe allogénique:
- faire typage HLA dans la famille pour trouver donneur compatible
Greffe autologue:
- Cellules souches du patient enlevées, traitées par radiation et réinsérées
À considérer quand:
- Rechutes
- Consolidation si patient jeune, mauvais pronostic et donneur familial possible
Dans quelle situation est-il recommandé d’utiliser la tyrosine kinase comme traitement?
LLA BCR-ABL 1 positif, soit (9;22) (LMC)
- Permet d’atteindre rémission chez la majorité des patients
- Par contre, les rechutes sont communes car instabilité génomique
