LINFOMA DO MANTO Flashcards
Qual das neoplasias linfoides abaixo tem sua célula de origem correspondente a estágio de maturação ANTERIOR ao centro germinativo?
A) Linfoma difuso de grandes células B, subtipo ABC
B) Linfoma de células do manto, variante nodal
C) Linfoma de células do manto, variante leucêmica
D) Leucemia linfoide crônica com IGHV mutada
B) LINFOMA DE CÉLULAS NO MANTO VARIANTE NODAL
A entrada do linfócito no centro germinativo é uma etapa crítica na linfomagênese devido à elevada taxa de mutações espontâneas que ocorrem nesse processo, como a hipermutação somática e a troca de classe da imunoglobulina.
Em geral, quanto mais PRECOCE a origem da neoplasia, mas AGRESSIVO é o seu comportamento biológico.
Além disso, algumas neoplasias linfoides podem apresentar mais de um tipo de célula de origem, o que determina diferentes comportamentos biológicos. Como exemplo, temos:
- Leucemia linfoide crônica: (1) origem pré-centro-germinativo: identificada por IGHV não mutada. Tem pior prognóstico; (2) origem pós-centro germinativo: apresenta IGHV mutada.
- Linfoma de células do manto: (1) origem pré-centro germinativo: identificada por IGHV não mutada e expressão de SOX11. Apresenta-se como variante nodal (ou clássica) e tem comportamento mais agressivo; (2) origem pós-centro germinativo: IGHV mutada e ausência de SOX11. Apresenta-se como variante leucêmica (não-nodal) e tem comportamento indolente;
Key Points:
- A presença de IGHV não mutada é uma marcador de origem ANTERIOR ao centro germinativo;
- A expressão de SOX11 no linfoma de células do manto é típica da forma clássica (nodal) e está associada à origem pré-centro germinativo.
Referências:
- Mlynarczyk C, et al. Germinal center-derived lymphomas: The darkest side of humoral immunity. Immunol Rev. 2019.
Em qual neoplasia linfoide o valor do índice proliferativo estimado pelo Ki67 é utilizado como marcador prognóstico INDEPENDENTE das características clínicas?
A) Linfoma de Burkitt
B) Linfoma de Hodgkin
C) Linfoma de células do manto
D) Linfoma difuso de grandes células B
C) LINFOMAS DE CÉLULAS DO MANTO
Fatores clínicos e laboratoriais associados a pior prognóstico no linfoma de células do manto incluem idade, performancestatus, estágio avançado da doença ao diagnóstico (estágio III ou IV), esplenomegalia, anemia, aumento de β2 ‐ microglobulina e desidrogenase láctica, citologia blastóide, doença extranodal e presença de sintomas constitucionais.
Considerando várias dessas variáveis, foi desenvolvido o escore prognóstico MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index), baseado em quatro fatores prognósticos independentes: idade, performance status, LDH e contagem de leucócitos.
No entanto, os marcadores prognósticos ainda MAIS importantes, independentemente das características clínicas, são a taxa de proliferação avaliada pela expressão de Ki-67 e a expressão de p53. Esses dois fatores (p53 alto e Ki67> 30%), associados à morfologia blastoide, indicam um comportamento biológico de alto risco, com baixa sobrevida livre de progressão e menor sobrevida global.
A determinação imunohistoquímica da expressão de Ki ‐ 67 é confiável e deve ser combinada com a avaliação pelo MIPI (MIPI ‐ c).
Key Points:
- A avaliação do índice proliferativo pela expressão de Ki67 na imunohistoquímica é um fator prognóstico independente no linfoma de células do manto, sendo adverso quando apresentar valor maior que 30%.
Referências:
- Silkenstedt E, Linton K, Dreyling M. Mantle cell lymphoma - advances in molecular biology, prognostication and treatment approaches. Br J Haematol. 2021 Mar 30. doi: 10.1111/bjh.17419. Epub ahead of print. PMID: 33783838.
Um homem de 68 anos com HAS e obesidade é encaminhado para avaliação após linfocitose que foi notada em exame de rotina. Ele relata não apresentar sudorese noturna, perda de peso ou fadiga. Exames laboratoriais são os seguintes:
Uma TC de pescoço, tórax, abdome e pelve mostra linfadenomegalia proeminente axilar bilateral e inguinal. O baço está aumentado medindo 16cm. Avaliação de MO e biópsia mostra que 50% da celularidade é comp[osta por linfocitose B monoclonal expressando CD20, CD19 e CD5, mas negativo para CD23. FISH mostra t(11;14) mas nenhuma alteração significante no cromossomo 11,12,13 e 17. IHQ para SOX11 negativo. Qual os seguintes é o passo mais apropriado para tratamento?
A) Watch and Wait
B) Benda-R
C) VR-CAP
D) R-CHOP
E) R-DHAP + Auto-TMO
A) Watch and Wait
Comentário:
Esse paciente posso linfoma do manto indolente, sem sintomas B, citopenias ou adenopatia sintomática. Portanto, não necessita de terapia
Um homem de 64 anos vem para avaliação de 3 meses após transplante autólogo para linfoma de celulas do manto. Ele obteve CR com terapia inicial e teve uma boa recuperação pós TMO até então. Exame físico não mostra adenopatia palpável. Estudos laboratoriais são os seguintes:
O PET-CT é negative para adenopatias. Qual dos seguintes é o próximo mais passo mais adequado na terapia deste paciente?
A) Bortezomib
B) Ibrutinib
C) Lenalidomida
D) Rituximab
E) Observação apenas
D) Rituximab
Comentário:
Um estudo fase III francês randomizou pacientes após transplante autólogo para rituximab vs observação e mostrou benefício significativo em PFS e OS em 4 anos suportando o benefício de rituximab. Apesar dos outros agentes terem atividades no linfoma do manto, nenhum demonstrou benefício significativo no contexto de pós autólogo para manutenção.
Uma mulher de 82 anos é encaminhada para avaliação por causa de um aumento de contagem linfocitária. Ela é assintomática. Exame físico sem adenomegalia ou esplenomegalia. Exames laboratoriais são os seguintes:
A presença de qual dos seguintes marcadores em citometria de fluxo é mais útil em distinguir LLC de linfoma do manto neste paciente?
A) CD5
B) CD10
C) CD20
D) CD23
E) CD103
D) CD23
Comentário:
Existe um overlap significante na citometria de fluxo em pacientes com LLC e linfoma de células do manto. Também existe um overlap significante na apresentação clinica de LLC e linfoma do manto indolente, tornando a interpretação de citometria de fluxo importante para diagnostico acurado. Ambos tem CD20+ (embora costume ser fraco em LLC), CD5+, CD10- e CD103-. No entanto CD23 é positivo em LLC e negativo em linfoma do manto (embora alguns casos podem ser CD23 positivos). Para esclarecer o diagnostico, FISG para t(11;14) é recomendado.
Reference
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;131(25):2745-2760.
(HIAE 2021) NÃO é fator relacionado a pior prognóstico no Linfoma do Manto:
(A) Translocação MYC.
(B) Ki-67 acima de 30%.
(C) Presença de mutação TP53.
(D) Citomorfologia blastoide e pleomórfica.
(E) Mutação da cadeia pesada da imunoglobulina.
(E) Mutação da cadeia pesada da imunoglobulina
Linfoma do Manto (MCL) é um linfoma de células B maduras com curso clínico variável. Geralmente é composto por células pequenas e maduras que expressam:
- BCL2
- CD5
- Cíclica D1
- CD23 negativo - diferencial de LLC
Quase todos os casos tem t(11;14) que codifica a ciclinaD1 e quase todos também tem mutação no gene da cadeia pesada da imunoglobulina.
O prognóstico é afetado pela apresentação clínica, estádio da doença e achados patológicos:
- Morfologia blastoide e pleomorfica está associada com pior desfecho e baixa resposta a QT (LETRA D CORRETA)
- Pacientes com mutação TP53 tem maior taxa de recaída e menor OS (LETRA C CORRETA)
- Outros achados genéticos são associados a piores desfechos: MYC (LETRA A CORRETA), CDKN2A, NOTCH1 ou NOTCH2, cariótipo complexo ou IGHV não mutado (LETRA E INCORRETA).
Pode-se fazer um paralelo com LLC que pacientes com IGHV mutado tem melhor prognóstico.
(HIAE 2018) Mulher, 35 anos, apresenta quadro de fadiga, sudorese noturna há 3 semanas. Apresenta linfonodomegalia cervical bilateral. Hemogram normal. Biópsia excisonal do linfonodo cervical revelou arquitetura nodal com proliferação de pequenos linfócitos maduros. Citometria de fluxo identificou células B clonais expressando CD5, CD19, CD20, FMC7 e negativo CD23.
Dos antígenos detectados pela imuno-histoquimina, o que pode confirmar o diagnóstico é:
(A) CD25.
(B) Ciclina D1.
(C) BCL-2.
(D) CD43.
(E) CD123.
(B) Ciclina D1
Trata-se de uma paciente jovem com linfonodomegalia e sintomas B. Na investigação, sem linfocitose em sangue periférico e realização de biópsia excisional de linfonodo caracteriza antígenos pan-B com CD5+ CD10- FMC7+ e CD23-.
No raciocínio de doenças linfoproliferativas com CD5+ e CD10 negativo, temos sempre que pensar em 3 principais possibilidades:
- LLC
- Manto
- Leucemia prolinfocítica
A questão trata de linfócitos pequenos na morfologia e não detalha sobre o seu núcleo (se é oval ou com nucléolo). Portanto, o principal diferencial fica entre LLC x Manto.
Para esse diferencial podemos usar o score de matutes por exemplo, que leva em consideração os seguintes marcadores, cada um valendo 1 ponto:
- CD5
- CD23
- FMC7
- CD79b
- sIg
Caso a pontuação seja maior que 3, devemos suspeitar de LLC.
Além disso, pela idade pensaríamos primeiramente em Manto.
O pimunofenotipo de células do Manto incluem CD5+, BCL2+, CD23 negativo e CD10 negativo. Além disso, cíclica D1 está positiva em 95% dos casos e SOX11 presente em 90%. A ciclina D1 é o marcador mais característico desses pacientes, e portanto seria a melhor alternativa.
(HIAE 2018) Homem de 76 anos, previamente hígido, iniciou quadro de astenia e emagrecimento não quantificado. Refere também a presença de caroço no pescoço há 4 anos que não aumentou de tamanho. Ao exame físico apresenta adenomegalias difusas associado a esplenomegalia. O hemograma mostra Hb de 11,1 g/dL; leucócitos de 12.000/mm3 (56% de linfócitos) e plaquetas de 110.000/mm3. Biópsia mostra população de linfócitos pequenos positivos para ciclina D1. Cuidadosa avaliação clínica não mostrou qualquer alteração ou comorbidades. A melhor abordagem terapêutica para este paciente é:
(A) Seguimento clinico ambulatorial a cada 3 meses.
(B) Rituximab + hyper-CVAD.
(C) Quimioterapia baseada no protocolo Nordic (Maxi-CHOP/Ara-c).
(D) Rituximab + CHOP com posterior manutenção com rituximab.
(E) R-CHOP seguido de TMO autólogo.
(D) Rituximab + CHOP com posterior manutenção com rituximab.
Trata-se de um paciente de 76 anos em investigação de linfonodomegalias e sintomas constitucionais. Na análise do material de biópsia observa-se linfócitos pequenos com cíclica D1 positivo, sendo o diagnóstico estabelecido como linfoma do manto (MCL).
MCL é um linfoma não Hiodgkin de células B com comportamento heterogêneo (podendo ser agressivo ou curso indolente). É um linfoma composto de linfócitos maduros pequenos a médios, com CD5, BCL2 e cíclica D1 positivos. Geralmente se apresentam como CD5+/CD10-. O grande marcador presente em mais de 90% dos pacientes é a cíclica D1. Dessa forma, quase todos os pacientes apresenta t(11;14), que envolve rearranjo do gene da cadeia pesada de imunoglobulinas (cromossomo 14) com o gene CCND1 no cromossomo 11 (gene que codifica a cíclica D1).
Maioria dos casos tem comportamento agressivo (MCL clássico), com múltiplas linfonodomegalias e envolvimento extranodal. No entanto, cerca de 20% dos pacientes se apresentam com um curso indolente (mais comumente com envolvimento leucemico apenas ou TGI, sendo envolvimento nodal mais raro) e não necessariamente necessitam de tratamento imediatamente.
Percebemos que este paciente se apresenta no momento da questão com um quadro mais avançado, com múltiplas linfonodomegalias, esplenomegalia e anemia e plaquetopenia leves (envolvimento MO?). Além disso apresenta sintomas constitucionais, e por isso o tratamento está indicado (LETRA A INCORRETA).
A escolha de tratamento em pacientes com MCL clássico depende de idade, PS e elegibilidade para TMO. Em pacientes mais jovens (<65 anos) e fit, sugere-se indução com R-Benda ou esquemas contendo HiDAC (R-CHOP/R-DHAP, esquema nordico, BR-R-HiDAC), seguido de consolidação com TMO autólogo e posteriormente com manutenção com Rituximab por pelo menos 3 anos. Não existem estudos randomizados comparando BR com esquemas com HiDAC, mas a tendencia é preferir BR pelo melhor perfil de toxicidade, já que não há evidencia de que esquemas mais intensivos trazem maior beneficio por TMO. R-CHOP isolado é uma opção, mas prefere-se BR, por exemplo, baseado em estudos realizados em conjunto de outros linfomas indolentes (STiL e BRIGHT por exemplo). Inclusive, na analise de subgrupos de pacientes com MCL o benefício de BR se manteve. HyperCVAD também é evitado, tendo em vista toxicidade superior aos esquemas acima, além de potencialmente dificultar a coleta de CPH para TMO autólogo.
Já para pacientes mais velhos e unfit para consolidação com TMO, é realizado esquema de indução (com menor intensidade) e posterior manutenção para controle de sintomas, reduzir carga de doença e prolongar sobrevida. Opções de indução incluem:
- BR
- VR-CAP
- R2
RCHOP pode ser uma opção, mas prefere-se alguma das outras. (LETRA D CORRETA)
Portanto,
- LETRA B INCORRETA: R-HyperCVAD não é uma opção ideal nem para pacientes fit com programação de TMO, muito menos para um paciente de 72 anos
- LETRA C INCORRETA: O esquema nordico é uma opção aceitável como esquema de indução baseado em HiDAC para pacientes com programação de TMO, mas não para pacientes mais velhos, que não se beneficiam pela maior toxicidade
- LETRA E INCORRETA: O transplante em primeira remissão é ideal para pacientes mais jovens e fit. Obviamente a idade não é o único fator a ser levado em consideração, principalmente em TMO autólogo, mas a questão usa esse corte para definir a terapia.
(HIAE 2023) Paciente sexo feminino, 60 anos, encaminhada por alteração de hemograma em exame de rotina. Apresenta esplenomegalia leve, sem outras alterações. Hemograma:
- Hb 13,5
- Leuco 25.000 (neu 2500 lief 17.000)
- Plaq 195.000
Imunofenotipagem de SP:
- CD5+, CD20+, CD23-, CD10-.
Biópsia de MO compatível com linfoma não Hodgkin com presença de t(11;14), SOX11 negativo. PET-CT com presença de esplenomegalia. A melhor conduta nesse momento:
(A) R-Bendamustina
(B) Rituximab monoterapia
(C) Observação
(D) R-CHOP
(C) Observação
Trata-se de uma paciente de 60 anos, até então assintomática, que se apresenta em exames de rotina com leucocitose e linfocitose. Até então, a primeira hipótese é de LLC pela maior incidencia. A paciente não apresenta outras citopenias ou linfonodomegalias, apenas com esplenomegalia. A imunofenotipagem mostra linfocitos pequenos CD5+, CD10-, CD20+, CD23-. Quando temos linfócitos B CD5+ e CD10- devemos levar em consideração as hipóteses de:
- LLC
- Linfoma do manto
- LGL B
No caso da questão, temos a informação da t(11;14) sendo a alteração citogenética responsável pela cíclina D1, que está presente em quase todos os pacientes com LINFOMA DO MANTO. Outro achado que sugerem manto é o SOX11 positivo, principalmente nos raros pacientes cíclina D1 negativo. Ainda em relação ao diferencial, o que podemos usar para descartar LLC é o CD23 negativo, tipicamente positivo. De forma mais objetiva, podemos utilizar o score de matutes, que conta pontos para CD5, CD23, FMC7, sIg fraca e CD79/22 fraca.
Dessa forma, podemos estabelecer o diagnóstico de LINFOMA DO MANTO. Essa entidade é heterogênea, geralmente se comportando de forma mais agressiva (70% dos casos). No entanto, ocasionalmente se comporta como linfoma indolente (30%), podendo se manifestar como nodal indolente (smouldering nodal) ou leucemizado não nodal, tipicamente se apresentando apenas com linfocitose sem outras citopenias com ou sem esplenomegalia. Os casos mais indolentes tendem a apresentar IGHV mutado. Esse parece ser o caso dessa paciente, de modo que a abordagem nessas situações pode ser realizada com conduta expectante (watch and wait), de forma semelhante ao linfoma folicular (LETRA C CORRETA).
(DASA 2022) Paciente com adenomegalias axilar e inguinal, perda ponderal de 9 kg em 6 meses e diarreia. Biópsia de linfonodo demonstra proliferação linfóide atípica com células neoplásicas positivas para CD20, CD5, e ciclina D1. Sobre o tratamento para a doença abordada no caso da questão, assinale a INCORRETA:
(A) Tratamento com o esquema R-HyperCVAD alternado com Metotrexato e Citarabina em altas doses pode ser uma opção. Neste
caso, não é necessária a consolidação com TMO autólogo.
(B) Se tratamento com R-DHAP e TMO autólogo for escolhido, a manutenção com rituximabe por 3 anos resulta em benefício de
sobrevida livre de progressão e sobrevida global.
(C) Se o paciente for considerado não fit, o esquema VR-CAP é uma escolha uma vez que obteve aumento de sobrevida global
quando comparado a R-CHOP.
(D) Conforme o estudo SHINE, o tratamento de escolha para pacientes acima de 65 anos e unfit para terapia intensiva deve ser a
associação de rituximabe, bendamustina e acalabrutinibe, que mostrou benefício de sobrevida livre de progressão em relação a
rituximabe, bendamustina e ibrutinibe.
Trata-se de uma paciente com linfonodomegalias e sintomas B. Durante investigação, apresenta imunofenótipo com CD20, CD5 e cíclica D1 positivo. O diagnóstico diferencial de linfomas com linfócitos pequenos CD5+ deve ser feito com LLC, manto ou tricoleucemia. A presença de ciclina D1 é fortemente sugestiva de linfoma do manto (presente em mais de 90% dos casos).
O linfoma do manto é uma doença com comportamento heterogêneo, uma maioria das vezes apresentando curso agressivo. No entanto, em alguns pacientes pode ter um comportamento mais indolente, sendo possível manter uma estratégia de watch and wait.
Nos pacientes que tem indicação de tratamento e são candidatos a terapia mais intensivas (fit), não existe um esquema padrão, mas em geral, opta-se por esquemas de alta intensidade. Na europa é comum usar R-CHOP/R-DHAP seguido de TMO ou o esquema do grupo nórdico R-maxi-CHOP seguido de TMO autologo. No entanto, existe um esquema proposto pela American Journal of Hematology que utiliza R-HCVAD/MTX-AraC que em estudo fase II mostrou boas taxas de resposta e teoricamente não apresenta necessidade de consolidação com TMO autologo (LETRA A CORRETA)
Em pacientes não candidatos a terapia intensiva (unfit), opções menos agressivas podem incluir BR, por exemplo. Outras opções incluem:
- VR-CAP (LETRA C CORRETA)
- R-Lena (R2)
Após o tratamento, levando em conta o risco de recaída, está indicada a manutenção com rituximab a cada 2 meses por 3 anos, com benefício em OS pós TMO (LETRA B CORRETA)
Novos estudos vem sendo realizados com objetivo de melhorar respostas e menor toxicidade. Tendo isso em vista e sabendo que IBTK pode ser util e tem indicação no paciente com manto R/R, em 2022 foi publicado o estudo SHINE, que foi um estudo fase III testando BR+IBRUTINIB vs BR. O estudo mostrou melhores taxas de PFS nos pacientes com IBTS (LETRA D INCORRETA)
(DASA TMO 2022) Homem, 50 anos, HAS, procura o PS devido a história de 1 mês de astenia, perda ponderal, adenomegalia inguinal bilateral medindo até 3cm, baço a 4cm do RCE e fígado a 3cm do RCD.
Hemograma:
- Hb 10.5; Leuco 50.000 (mielócitos 1000, metamielócitos 1000, bastão 1000, neutro 2500, linfo 3500, Mono 1500, Baso 1500, células atípicas 75%), Plaquetas 176.000.
- Esfregaço de sangue periférico (vide imagem).
- IFSP: CD19+, CD20+, CD79a+, CD23-, CD10-, CD200-, Tdt-, CD34-, CD15-, CD33-, CD13-, CD5+
- Cariótipo e exames de biologia molecular ainda em processamento.
Qual a melhor conduta?
(A) GMALL seguido de TMO alogênico.
(B) Iniciar ciclofosfamida e vincristina até resultados de exames complementares.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo.
(D) BRALL e a terapia de consolidação dependerá da avaliação de risco inicial.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo
Trata-se de um paciente com linfadenomegalias e esplenomegalia associada a leucocitose com presença de 75% de células atípicas em sangue periférico. Na avaliação de imunofenótipo dessas células, percebe-se que apesar de morfologicamente serem parecidos com blastos (cromatina frouxa e presença de nucléolos), o fenótipo não compreende achados de imaturidade (CD34- TdT-) e mostra população B (antígenos pan-B como CD19, CD20, CD79a) e CD5+ com CD10-. A presença de células CD5+ e CD10- nos faz pensar em 3 principais hipóteses: Manto, leucemia prolinfocítica e LLC. A ausência de CD23 e CD200 fala contra o diagnóstico de LLC, e a morfologia não é compatível com prolinfócitos. Dessa forma, a hipótese mais provável é de linfoma do Manto com variante blastoide. Esse diagnóstico seria confirmado com estudo citogenético e molecular com t(11;14), ciclina D1 positiva, podendo ou não apresentar SOX11.
Pacientes com linfoma do manto podem se apresentar de diversas maneiras no quadro clinico. Podem se manifesar com linfocitose monoclonal assintomática ou linfonodomegalias.
- 10-20% se apresentam com a forma smouldering nodal ou assintomáticos com a forma leucêmica não nodal. Esses pacientes podem ser observados com estratégia watch and wait
- 80% se apresenta com linfadenomegalia sintomática e rápida progressão, sendo necessário tratamento sistemico.
Nos pacientes jovens e fit com indicação de tratamento para linfoma do manto não existe um consenso em relação ao melhor esquema. Alguns autores sugerem a estratégia de R-HCVAD/R-MA que tem altas taxas de resposta e não requer consolidacão com TMO autólogo, sendo essa uma grande vantagem. Uma outra estratégia comumente usada é com quimioterapia intensiva com alta dose de araC e consolidação com TMO autólogo. Exemplos de esquemas são:
- R-maxi CHOP + R e HDAC
- 3xRCHOP + 3x RDHAP
- BR + R e HDAC
Dessa forma, a melhor alternativa da questão é a letra C, já que todas as outras falam de esquemas usados no contexto de LLA.
TRIANGLE
Blood 2019
População: Pacientes jovens e elegíveis a ASCT com linfoma do manto
Esquemas:
- 6x RCHOP/RDHAP + ASCT
- 6x RCHOP + Ibruti/RDHAP + ASCT + Ibrutinib manutenção 2 anos
- 6x RCHOP + Ibruti/RDHAP + Ibrutinib manutenção 2 anos
Desfechos e conclusões: A adição de Ibrutinib a quimioterapia padrão com ASCT mostrou boa eficácia com perfil de segurança aceitável em pacientes jovens com MCL em primeira linha. Baseado em FFTF (endpoint primário), ASCT + Ibrutinib + Manutenção é superior ao braço padrão (RCHOP/RDHAP + ASCT). No entanto, devemos notar que o grupo de RCHOP/RDHAP transplantou mas não fez terapia de manutenção, que hoje sabe-se do seu benefício em OS, ao contrário do grupo iBTK + ASCT que manteve manutenção por 2 anos.
