LINFOMA FOLICULAR Flashcards
Qual situação NÃO é considerada critério de tratamento no linfoma folicular avançado?
A) Derrame cavitário
B) Presença de 3 ou mais lesões >3 cm
C) Massa nodal ou extranodal >7 cm
D) Qualquer lesão extranodal
QUALQUER LESÃO EXTRANODAL
O linfoma folicualr com estadiamento AVANÇADO deve ser tratado somente quando houver doença SINTOMÁTICA ou com ALTA carga tumoral.
Para orientar a decisão clínica, o grupo de estudos francês GELF (Group d’Etude de Lymphoma Folliculaire) validou os seguintes critérios terapêuticos:
- Presença de massa nodal ou extranodal >7 cm;
- Presença de 3 ou mais lesões, cada uma com >3 cm;
- Presença de sintomas B;
- Esplenomegalia volumosa (abaixo da linha umbilical);
- Sintomas compressivos;
- Derrame cavitário (independente do conteúdo celular);
- Presença de >5 mil células neoplásicas circulantes/mm³;
- Presença de citopenias significativas.
A presença de qualquer uma dessas condições indica avaliação quanto a tratamento com terapia sistêmica.
Key Points:
- O linfoma folicular avançado deve ser tratado sempre que houver doença sintomática ou alta carga tumoral, características que frequentemente são observadas de maneira concomitante.
Referências:
- Freedman AR, et al. Initial treatment of stage II to IV follicular lymphoma. Uptodate. 2021.
Um homem de 64 anos está sendo avaliado por causa de linfadenomegalia em região axilar e no pescoço. Ele não tem nenhum sintoma. Ao exame físico, ele tem linfadenomegalia em região cervical bilateral. Supraclavicular e axilar. Uma biópsia incisional mostra centrócitos e centroblastos que são positivos para CD19, CD20, CD10 e negativos para CD5 e CD23. Existem alguns folículos com quebra de arquitetura. FISH mostra translocação (14;18). A translocação desse paciente coloca o gene BCL2 em contato com qual outro gene?
A) BCL6
B) BCR
C) CCND1
D) IGH
E) MYC
D) IGH
Comentário:
A t(14;18) é encontrada em aproximadamente 90% dos pacientes com LF e leva a superexpressão do gene anti-apoptótico BCL2 causado pela fusão com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14. CCND1 (cíclica D1) no cromossomo 11 também costuma se combinar com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no linfoma do manto, assim como o cromossomo 8 no linfoma de Burkitt. O gene BCR no cromossomo 22 se liga com o ABL no cromossomo 9 na LMC.
Uma mulher de 58 anos recém diagnosticada com linfoma folicular grau I/II vem para avaliação. Ela não tem sintomas evidentes a não ser de adenomegalia. Estudo de imagem mostram a cinco áreas de linfonodos com nódulos medindo 3-4 cm cada e conglomerados em região retroperitoneal medindo 8cm. Não possui historia de doença cardiopulmonar previa ou outras comorbidades. Ela não tem limitação a atividades de vida diária. Estudos laboratoriais são os seguintes:
Qual dos seguintes tratamentos é o mais apropriado para essa paciente?\
A) Benda-R
B) R-CHOP
C) R-CVP
D) R-FM (Rituxi + Fludarabina + Mitoxantrone)
E) Nenhuma terapia neste momento
B) R-CHOP
Comentário:
Dois estudos principais (StIL e BRIGHT) investigaram a terapia de primeira linha para LF estádio avançado. O StIL mostrou que Benda-R foi superior a R-CHOP com maiores taxas de CR e PFS, além de menor toxicidade para maioria das categorias. O estudo BRIGHT randomizou pacientes para Benda-R ou RCHOP/R-CVP com o endopoint primário de não inferioridade de Bonda-R com relação a taxa de CR. O endpoint primário foi atingido com taxas de CR de 30% vs 25%. Um estudo separado comparando R-CHOP, R-CVP E R-FM mostrou que R-CHOP é mais ativo que R-CVP e menos tóxico que R-FM. Já que essa paciente possui uma grande carga tumoral, terapia é apropriada, mesmo na ausência de sintomas.
Obs.: Esse é o gabarito oficial da questão do ASH, apesar de não concordar muito.
- Um homem de 62 anos com LF estádio avançado grau I/II vem para avaliação. No momento do diagnóstico sua Hb era 10,8 g/dL e DHL era de 300. TC de abdome mostrava massa retroperitoneal de 11cm e 5 cadeias linfonodais envolvidas pela doença. Ele foi tratado com Benda-R, seguindo de manutenção com Rituximab. 16 meses depois do tratamento com Benda-R, enquanto ainda estava em manutenção com Rituximab, o paciente tevenova adenopatia progressiva acima e abaixo do diafragma. Nova biópsia confirma LF recaído sem evidencia de transformação. Qual dos seguintes fatores de risco tem o maior impacto no prognostico desse paciente?
A) Idade
B) Anemia
C) Doença Bulky
D) DHL aumentado
E) Recaída com menos de 2 anos
E) Recaída com menos de 2 anos
Comentário:
O score prognóstico FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Índex) incorpora critérios como idade, estádio, hemoglobina, DHL e número de sitios nodais para avaliar prognostico inicial. No entanto, a diferença em OS vista em pacientes que tiveram recaída com FL dentro de dois anos com QT+Imuno é muito mais significante (POD24). De acordo com estudo LymphoCare, pacientes que tem recaída precoce tem uma taxa de OS de 5 anos de apenas 50%, muito menor que o resto de pacientes com FL.
(HIAE 2022) Masculino, 72 anos, em seguimento por linfoma folicular há 22 meses. Vai à consulta com história de 4 meses de fadiga, febre, anorexia e perda de peso de 7 kg. Ao exame físico: linfadenopatia cervical bilateral, linfadenopatia axilar direita com o maior nódulo palpável sendo cerca de 4 cm, e seu baço é palpável cerca de 4,5 cm do rebordo costal esquerdo. Ao exame laboratorial: Hb: 9,4 g/dL, leucócitos: 10 × 109/L, plaquetas: 98.000 μL e DHL e beta-2 microglobulina elevados. PET/CT mostra linfadenopatia cervical e mediastinal axilar esquerda com linfonodos de até 6 cm. A biópsia excisional de linfonodo confirma linfoma folicular grau 2. Em relação à opção de tratamento:
(A) Na opção terapêutica de R-bendamustina não há indicação de uso de manutenção nos pacientes com resposta completa após o término do tratamento, porém é questionável nos pacientes com resposta parcial.
(B) A combinação de CHOP com obinutuzumab demonstrou prolongar PFS em relação ao R-CHOP no tratamento de primeira linha.
(C) Opção com 1a linha de tratamento com R-CHOP tem impacto na sobrevida global quando comparado a RCVP ou R-ben- damustina.
(D) A terapia de manutenção no linfoma prolonga a sobrevida livre de progressão [PFS] e sobrevida global [OS]
(A) Na opção terapêutica de R-bendamustina não há indicação de uso de manutenção nos pacientes com resposta completa após o término do tratamento, porém é questionável nos pacientes com resposta parcial
A administração prolongada de agentes com baixa toxicidade para evitar progressão de doença pode ser feita na tentativa de atingir respostas mais profundas. O que tem estabelecido é que a manutenção melhora PFS mas não tem inferência em OS (LETRA D INCORRETA). Além disso, apesar de teoricamente ter baixo perfil de toxicidade, ainda pode ter efeitos colaterais. Portanto, a decisão deve ser individualizada com avaliação de possibilidade de resposta mais profunda vs possibilidade do paciente tolerar toxicidade de tratamento prolongado.
O tempo máximo de manutenção deve ser de 2 anos. Um esquema aceitável é rituxi a cada 2 meses por 2 anos. O estudo mais robusto, fase III, que avaliou esse tema foi o PRIMA Trial, que confirmou esse beneficio em PFS e ausencia de beneficio em OS ou qualidade de vida. Houveram mais taxas de infecção no grupo de pacientes com rituximab. No entanto, a coorte de pacientes não envolveu pacientes que haviam sido tratados com BR e dessa forma deve-se ter cautela de extrapolar essas informações para esse paciente. Um estudo de vida real, retrospectivo e multicentrico publicado no BJH em 2019 avaliou a manutenção vs placebo em pacientes que haviam sido tratados com BR. O estudo mostrou que houve benefício de duracao de resposta no grupo manutenção, mas apenas nos pacientes que estavam em PR. Os pacientes com CP não tiveram esse benefício (A CORRETA).
LETRA B INCORRETA - O estudo que avaliou o benefício de novos anti CD20, no caso Obinuntuzumab, foi o Gallium Trial. O estudo comparou Obinuntuzumab com Rituximab em pacientes com backbones de bendamustina, CHOP ou CVP. Quando avaliados os pacientes como um todo, houve sim um benefício de PFS em 3 anos, com OS e taxas de transformação semelhantes. No entanto, não houve randomização referente ao esquema de esqueleto, não sendo possível pelo estudo afirmar com certeza que o benefício é claro com o CHOP apenas. Alem disso, os pacientes com CHOP foram só 33%.
LETRA C INCORRETA - Em geral, esses esquemas apresentam OS semelhante. Um exemplo é o STIL Trial que comparou BR vs RCHOP com um follow up por 10 anos. Não houve diferença em OS em 10 anos, com melhor PFS no BR e menor toxicidade.
(HIAE 2021) Paciente feminina, 50 anos, com diagnóstico de Linfoma Folicular grau II, EC III, sintomática, recebeu tratamento com esquema R-bendax6, com CR. Após 9 meses, notou adenomegalia cervical, com sudorese noturna. Com relação a esse caso,
(A) Recaída precoce está relacionada a pior sobrevida e a paciente deverá ser encaminhada para transplante autólogo, após terapia de resgate.
(B) O ideal será retornar esquema de tratamento com R-bendamustina.
(C) Se a paciente tivesse recebido tratamento de 1a linha com RCHOP, sua chance de recaída seria menor, visto o aumento de sobrevida livre de progressão com RCHOP quando comparado a R-bendamustina.
(D) Se fosse optado por obinutuzumab de 1a linha, haveria aumento de sobrevida global.
(E) O uso de rituximabe de manutenção nessa situação (a cada 8 semanas por até 2 anos) estaria relacionado a aumento de sobrevida global.
(A) Recaída precoce está relacionada a pior sobrevida e a paciente deverá ser encaminhada para transplante autólogo, após terapia de resgate.
Trata-se de uma paciente com linfoma folicular com recaída precoce, com 9 meses após o tratamento. Obviamente a primeira conduta a ser realizada nesse momento é uma nova biópsia de linfonodo para garantir o diagnóstico correto ou uma possível transformação. Uma vez confirmado um folicular recaído, sabemos que essa paciente apresenta pior prognóstico, tendo em vista que o principal fator prognóstico desses pacientes é o POD24 (progressão/recaída dentro de 24 meses). Um estudo mostrou pior OS nesses pacientes (5y OS 71 vs 94%) e esses pacientes geralmente também tem características de pior prognóstico na realizacao do FLIPI.
Nesses pacientes, o tratamento a ser realizado não é padronizado, mas em geral depende se o paciente é ou não candidato a TMO autólogo. Para pacientes elegíveis, deve-se mudar a quimioterapia inicial para atingir uma CR e TMO autólogo em seguida. Nesses pacientes, TMO autólogo pode prolongar PFS e OS se realizado em CR. - LETRA A CORRETA
LETRA B INCORRETA - A paciente até atingiu CR com BR, mas por ser jovem e com CR o ideal seria o TMO em melhor resposta como consolidação, tendo em vista pior desfecho nesses pacientes
LETRA C INCORRETA - O estudo que comparou R-CHOP com R-Benda foi o STiL Trial, randomizado fase III com FU de 10 anos. O estudo demonstrou maior PFS para R-Benda, sem diferença para OS e menor toxicidade.
LETRA D INCORRETA - O estudo que comparou rituximab com obinuntuzumab foi o GALLIUM Trial, com indução e manutenção. O estudo mostrou taxas de ORR, OS e transformacao histológica SEMELHANTES. Houve um benefício questionável de PFS para Obinuntuzumab, sendo difícil de interpretar de acordo com o esqueleto de QT utilizado.
LETRA E INCORRETA - A adminstração prolongada de agentes com baixa toxicidade como rituxi serve para aprofundar respostas e tentar evitar progressão de doença. A manutenção traz beneficio de PFS, mas SEM BENEFÍCIO DE OS.
(HIAE 2021) Em relação ao linfoma folicular (LF), é INCORRETO:
(A) Pacientes com linfoma folicular grau II e estádio clínico IV, assintomático, sem citopenias, não apresentam benefício em sobrevida com início precoce de tratamento.
(B) Aproximadamente 90% dos pacientes com LF e idade < 40 anos estão vivos em 10 anos.
(C) Pacientes com LF com recidiva dentro de 24 meses do final da imunoquimioterapia têm um pior desfecho.
(D) No estágio inicial, aproximadamente 50% dos pacientes são curados com radioterapia.
(E) R-Bendamustina apresenta maior taxa de remissão da doença quando comparada ao uso de RCHOP, mas inferioridade na sobrevida global.
(E) R-Bendamustina apresenta maior taxa de remissão da doença quando comparada ao uso de RCHOP, mas inferioridade na sobrevida global
LETRA A - CORRETA:
Independente de grau citológico e estadio clínico, o tratamento do linfoma folicular só deve ser indicado de acordo com a sintomatologia do paciente. Portanto, se mesmo EC IV o paciente estiver assintomático, não há indicação de tratamento e não existe beneficio de sobrevida
LETRA B - CORRETA
LETRA C - CORRETA
Um dos principais índices de prognostico em pacientes com linfoma folicular é quando o paciente apresenta recaída precoce. Principalmente dentro de 24m (POD 24)
LETRA D - CORRETA
Nos pacientes com ECI e grau citológico 1,2 ou 3a o tratamento com RT tem potencial curativo, a depender se o sítio puder ser contido na área de irradiação com mínima toxicidade. Se o sítio não puder ser irradiado, prefere-se a estratégia de Watch and wait. Estudos observacionais sugerem que 50% desses pacientes podem ser curados com RT. A dose usada geralmente é 24Gy divididos em 12 sessões.
LETRA E - INCORRETA
Os estudo que compararam BR com R-CHOP foram o STiL trial e o BRIGHT Trial. Eles mostram maior PFS no grupo da bendamustina, além de menor toxicidade. Mas NÃO HOUVE BENEFÍCIO EM OS
(HIAE 2018) Mulher de 60 anos foi diagnosticada com linfoma folicular grau 1-2. O estadiamento mostra adenomegalias cervicais, axilar esquerda, mesentérica, retroperitoneal e inguinal esquerda com o maior gânglio medindo 7 cm, além de acometimento de MO. A hemoglobina é de 13 g/dL e o LDH está três vezes maior que o valor normal. De acordo com o Índice de Prognóstico Internacional de Linfoma Folicular − FLIPI, o risco deste paciente é:
(A) Risco muito baixo.
(B) Risco Baixo.
(C) Risco alto.
(D) Risco intermediário.
(E) Risco muito alto
(C) Risco alto
O Linfoma Folicular é um tipo de linfoma não Hodgkin caracterizado pelo seu comportamento indolente. No entanto, seu curso clinico é variável, com alguns pacientes possuindo doença assintomática com linfonodomegalia por mais de 5 anos sem tratamento e outros pacientes podem ter um curso mais agressivo com doença disseminada. Lembrar que a grande maioria dos pacientes são diagnosticados em estádios mais avançados, especialmente pela natureza indolente, sendo detectado apenas quando doença mais ativa.
Para tentar predizer a agressividade da doença podemos usar alguns critérios, como scores desenvolvidos para serem usados ao diagnostico. Dentre eles, os mais conhecidos são:
- FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index)
- PRIMA-PI
Entretanto, apesar de disponíveis, o melhor preditor de agressividade é a duração de resposta a terapia inicial (POD24)
O FLIPI foi desenvolvido em estudo antigo (1992) na era pré-rituximab, sendo que alguns estudos já validaram seu uso em pacientes tratados com anti-CD20.
Ele leva em conta 5 fatores associados a pior prognóstico:
- Idade > 60 anos
- EC III-IV
- Hb < 12
- > 4 áreas nodais envolvidas
- DHL elevado
O calculo é baseado na quantidade de fatores de risco envolvidos:
- 0-1: Baixo risco
- 2: Risco intermediario
- 3 ou mais: Alto risco
Essa paciente possui, portanto, 4 desses critérios, sendo caracterizada como alto risco.
Além disso, em pacientes tratados com anti-CD20, foi criado o FLIPI2, com outros critérios:
- B2 microglobulina alta
- Maior linfonodo > 6cm
- Envolvimento MO
- Hb < 12
- Idade > 60 anos
Se levarmos em conta esses aspectos, também temos 3 critérios, sendo assim classificado como alto risco.
(HIAE 2018) Homem de 70 anos recebeu tratamento esquema R-CHOP para o tratamento de linfoma folicular. Risco intermediário (FLIPI), tendo atingido remissão completa.
A melhor conduta a partir deste momento é:
(A) Seguimento com PET-CT e exames laboratoriais periódicos para avaliar possível recidiva.
(B) Consolidação com TMO autólogo.
(C) Consolidação com TMO alogênico não mieloablativo caso tenha doador HLA-idêntico.
(D) Rituximab de manutenção ou seguimento periódico.
(E) Radioterapia em áreas envolvidas e acompanhar com PET-CT a cada 3 meses.
(D) Rituximab de manutenção ou seguimento periódico.
O tratamento de manutenção de pacientes com LF consiste no uso de medicações de baixa toxicidade para evitar progressão de doença (através de respostas mais profundas).
Esse tratamento é eficaz em reduzir PFS, mas não impacta em OS. Geralmente esse tratamento é feito com Rituximab (ou outro anti-CD20 que foi usado na manutenção), com duração máxima de 2 anos. Um esquema aceitável é rituxi a cada 2 meses por 2 anos - PRIMA TRIAL (maior estudo que avaliou tratamento de manutenção)
As letras A e E estão incorretas pois não existe indicação de seguimento de rotina com PET para estes pacientes para vigiar recaída. A recaída vai ser suspeitada clinicamente e então o PET pode ser solicitado, inclusive para guiar melhor lugar para repetir a biópsia e confirmar a recaída.
Não existe qualquer indicação de TMO (alo ou auto) para consolidar o tratamento desses pacientes, sendo alguns deles capazes de manter remissão prolongada e, caso haja eventualmente uma recaída, nem sempre será indicado novo tratamento, levando em consideração a natureza indolente da doença
(HIAE 2023) Paciente sexo masculino, 45 anos, diagnóstico de linfoma folicular. Inicialmente tratado com R-CHOP há 1 ano e meio. Retorna com febre, sudorese noturna há 2 semanas, com aumento de linfonodo cervical. Realizada biópsia do linfonodo, compatível com linfoma folicular grau IIIA. Sobre esse caso:
(A) Ofatumumab com bendamustina é a opção ideal, por ter sido superior a bendamustina em relação a PFS
(B) Uso de manutenção após quimioterapia aumentou OS e deve ser mantida indefinidamente, até progressão de doença
(C) Paciente poderá ser tratado com rituximab monoterapia por recaída após um ano do tratamento inicial
(D) Tratamento ideal é QT+IT seguido de TMO autologo se resposta completa
(D) Tratamento ideal é QT+IT seguido de TMO autologo se resposta completa
Trata-se de um paciente jovem, com diagnostico de linfoma folicular recaído dentro de 18 meses. A recaída precoce ou progressãode linfoma folicular (dentro de 24 meses - POD24) é o critério mais importante indicativo de comportamento agressivo da doença.
COMO ABORDAR UM PACIENTE COM LINFOMA FOLICULAR RECAIDO?
Em primeiro lugar, devemos sempre confirmar a recaída da doença e descartar transformação agressiva, principalmente em pacientes com recaída precoce. Idealmente, deve-se repetir a biopsia de linfonodo mais suspeito indicado pelo PET.
Uma vez confirmado o diagnóstico de linfoma folicular recaído, nem sempre seria indicado o tratamento. Levando em conta que os linfomas indolentes como o folicular apresentam boas taxas de resposta mas com recaídas frequentes após tratamento inicial, indica-se o tratamento apenas no caso de pacientes sintomáticos. As indicações de tratamento persistem as mesmas do cenário de primeira linha.
Uma vez indicado o tratamento na segunda linha, a escolha de abordagem irá depender se a recaída foi precoce ou tardia (antes de 24m de QT+IT ou antes de 12m de rituximab monoterapia) e a depender se o paciente é candidato a terapia mais intensiva e TMO autologo.
I) RECAIDA PRECOCE
Levando em consideração que esse parâmetro é o mais importante de agressividade de comportamento de tumor, caso o paciente seja elegível, o ideal é resgate com QT+IT. Dados nesse cenário sugerem que estratégias mais agressivas apresentam melhores desfechos nessa população. A escolha do esquema de resgate vai depender do esquema utilizado em primeira linha e não existe consenso estabelecido em relação ao melhor esquema de resgate.
Por exemplo: Se tratou com R-CHOP em primeira linha, mudar para esquema baseado em bendamustina ou CHOP associado a um anti-CD20 (Rituximab ou Obinuntuzumab). Nesses pacientes, o TMO autologo pode prolongar PFS e OS e é a escolha ideal (LETRA D CORRETA).
RECAIDA TARDIA
Maioria dos pacientes que recaem mais de 24meses após a quimioterapia apresentam um curso mais indolente, com diversas recaídas. O tratamento foca no alívio de sintomas, reversão de citopenias e melhora de qualidade de vida. O tratamento, se indicado, pode ser com anti-CD20 sozinho ou em combinação com QT ou lenalidomida. O tratamento escolhido vai depender da resposta ao tratamento anterior e a carga de doença. Em pacientes mais idosos e com baixa carga de doença podem ser tratados com anti-CD20 em monoterapia, principalmente com remissão mais duradoura com rituximab. Não se aplica no contexto da questão (LETRA C INCORRETA). Para maioria dos pacientes R/R com indicação de tratamento com QT+IT, prefere-se o anti-CD20 com o obinuntuzumab. Um estudo GADOLIN que comparou Benda vs G-Benda mostrou benefício em OS. No entanto, em um outro estudo, a adição de ofatumumab não demonstrou beneficio de PFS ou OS em pacientes refratários a rituximab. (LETRA A INCORRETA).
LETRA B INCORRETA: Manutenção com rituxumab traz benefício em PFS, mas não existe comprovação de benefício em OS.
