Toxicologie systématique (rénale) Flashcards
1
Q
Donne quelques informations générales sur les reins.
- Dimension
- Poid
- Nb de néphrons
- Débit sanguin
- temps pour filter le plasma à 100%
A
11x6x3cm
140g
1 milion/rein
72L/h
30 mins
2
Q
Quels sont les 2 seuls autres organes qui sont aussi bien perfusé que les reins ?
A
Poumons et foie
3
Q
Quels sont les rôles des reins ? (5)
A
- Maintien des volumes extracellulaires
- Contrôle des électrolytes et de la balance acido-basique
- Conservation des substances essentielles (Na+, glucose,
acides aminés) - Fonction endocrinienne:
Production d’hémopoïétine
Réponse à l’aldostérone, ADH, PTH - Excrétion des déchets métaboliques et des produits toxiques
4
Q
Vrai ou faux, les reins sont souvent attaqué par les produits toxiques ?
A
Vrai, parce qu’ils se chargent de leur excrétion
5
Q
Quelle est l’incidence annuelle de l’insuffisance réanle AIGUE (IRA) ?
A
2 par 100 000
20% sont due à des produits chimiques
6
Q
Caractéristiques des maladies rénales chroniques. (3)
A
- 10 à 20 X plus fréquentes que néphropathies aiguës
- 60% = GN primaires
- 20% = Néphrites chroniques interstitielles
7
Q
Quelle est l’incidence de l’insuffisance rénale terminale dans la population mondiale ?
A
environ 50 par 100 000
8
Q
Quelle est la prévalence de l’insuffisance rénale terminale dans la population mondiale ?
A
environ 4 par 1000
9
Q
Combien de cas d’insuffisance rénale terminale est associée à des agents néphrotoxiques ?
A
3%
10
Q
Quelles sont les 3 parties principales du rein 6
A
Cortex rénal, médulla rénale et papilles rénales
11
Q
Quelle partie du rein reçoit la majorité du sang ?
A
Cortex portion majeure
* Reçoit 90% du sang
* Médulla reçoit 6-10%
12
Q
Puisque vraiment mal formulé dans le pp, je vais juste l’écrire ici.
A
Rein constitué de trois éléments
* vasculaire
* Glomérulaire
* Tubulaire
13
Q
Quelle proportion du sang qui passe dans le glomérule est filtré ?
A
20 à 40%
14
Q
Regarder l’unité fonctionelle du rein
A
Le sang entre dans le glomérule par l’artériole afférente et quitte par l’artériole efférente qui se transforme au niveau des capillaire veine pour retourner vers le coeur
15
Q
Quel est le premier processus inportant qui se passe dans les reins ?
A
La filtration dans la capsule de Bowman (20-40% du sang)
16
Q
Quel est le deuxième et troisième processus inportant qui se passe dans les reins ?
A
Réabsorption et sécrétion, ces processus se font au niveau du tube contourné proximal et distal
17
Q
La filtration dans le glomérule est contrôlé par la pression dans les boucles d’artérioles repliées dans le glomérule. Ou se situent ces sphincters ?
A
Ils se situent à l’entrée et à la sortie (artériole afférente et efférente)
18
Q
Comment est-ce que la contraction des sphincters modifient la filtration ?
A
Contraction du sphincter efférent augmente la pression et augmente la filtration.
Contraction du sphincter afférent diminue la pression et la diminue la filtration
19
Q
De quoi est constitué le glomérule ?
A
(plus profond au plus superficiel) De cellules endothéliales fenestrées pour permettre la filtration, une membrane basale et les podocytes sur la membrane basale.
20
Q
Quelle est l’épaisseur de la membrane basale
A
240 à 340 nm
21
Q
Quels sont les caractéristiques des podocytes ? (2)
A
- Cellules entourant les capillaires ayant plusieurs
prolongements primaires et secondaires (pédicelles). - Pédicelles : Forment des fentes de filtrations. Recouverts
d’un manteau de glycoprotéines chargé négativement
22
Q
Quel est le taux de filtration du glomérule ?
A
:125 ml/min (180 L/j)
23
Q
Quelle partie du sang filtré passe à travers le glomérule ?
A
20%
24
Q
Est-ce que le filtrat contient des protéines on des cellules ?
A
Presque pas
25
Lire sur la barrière de filtration (rappel)
Barrière de filtration
* l'endothélium fenestré des capillaires ==> barrière pour les éléments cellulaires du sang
* la lame basale (240 à 340 nm) secrétée par les cellules endothéliales et par les podocytes ==> barrière permettant la rétention de grosses protéines
* les fentes de filtration (25 nm) formées par les podocytes. Les fentes de filtration sont recouvertes par un mince diaphragme (4nm d'épaisseur) ==> permet la rétention de petite protéine
* La surface anionique (glycoprotéines de la lame et des pédicelles) tend a restreindre le passage d’anions. Une attaque d’un toxique à ces charges affectera les propriétés sélectives (charges et grosseurs) du glomérules
26
Vrai ou faux, la concentration en macromolécule du sang est moins grande à la sortie du sang du glomérule.
Faux, oui on perd bcp de macromolécules, mais on perd aussi bcp d'eau. AU final, la concentration est plus grande. Perte de 20% d'eau.
27
Caractéristique du tubule proximal. (3)
* Réabsorption de 60-80 % du filtrat (eau et solutés)
* Implications de pompes ATPase et de pour les électrolytes
* Systèmes de transport pour substrats métaboliques (ex.
:acides aminés, glucose, intermédiaires du cycles de krebs)
28
Caractéristiques de l'Anse (3)
* Partie descendent plus perméable (eau, urée et électrolytes
peuvent entrer)
* Partie ascendante mince imperméable à l’Eau, urée et Na+ et
Cl réabsorbé par diffusion passive
* Partie ascendante large mince imperméable à l’Eau, urée et
Na+ et Cl réabsorbé par pompes ATPases
29
Caractéristiques du tubule distal. (3)
* Réabsorption passive de Na +, K + et Cl- (partie initiale)
* Réabsorption de Na+ en conjonction avec sécrétion de K+ et
H+ avec pompes ATPases
* Imperméable à l’eau
30
Vrai ou faux, l'inuline présente une grande capacité de réabsorption dans le rein.
Faux, pas réabsorbé du tout
31
Qu'est-ce qui permet à la PAH d'être excrété si rapidement pas le rein ?
Aucune réabsorption et grande sécrétion active
32
Pourquoi est-ce que l'urée est moins bien excrété que l'inuline ou la PAH ?
Parce que les parties du néphron (sauf distale) sont perméable à l'urée
33
Vrai ou faux, l'acétominophène est grande réabsorbée par le rein.
Vrai
34
Vrai ou faux, l'excrétion de phénacétine est facile puisque les différentes parties du népĥron lui sont imperméable.
Faux, toutes les parties du néphron sont perméable à la phénacétine donc bien réabsorbée
35
Qu'est-ce qu'il y a de spécial avec l'excrétion probénécide ?
Grandement excrété en milieu alaclin et grandement réabsorbée en miliei acide
36
Quand est-ce que l'excrétion d'inuline est moins grande en concentration ?
Lorsuqe l'on excrète bcp d'eau (diurèse aqueuse)
37
Quelle equation pemet de calculer le coefficiant de tamisage (Kt) ?
Kt=Xultrafiltrat/Xplasma Le coefficiant de tamisageest la capacité d'une substance à passer à travers le filtre.
38
Lire des exemples de coefficient de tamisage.
* Kt vaut 1 pour Na+ (donc concentration égale dans le plasma au filtrat)
* Kt vaut 1 pour glucose
* Kt vaut 0,003 pour albumine (donc concentration bien plus grande dans le plasma que dans le filtrat)
39
Quelle equation permet de calculer la clairance ?
Clairance = perfusion x coefficant d'extraction
CL=Xurine*Débituriniaure/Xplasma
40
Qu'est-ce qui arrive si une substance a un Erenal (coefficiant d'extraction) de 1 ?
Clairance = perfusion
41
Qu'est-ce qui arrive au niveau de la clairance si une substance a un Kt de 1 ?
Clairance = filtration glomérulaire
42
Lire
Diapo de preuve bien compliquée pour dire simplement que si kt=1, la clairance est égale à la filtration glomérulaire
43
Caractéristiques de l'insuffisance rénale aigue. (3)
Perte rapide de la fonction rénale
* ↓ production d’urine (adulte : <400 mL/jour, enfant : <0.5 mL/kg/h)
* Dérèglements dans l’homéostasie des liquides corporels et des
électrolytes
* Peut être réversibles ou irréversible
44
Caractéristiques de l'insuffisance rénale chronique. (4)
* Perte des fonctions se fait plus lentement
* Peu de symptômes initiaux
* Conséquences de IRA irréversible et de facteurs compensatoires.
* Irréversible
45
Quels sont les facteurs causals pré-rénaux de l'insuffisance rénale ?
Pré-rénaux (55-60%):
* Vasoconstriction rénale
* Déplétion du volume intravasculaire
* Débit cardiaque insuffisant
46
Quels sont les facteurs causals post-rénaux de l'insuffisance rénale ?
Post-rénaux (<5 %)
* Obstructions de l’urètre ou de la vessie
47
Quel pourcentage des problèemes d'insuffisance rénale sont causé par des facteurs intra-rénaux ?
35-40%
48
Comment est la pression intra tubulaire en conditions normales ?
Faible
49
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'il y a constriction de l'artériole afférente ?
Diminution de la pression capillaire
50
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'il y a obstruction de la lumière tubulaire ?
Augmentation de la pression tubulaire
51
Qu'est-ce qui se passe lorsque l'intégrité de l;a paroi tubulaire est affectée ?
Augmentation de fuite et retour du filtrat dans la circulation sanguine
52
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'un toxique endommage directement le tubule ?
Un bouchon tubulaire peut alors se former et obstruer, augmentant la pression tubulaire et diminuant le taux de FG.
53
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'un toxique cause un dommage intra rénal vasculaire avec altérations hémodynamiques menant à la vasoconstriction ?
L’hypoxie médullaire résultante peut causer du dommage tubulaire et/ou diminuer la pression de perfusion, la pression hydrostatique glomérulaire et le taux de FG.
54
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'un toxique cause de l’inflammation intra rénale ?
lors un dommage tubulaire et vasculaire peut en découler et ainsi diminuer le taux de FG.
55
Qu'est-ce qui se passe lorsqu'un toxique affecte la fonction glomérulaire ?
Résultant en une diminution de l’ultrafiltration
glomérulaire.
56
Les dommages tubulaires causent des fuites et l'obstruction des tubules rénaux. Comment ?
Perte d'intégrines et délocalisation des intégrines fait en sorte que les cellules se détachent et les cellules détachées forment des agrégats avec les cellules ayant leurs intégrines délocalisées ce qui cause de l'obstruction.
57
Qu'est-ce que l'ischémie ?
Une ischémie est la diminution de l'apport sanguin artériel à un organe. Cette diminution entraîne essentiellement une baisse de l'oxygénation des tissus de l'organe en dessous de ses besoins (hypoxie), et la perturbation, voire l'arrêt de sa fonction.
58
Quel est le mécanisme de l'ischémie dna sle rein ? (6)
1. Ischémie cause dommage au cellules endothéliales
2. Activation de leucocytes
3. Formation de bouchons plaquette-leucocyte
4. Chimiokines et cytokines larguées par leucocytes et
cellules tubulaires recrutent cellules inflammatoires
5. Cellules inflammatoires interagissent avec cellules
épithéliales tubulaires
6. Perte d’adhésion et formation de bouchons tubulaires
59
Qu'est-ce que la cristallurie ?
La formation de cristaux dans l'urine dans l'urètre jusque dans le néphron
60
Jusque observer le tableau
61
Oberser le tableau
62
Qu'est-ce qui se passe lorsque l'on observe une altération des fonctions de sélectivités de charge et de grosseur lors d'une atteinte glomérulaire.
* Ex. puromycine (aminonucléoside) et doxorubicine affectent les cellules épithéliales
* Effet :Protéinurie et en sélectivité
* en sélectivité de charge due une baisse de site chargé négativement
* en sélectivité de grosseur due un détachement des podocytes de la membrane basale
63
Qu'est-ce qui se passe lorsque l'on observe une diminution de l’ultrafiltration sans perte d’intégrité structurale lors d'une atteinte glomérulaire.
* Amphotéricine B par la vasoconstriction
* Gentamycine (aminoglycoside) affecte les sites anioniques des cellules endothéliales
* Cyclosporine: vasoconstriction rénale, dommage vasculaire et aux cellules endothéliales
glomérulaires
64
Qu'est-ce qui se passe lorsque l'on observe des facteurs extrarénaux lors d'une atteinte glomérulaire.
* Blocage par complexes immuns et inflammation (HgCl2, Au, Cd)
* Formation d’haptènes à des protéines, séquestration dans le glomérule et réponse immunitaire (COV, solvants, HgCl2)
65
Que se passe-t-il lors d'une atteinte au tubule proximal ?
Transport important d’anions et de cations organiques, de protéines de faible poids moléculaires et de peptides, de conjugués GSH, et de métaux lourds
* Ce segment du tubule est plus susceptible d’accumuler et d’avoir de la toxicité
* Bioactivation aussi : P450 et β-lyase
66
Caractéristiques des atteintes aux autres ections tubulaires
* Plus rares
* Perméabilité est la propriété la plus touchée.
* Perte de la capacité de concentration
* Et/ou défaut d’acidification
* Exemples
* Amphotéricine B : la formation de pore/canaux (eau et ions)
* Cisplatine : mécanisme pas bien compris
* Méthoxyflurane : le métabolite inhibe la réabsorption par inhibition de l’adénylate cyclase
67
Lire
* Plusieurs des formes toxiques des xénobiotiques sont des électrophiles
* La concentration des enzymes de biotransformation sont généralement
plus faibles dans le rein que dans le foie, mais distribution est
hétérogène
* Expression génétique des P450 dans le rein est hormonodépendante
* Cooxydation par la Prostaglandine endoperoxyde synthétase
* Présence importante de -GT dans le rein
* -lyase
68
Brain rot
69
Façon 1 de causer des dommages par un xénobiotique
70
Façon 2 de causer des dommages par un xénobiotique
71
Façon 3 de causer des dommages par un xénobiotique
72
Qu'est-ce que l'on regarde dans l'analyse de l'urine ?
* Analyse visuelle (couleur, turbidité)
* Analyse physique (Volume 24 h), osmolalité, pH)
* Rat: 10 ml, Souris: 0.25 à 1 ml, chien: 500 ml et plus
* pH urinaire: 7.75, Osmolalité (NA, K, Cl, urée)
Cette analyse bilan de l’homéostasie des fluides et état acide-base
73
Qu'est-ce que l'onregarde dans l'analyse biochimique de l'urine &
* Électrolytes (Na+, K+, Cl-, Urée)
* Ions divalents Mg++, Ca++
* Protéines (>66kda)
* Glucose
* Cétone, bilirubine, urobilinogène, Hb, nitrite, leucocyte, estérase
74
Qu'est-ce que l'on regarde dans une analyse microscopique de l'urine ?
* Cristaux
* Cellules sanguines
* Cellules épithéliales
75
Interprétation de l'analyse de l'urine
* Osmolalité (nb part en solution)
* Déviation = présence d’un inconnue, ADH.
* Protéines sanguines
* Lésion glomérule
* Glucose (limite de détection dipstick)
* Réab. Tube proximal (saturable mais… )
* Cellules sanguines
* Cellules épithéliales
76
Lire les exemples de marqueurs protéiques pour observer le taux d,excrétion dynamique
Mesure de protéines
* Créatinine (GFR ou réabsorption)
* Urée
* Cystatin C (120a.a.) (proximal)
* Non-réabsorbé, excrété dans tubule
* Glycoprotéine prostaglandine, D synthétase (b-trace protéine)
* α1-microglobuline (proximal)
* β1- microglobuline (proximal)
* Protéine liaison rétinol (proximal)
77
Comment se fait une mesure du taux d'excrétion dynamique ?
* Collecte d’urine durant une période de temps fixe (normalement
24h)
78
Quelles informations nous donne le taux d'excrétion dynamique ?
* Information sur la perfusion
rénale
* Estimer la fonctionnalité de la
masse glomérulaire (25-50% de
masse)
* Permet d’estimer le site de la
lésion (entre néphron et
production urinaire)
79
Que peut on dire des enzymes et du taux d'excrétion dynamique ?
On peut y trouver des enzymes normalement absente qui nous renseigne sur l'étiologoie de la pathologie.
* + > sensibilité
* Dose-réponse gradient de
sévérité de la lésion
* Simple automatisé
* Localisation à un site spécifique
du néphron
80
Qu'est-ce que le relargage enzymatique nous permet de comprendre ?
* De plus, distribution de ces enzymes est hétérogène le long du
néphron, donc le profil enzymurique peut aider à localiser le SEGMENT
atteint
* La présence des enzymes précisent les lésions tubulaires
* Lysozyme (muramydase)
* Lysosome
* Tubule proximal
* ou Glutathion S-transférase
* Cytosol
* Tubule distal
* Lactate déshydrogénase
* Cytosol
* Néphron entier
81
Lier
* Une dizaine d’enzymes ont servi à des fins cliniques depuis ± 20
ans
* Leur mesure reflète des dommages cellulaires au niveau du
néphron
* Surtout pour effets aigus
* Surtout N-acétyl-glucosaminidase (NAG) (stabilité + Mr
élevée)
* Problème activateurs/inhibiteurs de l’activité; valeurs de
référence
82
* Osmolarité
* Urine/sang ratio (normal 0.2 -4.7)
* Nuit ratio 3
* Urine concentrée (déshydratation)
* Comparaison sang–urine permet estimer performance de filtration
83
Les technologies « omiques » et le dépistage de la
néphrotoxicité
* Pas de démonstration d’avantages marqués des « omiques » pour évaluer la
néphrotoxicité p/r aux approches traditionnelles
* Possibilité de mise en évidence de mécanismes toxiques différents
* Pas d’utilisation réglementaire courante, mais un potentiel de développement
considérable
