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Toxicologie et envrionnement > Cours 8 > Flashcards

Cours 8 Flashcards

1
Q

Que faut-il pour qu’une substance soit toxique?

A

Doit être distribuée puis peut soi faire une interaction cible ou modifier l’environnement cellulaire

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Q

Comment agit la Tétrodotoxine pour être toxique?

A

Par dysfonction cellulaire
Sur les canaux sodiques des neurones, blocage des canaux Na+
Inhibe activité neurones moteurs suivi d’une paralysie

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3
Q

Ou est retrouvee la TTX?

A

Poisson globe pique pique (Fogu?)

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4
Q

Qu’est ce qu’un mécanisme par réparation inadéquate?

A

Génotoxique devient un métabolite électrophile qui se lie à l’ADN, les enzymes de réparation peuvent être débordés et mener au cancer

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5
Q

Est ce que les agents environnementaux affectent typiquement plus d’une voie de toxicité?

A

OUI

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6
Q

Est ce que 2 toxiques peuvent agir sur la même voie?

A

OUI

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7
Q

Comment les xénobiotiques sont utiles pour étudier des processus biologiques (fournir des exemples)

A

Curare pour la jonction neuromusculaire
CO pour le complexe avec l’hémoglobine
Fluoroacétate pour le cycle de l’acide citrique
Roténone dans la chaine respiratoire mitochondriale

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8
Q

Pour être toxique que doit faire la substance?

A

Etre distribuée à suffisante concentration au site cible

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9
Q

Qu’est ce qui aide à la distribution?

A

Absorption, distribution au site, reabsorption, toxification

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10
Q

Qu’est ce qui nuit à la distribution?

A

Élimination présystémique
Distribution loin du site, excretion, detoxification

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11
Q

Est ce que certains produits sont directement toxiques?

A

Oui, ex: CO et HCN

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12
Q

Donner 2 exemples de produits qui nécessitent une bioactivation?

A

Benzo(a)pyrène et n-hexane

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13
Q

Les biotransformations menent toujours a une toxification?

A

Non, peut parfois avoir l’effet inverse sur la substance

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14
Q

Est ce que la toxification dérive toujours des xénobiotiques?

A

Non, peut parfois provenir des substrats endogènes comme:
électrophiles
Radicaux libres
Nucléophiles
Réactifs oxydo-réducteurs

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15
Q

Quelles sont 2 types de modifications qui toxifient les xénobiotiques?

A

1-Modification des propriétés physicochimiques affectant le micro-environnement de processus biologiques ou de structures
Ex: éthylène glycol devient acide oxalique
2-Modification de la structure chimique et de la réactivité facilitant interaction avec récepteurs
Ex: parathion devient paraoxon

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16
Q

Quelle est la caractéristique principale d’un électrophile?

A

déficience électronique à l’atome de carbone (carbonium, déficience partielle, ou radical (electron qui veut se doubler))

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17
Q

Quelle est l’autre caractéristique clé de l’électrophile?

A

Affinité pour les nucléophiles cellulaires : ADN, ARN et protéines (par liaison covalente)

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18
Q

Quels sont des electrophiles non ioniques?

A

Acétaldéhyde (éthanol)
2,5-hexanedione (n-hexane)
Aldéhyde muconique (benzène)
Phosgène (chloroforme)

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19
Q

Quel est le mécanisme proposé de la neuropathie du n-hexane?

A

2,5-HD se lie aux protéines neurofiles, une fois oxydé réticulation des neurofilaments, les protéines deviennent plus hydrophobes, altération de la structure tertiaire et neutralisation des charges, perturbation du cytosquelette des axones (accumulation de neurofilaments)

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20
Q

Quels sont des exemples d’électrophiles cationiques?

A

Carbocation benzylique (7,12-DMBA)
Ion arylnitrénium (acétyl-aminofluorène)
Hg++ (Hg0)
Ion épisulfonium (dibromoéthane)

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21
Q

Qu’est ce qu’un radical libre?

A

Molécule avec déficience électronique sur la couche orbitale extern, formée par acceptation d’un électron ou cession d’un électron, et certains cas fission homolytique d’un lien covalent

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22
Q

Dans le cas des radicaux libres, y a t-il risque de régénération du xénobiotique d’origine?

A

Oui, quand il y a transfert subséquent à l’oxygène moléculaire

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23
Q

Quel est l’exemple du paraquat?

A

PQ (paraquat) herbicide
PQ++ passe par P-450 reductase qui ajoute un électron et devient PQ+, mais O2 peut venir reprendre cet électron et renvoyer PQ+ en PQ++, Le O2- peut ensuite être converti en O2 et HOOH par SOD et l’ajout de 2 H+. Le HOOH peut ensuite passer par la réaction de Fenton (minéraux qui joue comme catalyseur) Production de HO (très réactif demi-vie courte) et de
-OH

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24
Q

Qu’est ce qu’une réaction de détoxification?

A

Biotransformation qui éliminent ou préviennent les formes toxiques

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25
Comment se déroule la réaction de détoxification des xénobiotiques sans groupes fonctionnels?
Toluène vers acide benzoique vers acide hippurique 1-ajout d'un groupement fonctionnel 2-Conjugaison avec substrat endogène (glycine)
26
Comment se déroule la détoxification chez les nucléophiles?
Généralement détoxifiés par conjugaison sur leur site nucléophile Phénol + sulfatase = Sulfophénol hydrosoluble
27
Comment se déroule la détoxification des électrophiles?
Conjugaison avec le groupement glutathion Ou Pour les alcènes ou aromatiques qui deviennent des époxydes : Époxyde hydrolase
28
Comment se déroule la détoxification des radicaux libres? (2)
HOOH peut soit passer par glutathion peroxydase ou catalase (donne tjrs 2 H2O) En compétition avec la réaction de FENTON SINON Chlorpromazine devient radical libre en présence de peroxydase mais peut retourner à sa forme initiale grace au GS, qui devient GSSG qui doit passer par glutathion réductase pour être détoxifié
29
Quelle est la réaction de détoxification pour les toxines protéiniques?
Protéases intra ou extra, ou Thiorédoxine (contre certains venins en réduisant les ponts disulfures)
30
Comment la détoxification peut être mise en échec?
Dépassement de capacité (saturation des enzymes) (épuisement du substrat ou du cofacteur) OU Déplétion d'antioxydants (GSH, vit.C, vit.E)
31
Est ce que la conjugaison avec OGlu est le gluthation?
Non, c'est le glucoronate dans l'exemple de la réversibilité de la conjugaison (par hydrolyse non enzymatique)
32
FIN DU BLOC 1
33
Qu'est que la toxicité par modification de l'environnement ionique?
Ex : acidification par biotransformation de l'éthylène glycol
34
Qu'est ce que la toxicité par modification des propriétés membranaires?
Ex : solvants et détergents (perturbent gradients transmembranaires de solutés)
35
Qu'est ce que la toxicité par modification de l'occupation d'un espace ou déplacement d'une autre substance?
Ex : Asphyxiants simples déplacent oxygène alvéolaire Précipitation de l'acide oxalique (rein)
36
Quel est l'exemple de l'acide oxalique?
Éthylène glycol devient acide oxalique, précipitation intra tubulaire, blocage, nécrose cellulaire, insuffisance rénale
37
Quels sont les types d'interactions du toxique et de la cible?
Non covalente Covalente Soustraction d'hydrogène Transfert d'électron Réactions enzymatiques
38
Quel sont les attributs de la cible par rapport au toxique?
Réactivité, Accessibilité, Fonction critique
39
Quelles sont les conséquences de l'interaction avec la cible? (3)
Dysfonctionnement Destruction des molécules cibles Formation de néoantigène
40
Est-ce que la liaison non covalente est réversible ? Avec quelles structures cellulaires servent de ligands non covalents aux xénobiotiques.
Réversible Avec des récepteurs membranaires, intracellulaires, des canaux ioniques et certains enzymes
41
Des exemples de liaisons non covalente?
TCDD avec récepteur Ah Varfarin avec K2,3-époxyde réductase Substances hormonomimétiques (perturbateurs endocriniens)
42
Est-ce que les réactions covalentes sont réversibles ? Quel type de toxique font des liens covalents ? Les liaisons covalents sont faites avec un faible/fort ou fort/fort et faible/faible ? Peux-tu donner 2 exemples de liaisons covalentes ?
Irréversible Toxiques électrophiles (modification de molécules endogènes) Les faibles avec les faibles et les forts avec les forts Fer et mercure (faible) Lithium et Calcium (fort)
43
Des exemples de liaisons covalentes?
CCI3 attaque les liens doubles des lipides OH attaque l'ADN
44
Qu'est ce qu'une réaction par soustraction d'hydrogène et quel type de toxique l'utilise ?
Les radicaux libres arrachent des atomes H et transforme la molécule en radical libre
45
Exemple de réaction par soustraction d'hydrogène?
HO + R-SH = HOH + R-S R-S + S-R = R-S-S-R
46
Qu'est ce qu'une soustraction d'H sur les lipides?
Arracher des H des acides gras produit des lipides radicalaires et initie la peroxidation des lipides en présence d'oxygène (perte d'intégrité membrane)
47
Qu'est ce qu'une soustraction d'H sur l'ADN?
Arracher des H aux déoxyriboses de l'ADN menant à son bris (attaque du HO sur 4'C) purine ou pyrimidine peu importe
48
Qu'est ce qu'une soustraction d'H sur des protéines?
Arracher des H aux groupes fonctionnels -SH peut faire des ponts disulfures covalents qui changent la structure
49
Qu'est ce qu'une réaction par transfert d'électron?
Fe (II) de l'hémoglobine peut être oxydé en Fe (III) par xénobiotiques produisant la méthémoglobinémie (Fe (III) ne peut pas fixer O2)
50
Exemples de xénobiotiques causant la méthémoglobinémie?
Nitrites et chlorates, médicaments (dapsone, benzocaine, phénytoine, nitrés...)
51
Quel est un autre type de réaction par transfert d'électron?
Cooxydation de l'oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et peroxyde d'hydrogène Ex : N-hydroxyl arylamines Composés phénoliques Hydrazines
52
Certains venins contiennent des enzymes hydrolytiques. COmment est-ce que les toxiques à action enzymatique fonctionnent ?
Induction de la fragmentation enzymatique des riboses (destruction de plusieurs molécules)
53
Est ce que tout composé endogène peut etre cible?
Oui
54
Quelles sont les cibles principales?
ADN, protéines, lipides membranaires?
55
Quelles sont les propriétés requises pour être une bonne cible?
Réactif vis a vis le toxique final Proximité
56
Que faut il pour conclure qu'une cible est responsable du mécanisme d'action toxique?
Réagit avec la cible et affecte la fonction Atteigne une concentration suffisante a la cible Induit un dysfonctionnement de la cible compatible avec la toxicité
57
Vrai ou faux, les certains toxiques peuvent imiter les ligands endogènes pour causer la toxicité. Si oui, donne des exemples, sinon, donne un mécanisme alternatif.
Vrai Ex: morphine avec récepteur opiacé DDT avec récepteur estrogénique Plomb stimule protéines kinases
58
Nomme des exemples de dysfonction moléculaire de molécules ou structure suite à l'action d'un toxique. Donne des exemples.
Alteration de la structure de protéines (liaisons covalentes) Modification de la structure D'autres affectent la formation du cytosquelette Ex ; Colchicine et 2,5 hexadione attaque microtubules Phalloidine, microcystines et cytochalasine attaquent filaments d'actine
59
Outre les protéines et les lipides, les toxiques peuvent induire un dysfonctionnement d'un autre type de molécule, laquelle ?
Altération de l'ADN (liaison covalente), par fixation sur l'ADN Ex: aflatoxine paire A avec G
60
Qu'est ce qu'une destruction de la molécule cible?
Dégradation spontané après attaque chimique Ex : HO initie dégradation peroxydative des lipides
61
A quoi peut mener la fragmentation des lipides causée par les lipides radicaux?
Formation d'aldéhydes
62
Est ce que les substances produites par dégradation peroxydative des lipides ont uniquement des effets locaux?
Non, adjacent et diffusion lointaine aussi et attaque l'ADN
63
Est ce que la peroxydation lipidique peut se propager entre molécules?
Oui il y a propagation et exhalation d'éthane
64
Qu'est ce que la formation de néoantigènes?
Altération de molécules biologiques peut causer la formation d'un corps "étranger" Ajout d'un xénobiotique peut donc causer des allergies au médicament car considéré comme étranger par le système
65
FIN DU BLOC 2
66
Que peut causer un toxique si le rôle de la cible est la régulation cellulaire?
Dysrégulation génétique ou Dysrégulation de l'activité cellulaire
67
Que peut causer un toxique si l'effet de la cellule cible est le maintien cellulaire?
Déficience interne (dans la cellule cible) ou déficience externe (dans une autre cellule)
68
Les xénoestrogènes sont responsables d'une dysrégulation de l'expression génique par une intéraction avec les facteur de transcritption. Ainsi, quel est le mode d'action des xénoestrogènes comme le DDT ou le biphénol A ?
Ils peuvent agir en favorisant la prolifération cellulaire et augmenter le risque de cancer Dans le foie, TCDD vient se lier au récepteur Ah, 2 Hsp90 se séparent et le récepteur va se lier à l'ArnT et va se localiser sur l'ADN et induit synthèse Cyp1A1
69
Qu'est ce que la dysrégulation de la transduction d'un signal dans la dysrégulation de l'expression génique?
Signal externe mène a l'activation d'un facteur de transcription (xénobiotique peut interférer)
70
Quel est l'exemple de l'herbicide amitrole dans la dysrégulation de la production d'un signal extracellulaire?
Empêche thyroide de produire T3 et T4, hypohyse sécrète TSH et augmente la mitose de la thyroide, cause le goitre (phénobarbital même phénomène sauf biotransforme plutot T3 et T4)
71
Comment peut on dysréguler le fonctionnement des cellules electriquement excitables? (4)
PAR MODIFICATION : Concentration des neurotransmetteurs Fonction des récepteurs Transduction du signal intracellulaire Processus de fin de signal
72
Outre les cellules électriquement excitable, nomme un type de cellule dont le fonctionnement peut être dytsrégulé.
cellules sécrétrices exocrines (lacrymation)
73
Que cause la toxine botulinique?
Inhibe libération Ach des neurones moteurs, cause paralysie musculaire
74
Que font les organophosphorés?
Inhibent les cholinestérases donc augmente Ach et stimulation des récepteurs cholinergiques
75
Quelles substances peuvent moduler la sensibilité des pompes sur les cellules excitables? (2)
DDT : surexcitation Tétrodotoxine : blocage
76
Quelles molécules sont essentielles au maintien de l'intégrité cellulaire? (2)
ATP et calcium
77
Comment affecte le DCVC dans la synthèse de l'ATP?
Inhibe la pyruvate déshydrogénase
78
Comment affecte le cyanure (CN-) dans la synthèse d'ATP?
Empêche la chaine de transport d'électron?
79
Comment affecte le CO sur la synthèse de l'ATP?
empêche l'entrée d'oxygène sur l'hémoglobine
80
Comment affecte le DDT sur la synthèse de l'ATP?
DDT agit sur l'ATP phosphatase en empêchant l'ajout de phosphate à l'ADP
81
Quelles sont les concentrations de calcium intra/extracellulaire?
Intra : 0,1 uM Extra : 1000 uM
82
Que fait le méthylmercure (MeHg) dans le calcium cellulaire?
Augmente les pores membranaires et donc la concentration intracellulaire
83
Que fait le bromobenzène au niveau du calcium cellulaire?
Inhibe Ca-ATPase (calcium n'est plus pompé hors de la cellule)
84
Est ce que la perturbation de la synthèse d'ATP influence le calcium cellulaire?
OUI, car nécessaire pour le pomper hors de la cellule
85
Est ce que l'hydrolyse du NAD/NADP mitochondrial influence le calcium cellulaire?
Oui, car nécessaire pour la synthèse d'ATP et donc pour le calcium
86
Que cause une hausse du calcium mitochondrial sur la production d'ATP?
Baisse de la production, donc baisse de l'activité de Ca-ATPase, donc hausse de calcium cytoplasmique
87
Que cause une hausse de calcium mitochondrial dans la respiration?
Hausse de la respiration, hausse de réactifs comme O2-, HOOH et HO, peroxidation lipidique de la membrane interne mitochondrial, hausse du calcium cytoplasmique, baisse synthèse ATP
88
Quels sont d'autres mécanismes qui affectent le maintien de l'intégrité intracellulaire?
Altération de la membrane plasmique (solvants, détergents) Altération de l'intégrité lysosomiale (aminoglycosides) Destruction du cytosquelette (2,5-hexanedione, microcystine) Altération de la synthèse protéique (éthanol, a-amanitine et ricine)
89
Quels sont des exemples de maintien de l'environnement extracellulaire?
Si foie ne synthétise plus de facteurs de coagulation (coumarin), risque d'hémorragie qui ne touche pas le foie lui-même Rein et maintien de la natrémie (Na+)
90
Quelles sont des réparations moléculaires adéquates des protéines?
-S-S- en -SH via thiorédoxine et glutarédoxine MetHb en Hb via la réduction du fer Dénaturation vers protéine native via chaperones Endommagées détruites par protéases dépendantes de l'ubiquitine
91
Quelles sont des bonnes réparations moléculaires des lipides?
Peroxydés vers normaux via réducteurs, GSH peroxidase, réductase et phospholipase A2
92
Qu'est ce qu'une réparation adéquate de l'ADN?
1-Réparation directe 2-Par excision base et nucléotide 3-Par recombinaison
93
Normalement les cellules endommagées meurent, sauf pour les cellules...?
Neuronales (macrophages sécrètent cytokines et facteurs de croissance)
94
Quelles sont les 2 facons adéquates de réparer des tissus?
Apoptose (sans inflammation) Ou Prolifération et régénération tissulaire
95
Quelles sont des réactions latérales de la réparation des tissus?
Inflammation (production de radicaux libres) Altération de la synthèse protéique (protéine C réactive, fibrinogène, a1-antiprotéase)
96
Qu'arrive t il si faillite du systeme réparateur des tissus?
Nécrose tissulaire Fibrose (surproduction de matrice extracellulaire) Cancerogenese
97
Comment agit un cancerogene génotoxique?
Active des protéines oncogènes Ou Inactive des protéines de suppression de tumeur
98
Les cancerogenes genotoxiques causent typiquement des mutations des...?
Proto-oncogènes en oncogènes codant pour une protéine mutante (ex : ras produisant Ras (p21))
99
Exemple d'un gène suppresseur de tumeur?
p53 qui bloque cycle en G1 et favorise l'apoptose
100
Qu'est ce qu'un cancerogene epigenetique?
Touche pas l'ADN directement, modifie de facon reversible l'expression des genes (ex : inhibition de l'expression d'un suppresseur de tumeur par méthylation du promoteur)

Toxicologie et envrionnement (14 decks)

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