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Toxicologie et envrionnement > Modèles toxicocinéatiques > Flashcards

Modèles toxicocinéatiques Flashcards

1
Q

Pourquoi est-ce que l’on utilise des modèles toxicocinétiques ?

A

Pour décrire le devenir des substances dans l’organisme

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2
Q

Qu’est-ce que la toxicocinétique ?

A

Étude du cheminement des xénobiotiques dans un organisme, en fonction du temps (absorption, distribution, métabolisme, excrétion)

Donc :
- Parcours d’une substance dans le corps
- Le temps que cela lui prend pour faire ce parcours

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3
Q

Qu’est-ce que la toxicodynamique ?

A

Étude des processus impliqués dans la production des effets
toxiques

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4
Q

Est-ce que la concentration d’une substance aux organes est d’ordre de la toxicocinéatique ou de la toxicodynamique ?

A

Toxicocinétique

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5
Q

Est-ce que les perturbations biologiques liées aux xénobiotiques sont d’ordre de la toxicocinéatique ou de la toxicodynamique ?

A

Toxicodynamique

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6
Q

Donc (lire)

A

Il ya un lien entre les concentration aux organes cibles et l’apparition de perturbations biologiques

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7
Q

Qu’est-ce qui est pris en compte lors de la formation d’un modèle toxicocinétique ? (2)

A

La dose d’exposition et le scénario d’exposition

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8
Q

Qu’est-ce que le scénario d’exposition ? (2)

A

La voie et la période d’exposition

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9
Q

Qu’est-ce que la dose absorbée ?

A

La fraction de la dose qui est absorbée par l’organisme

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10
Q

Qu’est-ce qu’on compartiment biologique ?

A

Fait référence à un organe ou un groupe de tissus avec des caractéristiques uniques influant la vitesse de diffusion du xénobiotique dans le compartiment.

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11
Q

De quoi dépend la toxicité d’une substance ?

A

La toxicité d’une substance dépend donc de sa toxicocinétique (ADME) et ultimement de sa concentration à la cible.

Celle-ci dépend notamment de la fréquence et vitesse d’entrée et de
la vitesse de sortie de la substance.

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12
Q

Qu’est-ce que la notion de demi-vie d’élimination ?

A

Temps requis pour que la
concentration ou quantité d’une substance s’abaisse de moitié dans
une matrice biologique (sang, tissus, excrétas) ou l’organisme entier.

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13
Q

Vrai ou faux, les demi-vies sont extrêmement semblables d’une organe à l’autre, mais pas d’une substance à une autre ?

A

Faux, extrêmement variable pour la substance ET l’organe

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14
Q

Lire sur les exemples de demi-vies des xénobiotiques ?

A

Les biphénylspolychlorés sont très peu métabolisé par le corps, leur demi-vie se mesure donc en années. À contrario, les pesticides organophosphorés sont rapidement biotransformés dans l’organisme et ont une demi-vie qui se mesure en heures.

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15
Q

Les phanères sont utilisées dans certaines conditions comme voie d’excrétion, pour quel type de substance ? (1)

A

Métaux et méatlloïdes

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16
Q

Qu’est-ce qu’un profil temporel ?

A

Les processus (vitesse) d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) d’un composé chimique dans le corps.

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17
Q

Comment déterminer le profil temporel d’une substance ? (3)

A
  1. Des animaux ou volontaires sont dosés avec la substance d’intérêt
  2. Les matrices biologiques (sang, tissus, excrétas) sont prélevées à différents temps après le dosage
  3. Le produit est mesuré dans les matrices biologiques et les concentrations biologiques aux différents temps sont déterminées
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18
Q

Quelle relation peut on établir entre les niveaux d’un xénobiotique (ex. mercure) dans le sang et les organes ?

A

On atteint rapidement un équilibre entre la concentration de xénobiotique dans le sang et dans les organes. C’est pourquoi que lorsque la quantité de xénobiotiques dans le sang diminue par des mécanismes d’élimination, l’équilibre se déplace et favorise la distribution des xénobiotiques des organes vers le sang. Ainsi, la concentration de xénobiotique dans les organes diminue proportionnellement avec celle du sang.

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19
Q

Quelle équation mathématique représente un processus biologique d’ordre 1 ? Explique ce quelle signfie.

A

dC/dt = k*C

Le taux de changement (dC/dt) est la concentration de la substance en fonction du temps dans un compartimente donné est proportionnelle (représenté par la constante k) à la concentration (C) en fonction du temps (t).

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20
Q

Quelle équation mathématique représente un processus biologique d’ordre 0 ?

A

dC/dt = k

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21
Q

Le processus biologique de quel ordre est le plus souvent rencontré ? Explique

A

Ordre 0 et 1

Le taux de changment (dC/dt) de la concentration ou de la quantité de la substance en fonction du temps dans un compartiment donné est égale à une constante (k) et est indépendante de la concentration (C) en tout temps.

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22
Q

Quand est-ce que l’on peut observer une cinétique d’ordre 0 ?

A

Lorsqu’il y a saturation des enzymes à forte dose.

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23
Q

Quelle est l’utilité de la description mathématique de la modélisation toxicocinétique ?

A

La description mathématique peut ensuite être utilisée pour faire des inférences sur les processus biologiques essentiels qui gouvernent la dynamique (mouvement) globale de la substance dans le corps.

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24
Q

Caractéristiques des modèles à compartiments classiques pour stimuler la cinétique interne. (2)

A
  1. Décrivent l’évolution des charges ou concentrations dans des compartiments réels ou fictifs
  2. On peut ajouter des compartiments au besoin pour décrire les observations
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25
Quel est le modèle à compartiment le plus simple ?
Le modèle à un seul compartiment
26
Caractéristiques du modèle à un compartiment ? (2)
1. Le modèle à un compartiment ne suppose pas une concentration uniforme dans tout l’organisme 2. Il suppose que l’évolution de la concentration dans le sang (p. ex.) reflète un évolution parallèle dans les tissus
27
Quelle serait une équation qui refléterait la concentration tissulaire en fonction du temps pour un modèle à un compartiment. Caractéristiques : * Simulation du profil temporel d’un composé dans le sang après une dose intraveineuse (IV) * Cas où l’organisme est représenté par un seul compartiment * Cas où les concentrations du produit dans les tissus sont en équilibre dynamique avec les concentrations dans le sang
Ctissulaire(t)=k*Csang(t)
28
Que représente la variable B(t) - charge corporelle ?
La quantité totale de la substance en fonction du temps.
29
Quelle équation décrit le taux de changement de la charge corporelle en fonction du temps dB(t)/dt pour un modèle à 1 compartiment ?
dB(t)/dt=Doseivdelta(t)-keliminationB(t)
30
Quelles valeurs peut prendre la variable delta(t) ? Explique.
Entre 0 et 1 1 étant le moment où on donne la dose la dose au temps t 0 étant en absence de dose
31
Quelle serait l'équation pour un modèle à un compartiment de l'évolution de la charge corporelle en fonction du temps ?
B(t)=Doseive^-kelimination*t Cela implique donc qu'à un temps 0, la charge corporelle est égale à la doseiv et une élimination dans le temps constante égale à la valeur de kélimination
32
Comment est-ce que l'on obtient l'équation de la concentration de xénobiotique uniquement dans le sang en fonction du temps dans un modèle à un compartiment ?
En divisant l'équation de la charge corporelle par le volume de distribution ce qui donne : Cb(t)=Doseiv/Vde^-kelimination*t
33
Pour un modèle à un compartiment, quelle courbe peut on observer sur un graphique de la concentration du composé en fonction du temps si les axes montrent sont Lin/Lin vs Log/Lin ?
Lin/Lin = exponentielle inversée Log/Lin = une droite
34
Sur un graphique du logarithme/linéaire de la concentration du composé parent sur le temps, que représente la pente de la droite obtenue ?
Elle permet de déterminer la constante d'élimination Kélimination
35
Que représente la concentration au temps 0 d'un graphique de la concentration de la substance en fonction du temps pour un modèle à un compartiment ?
À la valeur de la doseiv/Vd
36
Quels sont donc les paramètres qui affectent la charge corporelle dans un modèle à un compartiment ?
La Dose IV (dose absorbée) et la constante d’élimination de l’organisme (kelim) influencent le profil cinétique du composé dans le sang après injection IV
37
Qu'est-ce qui arrive à un graphique de modèle à un compartiment lors que la l'on change la constante d'élimination Kélim ?
On change la pente
38
Qu'est-ce qui arrive à un graphique de modèle à un compartiment lors que la l'on change la constante la dose ?
On change l'ordonné à l'origine
39
À partir de ce modèle simulant la cinétique sanguine d’un composé administré par voie IV, différents paramètres cinétiques peuvent être déterminés, lesquels ? (4)
* Volume de distribution apparent * Demi-vie * Aire sous la courbe (AUC) * Clairance
40
Caractéristique du volume de distribution. (4)
* Quantifie la distribution dans le corps entier * Relie la concentration plasmatique d’un composé (Cp; mg/l) à sa quantité dans le corps entier (charge corporelle) (X; mg) * donne une information sur la quantité du composé distribuée dans les tissus/organes * est exprimé en termes de L de sang dans lequel le composé est distribué (L ou L/kg)
41
Quelle équation permet de déterminer le volume de distribution ?
Vd=Doseiv/C0
42
Vrai ou faux, le volume de distribution est un volume apparent.
Vari, il s’agit d’un volume apparent qui n’a vraiment de sens que pour un modèle à 1 compartiment
43
Vrai ou faux, le volume de distribution est indépendant de la dose administré.
Vrai parce que lorsque l'on augmente la dose, on augmente en même temps le C0 ce qui fait que le Vd reste inchangé.
44
Que nous informe un volume de distribution faible ?
Que la substance reste principalement dans le sang.
45
Que nous informe un volume de distribution élevé ?
Que la substance a un grande affinité pour les tissus
46
Caractéristique de la demi-vie pour un modèle à un compartiment.
* La demi-vie d’élimination (t½) est le temps (ex: h) requis pour que la concentration ou quantité d’une substance s’abaisse de moitié dans un compartiment donné * Pour un modèle à un compartiment = dans l’organisme entier * Suppose une cinétique de premier ordre * On parle ainsi de la t½ de la substance « X » dans l ’organisme ou de sa t½ sanguine, hépatique, …etc * Pour un modèle à un compartiment = t½ d’élimination de l’organisme
47
Sur un graphique de la concentration d'une substance en fonction du temps avec des axes Log/Lin, que représente la pente de la droite ?
Le temps de demi-vie
48
Quelle est la relation en la constante d'élimination et le temps de demi-vie ?
t(1/2)=ln(0,5)/-kelim
49
Qu'est-ce que la clairance ?
La clairance est le volume virtuel de sang totalement épuré d’une substance par unité de temps
50
Quelle équation nous permet de trouver la clairance ?
CL=Kelim*Vd OU CL=Doseiv/AUC0-t
51
Lire sur la clairance
Plusieurs tissus peuvent contribuer à la clairance nette avec des taux différents: CL=CLfoie+CLrein+CLpoumons+...
52
Lire
Peut être revoir les unités de mesure pour chaque paramètres avant l'examen
53
Dans un modèle à un compartiment, on observe véritablement deux compartiments, lesquels ?
1. Le sang et les tissus 2. Le site d'entrée
54
Quel est le trajet d'un xénobiotique qui serait décrit dans un modèle à un compartiment à voie orale ?
Doseorale(fabs)-TractusgastrointestinaleGI(t)(Kabs)-ChargecorporelleB(t)(kelim)
55
Quelle serait l'équation qui représente la variation de médicament dans le tractus intestinal en fonction du temps ?
dGI(t)/dt = fabsDoseoraledelta(t)-kabsGI(t)
56
Quelle serait l'équation qui représente le taux de changement dans le compartiment corporelle B(t) pour un modèle à un compartiment avec administration orale.
dB(t)/dt=kabsGI(t)-kelimB(t)
57
Quelle serait l'équation qui représente la charge corporelle pour un modèle à un compartiment avec administration orale.
B(t)=fabsDoseorale*(Kabs/kelim-kabs)*(e^-kabst -e^kelimt)
58
Quels sont donc les paramètres qui peuvent avoir une influence sur le profil cinétique d'un modèle à un compartiment avec administration par voie orale.
La dose absorbée (Dabs), la fraction absorbée (fabs) ou biodisponibilité, la constante d’absorption (kabs) et la constante d’élimination de l’organisme (kelim) (donc la t½ d’élimination) influencent le profil cinétique dans le sang après administration orale
59
Caractéristiques de la notion de biodisponibilité ou fraction absorbée (fabs). (3)
* Fraction d’une dose administrée d’une substance qui atteint la circulation systémique sous forme inchangée * 100% pour l’injection IV * Variable selon la substance après administration orale
60
Lire
Revoir les tendances des graphiques pour les différents cas (c'est vraiment mieux visuellement que en flash cards)
61
Comment varient les paramètres Tmax (moment où la concentration maximale est atteinte) et Cmax (concentration maximale) si on augmente la constante d'absorption kabs ?
Tmax diminue et Cmax augmente
62
Comment varient les paramètres Tmax (moment où la concentration maximale est atteinte) et Cmax (concentration maximale) si on augmente la constante d'élimination kelim ?
Tmax diminue Cmax diminue
63
Comment varient les paramètres Tmax (moment où la concentration maximale est atteinte) et Cmax (concentration maximale) si on augmente la dose absorbée ?
Tmax reste inchangé Cmax augmente (kelim aussi inchangé)
64
Lire le résumé de cas où l’organisme est représenté comme un compartiment avec élimination de premier ordre.
* Le taux de changement dans la quantité ou concentration de la substance dans le compartiment en fonction du temps est en tout temps proportionnel à la quantité ou concentration dans le compartiment * dC/dt = k x C(t) * Un graphique semi-log de la concentration plasmatique vs temps = une droite * t½ est indépendante de la dose
65
Caractéristiques de modèles à compartiments simples.
* Simulation du profil temporel d’un composé dans le sang après une dose intraveineuse (DoseIV) * Cas où l’organisme est représenté par un seul compartiment * Cas où il y a saturation dans le métabolisme
66
Au lieu d'utiliser kelim, les modèles à compartiment simple utilise une autre façon de décrire l'élimination, laquelle ?
L'équation de Michealis-Mente : (Vmax*Cb)/(Km+Cb) Vmax est la vélocité de l'enzyme par la substance et Km l'affinité de l'enzyme pour le substrat
67
Comment varie le graphique de concentration en fonction du temps log/ln lorsque l'on augmente progressivement la dose ?
On remarque que pour une petite dose, la courbe est droite et monoexponentioelle alors qu'à forte dose on observe un plateau avant d'arriver à la linéarité.
68
Qu'est-ce que l'on observe donc lorsqu'il y a saturation du composé ?
* Élimination pas linéaire en semi-log * Demi-vie d’élimination apparente augmente avec la dose * Aire sous la courbe (AUC) non proportionnelle à la dose * Relation dose-réponse non linéaire
69
Vrai ou faux, les modèles toxicocinétiques peuvent être construits en attribuant une signification biologique à chaque compartiment.
Vrai
70
Qu'est-ce qui est essentiel pour établir un modèle PBRK ?
Connaître la toxicocinétique du composé chimie d'intérêt (ADME)
71
Lire sur les exemples de connaissances nécessaires à l'établissement d'un modèle PBRK.
* Étude du profil temporel du composé ou ses métabolites dans le sang, les tissus et excrétas d’animaux * Étude du profil temporel du composé ou ses métabolites dans les matrices biologiques accessibles humaines (telles que le sang, les urines)
72
Caractéristiques des modèles PBRK.
* Chaque compartiment représente un tissu ou un organe ou un groupe de tissus ou organes * Le bilan massique est décrit * Les transferts inter-compartimentaux sont décrits par des constantes de transfert (taux de transfert) * Le taux de changement dans la quantité (ou concentration) dans chaque compartiment est déterminé par la différence entre les quantités (concentrations) entrantes et sortantes par unité de temps * Les processus saturables peuvent être décrits * Ex: Pour le métabolisme, en utilisant une équation de Michaelis- Menten
73
Vrai ou faux, Les variations dans les quantités d’un composé dans le compartiment sont déterminées par la différence entre les quantités entrantes et sortantes par unité de temps.
Vrai
74
Équation PBRK
dAt/dt=Qt*(Ca-Cvt)-excrétion-métabolisme
75
Avantages du modèle PBRK
* Peuvent inclure une modélisation des caractéristiques de l’exposition * Décrivent la cinétique dans plusieurs tissus spécifiques * Permettent de voir l’effet de modifications dans des paramètres physiologiques * telles que des variations dans la ventilation pulmonaire, dans la masse adipeuse… * Permettent de transposer le modèle d’une espèce à l’autre en ajustant les paramètres
76
Désavantages du modèle PBRK.
* Requièrent beaucoup plus d’information que les modèles classiques, p. ex. * recirculation entérohépatique * coefficients de partage tissu/sang * Requièrent une aisance minimale en mathématiques des équations différentielles * Beaucoup de paramètres sont inconnus et doivent être ajustés à l’œil
77
Lire la conclusion
* Les approches quantitatives sont utiles pour prédire le profil temporel chez l’animal et l’humain * La modélisation peut être effectuée en utilisant des modèles compartimentaux classiques ou par des modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK)

Toxicologie et envrionnement (14 decks)

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