TRICOLEUCEMIA Flashcards
Homem, 58 anos, encaminhado para avaliação devido pancitopenia. Hb 7,5 g/dl, Neu 700/mm³, Linfócitos 300/mm³, monócitos 100/mm³ e Plq 60 mil/mm³. Exame físico identificou esplenomegalia volumosa. Tentativa de punção de medula óssea para mielograma sem sucesso devido aspirado seco. Esfregaço de sangue periférico mostrado abaixo. Neste caso, qual a alteração genética mais provável?
A) Mutação do NOTCH1
B) Mutação do MYD88 L265P
C) Mutação do BRAF V600E
D) Mutação do CD79
C) MUTAÇÃO DO BRAF V600E
A tricoleucemia clássica é uma neoplasia linfoide B caracterizada por pancitopenia, monocitopenia, esplenomegalia volumosa e infiltração da medula óssea associada à FIBROSE reacional.
Tem fenótipo correspondente a uma célula B de memória ativada que adquiriu a mutação patogênica V600E do gene BRAF, levando à hiperativação da via de sinalização celular RAF-MEK-ERK.
Virtualmente todos os casos de tricoleucemia clássica apresentam mutação do BRAF (isoforma B do gene RAF), que é uma molécula com função de serina/treonina quinase associada à proliferação e sobrevivência celular.
Outras neoplasias, como o melanoma, também podem apresentar essa mesma mutação.
Além disso, existem drogas alvo (como o Vemurafenib) que são capazes de inibir o BRAF mutado e podem ser utilizadas no tratamento de resgate dessas doenças.
A mutação do BRAF V600E NÃO está presente na forma VARIANTE da tricoleucemia.
Key Points:
- A tricoleucemia clássica está associada à mutação V600E do BRAF;
- Drogas alvo, como o Vemurafenib, são inibidoras do BRAF;
- A tricoleucemia variante não apresenta mutação do BRAF.
Referências:
- Tallman MS, et al. Clinical features and diagnosis of hairy cell leukemia. Uptodate. 2020.
Um homem de 55 anos é encaminhado para avaliação de fadiga, plenitude abdominal e infecções recorrentes de vias aéreas superiores. Ele não possui adenopatia palpável. A ponta do baço é palpável 3cm abaixo do rebordo costal E. Exames laboratoriais são os seguintes:
Uma biópsia de MO mostra positividade nos linfócitos para CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25 e CD103. Um mielograma não pode ser obtido.
Uma mutação em qual dos seguintes genes é mais provável de ser encontrada nesse paciente?
A) BCL2
B) BRAF
C) MYC
D) MYD88
E) TP53
B)BRAF
Comentários:
Esse paciente se apresenta com pancitopenia, esplenomegalia e infecções recorrentes. Avaliação da MO desse paciente é consistente com imunofenótipo de tricoleucemia. Histologia de MO mostra uma aparência de “ovo frito” dos linfócitos anormais. Quase todos os pacientes com tricoleucemia tem mutação no BRAF. MYD88 caracteriza linfoma linfoplasmacítico/MW, enquanto que os outros genes podem ser anormais em LDGCB ou outros linfomas B.
(DASA 2022) Uma paciente com 45 anos de idade apresenta quadro crônico de pancitopenia e esplenomegalia. A avaliação da MO revela infiltração por células linfóides com a seguinte imunofenotipagem: CD19+, CD20+, CD5-, CD10-, FMC&-, CD11c+, CD23+, CD25-, CD103+, CD123+, CD200-. As células estudadas continham a seguinte morfologia:
Qual a principal hipótese diagnóstica?
A) Linfoma linfoplasmocítica
B) Tricoleucemia
C) Linfoma de zona marginal esplênico
D) Leucemias de células pilosas variante
D) Leucemia de células pilosas variante
Comentário:
O perfil imunofenotípico de tricoleucemia é caracterizado pela expansão clonar de células B com CD19+, CD20+, CD22+, CD200+. Geralmente são negativas para CD5, CD10, CD79a, CD27. Outros marcadores muito importantes são: CD11c+, CD103+, CD123+, CD25+. Um score imunológico foi proposto com esses últimos marcadores, com um ponto atribuível para cada. Um score de 3-4 é observado em cerca de 98% dos casos de tricoleucemia. Enquanto que outros distúrbios tricoleucemia-like geralmente apresentam escore entre 0-1.
A tricoleucemia variante é uma entidade provisória representando aproximadamente 10% dos casos de tricoleucemia. Os linfócitos circulantes nesses casos tem uma morfologia intermediária entre tricolinfócitos e prolinfócitos (núcleo redondo com cromatina menos condensada e um nucléolo evidente). E score imunofenotípico proposto com os 4 marcadores (CD11c, CD103, CD123 e CD25) geralmente é entre 0-1. Geralmente CD200 e CD25 são negativos, como ocorre na questão. Portanto, trata-se de uma entidade variante.
As outras alternativas também possuem CD5 e CD10 negativos, no entanto a morfologia do linfócito claramente mostra tricolinfócitos. No caso de ambos a expressão de CD11c tende a ser negativa, podendo ser positiva em raros casos. Classicamente estaria descrito a presença de MYD88 no caso de linfoplasmocítico.
(DASA 2022) Homem, 71 anos, comparece ao consultório com quadro de astenia, hiporexia e perda ponderal de 15% do peso em 4 meses. Ao exame físico apresenta-se hipocorado ++/4+ e baço palpável à 8 cm do rebordo costal esquerdo. Hb 5,7 g/dL, VCM 90 fL, leucócitos 1890/mm³, neutrófilos 730/mm³, linfócitos 840/mm³, monócitos 10/mm3, e plaquetas 63.000/mm³, realizado esfregaço de sangue periférico (apresentado na imagem). Qual a opção terapêutica, que bloqueia a mutação que originou a doença do paciente em questão?
(A) Rituximab
(B) Pentostatina
(C) Idelalisib
(D) Vemurafenib
(E) Cladribina
(D) Vemurafenib
Trata-se de um paciente evoluindo com pancitopenia e monocitopenia evidente, com perda ponderal e esplenomegalia. No ESP é possível identificar claramente a presença de tricolinfócitos. Portanto, quadro compatível com tricoleucemia. Por se tratar de um linfoma indolente, o tratamento deve ser indicado apenas em pacientes sintomáticos. Quando optado por iniciar o tratamento, indica-se em primeira linha o tratamento com Cladribina, que é um análogo de Purina (sendo pentostatina uma opção), sendo que mais de 90% dos pacientes tem uma resposta durável, com mediana de PFS de quase 10 anos. Esplenomegalia pode ser realizada para alívio de sintomas refratários em alguns pacientes (esplenomegalia maciça com dor, infarto esplênico…). Em pacientes com doença R/R podemos usar alguns tratamentos com droga alvo, como Rituxi, Veneto, Ibrutinib ou INIBIDORES DE BRAF COMO O VEMURAFENIB.
LETRA A - Anti-CD20
LETRA B - Analogo purina
LETRA C - Inibidor PI3K
LETRA D - Inibidor BRAF
LETRA E - Análogo purina
Qual o imunofenótipo esperado em pacientes com tricoleucemia?
As células neoplasicas da tricoleucemia são células B maduras com imunoglobulinas de superfície e o seguinte perfil imunofenotípico:
- POSITIVO: CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103, CD123, cíclica D1, CD200, anexinaA1
- NEGATIVO: CD5, CD10, CD21, CD23, CD27
Qual a mutação característica da tricoleucemia?
BRAF V600E
Qual a diferença entre tricoleucemia e tricoleucemia variante?
Tricoleucemia e Tricoleucemia variante são melhores distinguidos entre eles através do imunofenótipo.
Ambos expressam marcadores de linfocitos B maduros como CD20, CD22 e também apresentam CD11c e CD103. A diferença é que a tricoleucemia tem forte expressão de CD25 e CD123, sendo que as formas variantes são CD25 negativo e CD123 negativo ou fraco. Além disso, Anexina A1 está presente em 75% dos pacientes com tricoleucemia e está ausente nas formas variantes.
As formas variantes não possuem a mutação do BRAF V600E, podendo ter a mutação do MAP2K1.
(ASCO 2020) Um homem de 68 anos apresenta perda ponderal e fadiga com piora progressiva nos ultimos meses. Ele perdeu 10kg nos ultimos 3 meses. Também notou sintomas compatíveis com saciedade precoce. Ao exame fisico apresenta esplenomegalia e hemograma com:
- Hb 7 Ht 22%
- Leuco 1500 (80% linfocitos com projeções atípicas)
- Plaq 60.000
O estudo de MO confirmou o achado de mutação BRAFV600E. Qual das seguintes é a terapia mais adequada para esse paciente?
(A) Esplenectomia
(B) Vemurafenib
(C) Cladribina monoterapia
(D) R-CHOP
(C) Cladribina monoterapia
Tricoleucemia é uma doença rara caracterizada por seu curso indolente na maioria das vezes e pela presença de infócitos com vilosidades em sangue periférico. Costuma se apresetnar, quando sintomático, com citopenias (principalmente monocitopenia) e esplenomegalia. Na avaliação diagnóstica, o imunofenótipo demonstra positividade para CD19, CD20, CD22, CD200, CD11c, CD25, CD103 e CD123. Geralmente é negativo para: CD79b, CD10, CD5.
O grande marcador molecular dessa doença é a mutação do BRAF600E, presente em 80-90% dos pacientes.
Uma vez estabelecido o diagnóstico de tricoleucemia, devemos avaliar a indicação de tratamento, por se tratar de uma entidade indolente. O tratamento, portanto, só deve ser indicado em pacientes sintomáticos ou com repercussões clínicas.
Caso seja indicado, o tratamento de primeira linha deve ser realizado com análogos de purina, conferindo boas taxas de resposta e aumento de OS. Dentre os análogos de purina mais utilizados estão a CLADRIBINA e a pentostatina - LETRA C CORRETA
Quando os pacientes apresentam alguma recaída, caso seja confirmado o diagnóstico e mantida a indicação de tratamento, a escolha de terapia vai depender do tempo de duração da primeira resposta, podendo repetir o tratamento com análogos de purina (olhar fluxograma).
Os inibidores de BRAF600E (Vemurafenib) são uma opção para tratamento de pacientes com recaída precoce (<2 anos de resposta), ainda não sendo indicados em primeira linha - LETRA B INCORRETA
LETRA A INCORRETA: Esplenectomia não faz parte do tratamento de primeira linha de tricoleucemia, sendo indicado para pacientes com linfoma esplênico difuso de polpa vermelha, que muitas das vezes pode se manifestar de forma semelhante.
REFERENCIA
Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, et al. Hairy Cell Leukemia, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2017;15(11):1414.
Qual o imunofenotipo tipicamente encontrado em pacientes com tricoleucemia clássica?
POSITIVOS:
- CD19
- CD20
- CD22
- CD200
- CD11c
- CD103
- CD25
- CD123
NEGATIVOS:
- CD5
- CD10
- CD23
- CD79b
Existe um score baseado em imunofenótipos para diferenciar tricoleucemia clássica de variantes. Quais são os marcadores da imunofeno utilizados e qual a sua interpretação?
- CD11c (1 ponto)
- CD25 (1 ponto)
- CD103 (1 ponto)
- CD123 (1 ponto)
Caso o resultado da somatória seja 3 ou 4, sugere-se fortemente tricoleucemia clássica, já que esses marcadores estão presentes em quase 98% dos pacientes.
Pacientes com quadro variantes costumam apresentar score baixo (0 ou 1)
(DASA 2021) Uma paciente, com 45 anos, apresenta quadro crônico de pancitopenia e esplenomegalia. A avaliação da MO revela infiltração por células linfóides, com reação positiva para CD19, CD20 , CD23 , CD25, CD 11c e para fosfatase ácida resistente a tartarato. Nesse caso, mecanismo fisiopatológico mais provável é:
(A) Deleção do 17 p
(B) Inibição do Bcl 2
(C) Mutação do BRAF V600e
(D) Expressão da ciclina D1
(C) Mutação do BRAF V600e
Trata-se de uma questão levantando a discussão de diagnóstico diferencial entre linfomas com células pequenas. Em geral, é util a distinção entre eles de acordo com o perfil de CD5 e CD10, porém esses marcadores não estão disponíveis. Sabemos apenas que tem marcadores B (CD19 e CD20) inespecíficos e cabe diferenciar as etiologias com o restante. A presença de CD23, CD25 e CD11c indica o diagnóstico de tricoleucemia, que associado a apresentação clinica mais comum de pancito e esplenomegalia, reafirma o diagnóstico.
LETRA A INCORRETA: A Del17p é um achado citogenético inespecífico, não sendo possível afirmar pois pode estar presente em inumeras doenças linfoproliferativas
LETRA B INCORRETA: SUPEREXPRESSÃO de BCL2 é o principal mecanismo de linfoma folicular, que se apresenta com marcadores B, CD10+ CD5- e presença de hiperexpressão de BCL2 e/ou BCL6. O BLC2 é um oncogene anti-apoptótico e sua inibição estimularia a apoptose, não sendo portanto a etiologia do linfoma folicular.
_LETRA C CORRETA_: Como ja estabelecemos como principal hipótese, o mecanismo da tricoleucemia é atraves da mutação do BRAF V600e\
LETRA D INCORRETA: A expressão de ciclina D1 ocorre em mais de 90% dos casos de linfoma do Manto, mas geralmente esse linfoma se caracteriza por CD23 e CD11c negativos.
(HSL TMO 2022) Mulher, 55 anos, apresenta cansaço, fraqueza e empachamento gástrico. Ao exame físico apresenta palidez e presença de esplenomegalia de cerca de 15 cm abaixo do rebordo costal esquerdo. Hemograma com Hb: 8,0g/dL, Leucócitos: 1.100μL (Neutro: 200μL, Mono: 50μL, Linfo:850μL, Plaquetas: 50.000μL.
Realizada IFSP com presença de células com fenótipo: CD5−, CD10−, CD11c+, CD20+ (bright), CD22+, CD25+, CD103+, CD123+ e CD200+ (bright). Sobre esse caso:
(A) Mutação BRAF V600E auxilia na distinção entre a forma clássica e variante e outras leucemias no quadro apresentado pela paciente.
(B) A paciente apresenta quadro clínico e imunofenotípico compatíveis com forma variante da doença ou leucemia/linfoma de célula B esplênica com nucléolo proeminente.
(C) Há chance de cerca de 5-10% de haver hipermutação somática na região variável da cadeia pesada de Ig.
(D) A ausência de mutação IGHV está relacionada a melhores respostas a análogos de purina.
(E) Há chance de cerca de 40% de haver mutação BRAF V600E.
(A) Mutação BRAF V600E auxilia na distinção entre a forma clássica e variante e outras leucemias no quadro apresentado pela paciente
A suspeita principal é de um quadro de tricoleucemia. Trata-se de uma paciente com pancitopenia e esplenomegalia, e evidente leucopenia com monocitopenia. A presença de CD5-/CD10- traz a suspeita de 3 principais hipóteses:
- Tricoleucemia
- Linfoma linfoplasmocítico
- Linfoma de zona marginal
A presença de outros achados como CD25+, CD11c+, CD103+, CD123+ e CD200+ indica o diagnóstico de tricoleucemia.
Tricoleucemia é uma doença linfoproliferativa B indolente caracterizada por linfócitos com projeções citoplasmáticas. Quase 100% dos casos apresentam mutação do BRAF V600E - LETRA E INCORRETA.
Existe uma outra entidade chamada de Tricoleucemia variante, que costuma não ter relação com a tricoleucemia clássica. Se difere da forma clássica por não apresentar monocitopenia e geralmente se apresentar com altas contagens celulares, além de ter um perfil imunofenotípico diferente.
Um score imunofenotípico foi proposto para diferenciar esses casos e inclui os marcadores:
- CD11c
- CD25
- CD103
- CD123
Um score de 3-4: Tricoleucemia clássica
Um score de 0-1: Forma variante.
Além disso, as formas variantes NÃO EXPRESSAM A MUTAÇÃO DO BRAFV600E, sendo este um possível marcador de diferenciação (LETRA A CORRETA)
No caso em questão portanto, se trata da forma clássica - LETRA B INCORRETA
