Absorption, distribution et excrétion Flashcards
1
Q
Quelles sont les trois conditions pour qu’un toxique produise son effet ? (3)
A
- Se rendre à l’organe cible
- Être capable d’intéragir avec sa molécule cible
- Intéragir avec une concentration et durée suffisante
2
Q
Quels sont les types de doses (4)
A
- Dose d’exposition
- Dose absorbée
- Dose tissulaire
- Dose biologiquement efficace
3
Q
Quelles sont les barrières entre les toxiques et notre sang ? (3)
A
Poumons, peau, TGI
4
Q
Dans quels tissus est-ce que le sang peut se distribué ? (4)
A
Os, tissu adipeux, foie, reins
5
Q
Quels sont les voies d’élimination des toxiques ?
A
Air, urine, phanères, fèces
6
Q
À quoi servent les barrières ?
A
À empêcher l’entrée des xenobiotiques dans la cellule
7
Q
De quoi sont constituées les barrières ?
A
Double couche de phospholipides
8
Q
Comment est organisée la double couche de phospholipides ?
A
Têtes hydrophiles à l’extérieure et queue hydrophobe à l’intérieur
9
Q
Dans quelle sens se déplace les molécules ?
A
De l’activité chimique la plus élevée vers l’activité chimique la plus faible (gradient de concentration - électrochimique)
10
Q
Quels groupes de molécules traversent la bicouche de phospholipides par diffusion simple ? (2)
A
- Molécules hydrophobes jusqu’à ± 600 d
- Formes NEUTRES des acides & bases faibles
11
Q
Caractéristique de la filtration.
A
- « Filtration », c.-à-d. entraînement de petits solutés
hydrosolubles à travers des pores lors de
mouvements d’eau
12
Q
Qu’est-ce que le transport facilité ?
A
- Facilité, c.-à-d. utilisant un transporteur, mais sans énergie requise
13
Q
Qu’est-ce que la diffusion simple, la filtration et le transport facilité ont en commun ?
A
Ce sont des modes de transport passifs
14
Q
Quelles substances traversent le mieux la membrane phospholipidique ? (4/4)
A
Petites molécules hydrophobes comme l’O2, CO2, N2 et le benzène
15
Q
Quelles substances traversent bien la membrane phospholipidique ? (3/4)
A
Petites molécules polaires non chargées comme l’eau, le glycérol et l’ehtanol
16
Q
Quelles substances traversent un peu moins bien la membrane phoispholipidique ? (2/4)
A
Grandes molécules polires non chargées comme les acides aminés, glucose, nucléotides
17
Q
Quelles substances traversent mal la membrane phospholipidiques ? (1/4)
A
Les ions comme H+, Na+, HCO3-, K+, Ca2+, Cl-, Mag2+
18
Q
Plus la substances est hydrophobes ou lipophiles, plus elle passe __ la bicouche phospholipidique
A
facilement (coefficient de partage oil/eau)
19
Q
Vrai ou fau, la perméabilité est directement proportionnelle à la lipophilie de la substance ?
A
Oui
20
Q
Vrai ou faux, la perméabilité est directement proportionnelle à la taille de la substance ?
A
Faux, inversement proportionnelle
21
Q
Qu’est-ce que le transport facilité ?
A
La présence d’une molécule dans la membrane qui va aider au transport d’une molécule (sans utiliser de l’énergie te dois être dans le gradient électrochimique)
22
Q
Est-ce que le transport facilité est un phénomène saturable ?
A
Oui
23
Q
Comment est-ce que la relation de diffusion simple évolue avec le taux de transport en fonction de la concentration de la molécule ?
A
Droite
24
Q
Comment est-ce que la relation de transport facilité évolue avec le taux de transport en fonction de la concentration de la molécule ?
A
Courbe avec un plateau
25
Caractéristiques du transport actif.
* Peut se produire contre un gradient électrochimique
* Requiert une source d’énergie (ex., ATP)
* Le transport peut être affecté:
* par une action sur le transporteur
* par une altération de la source d’énergie
* par un découplage transporteur-énergie
26
Est-ce que le transport actif peut se faire dans le sens contraire du gradient électrochimique ?
Oui
27
Quelles sont les trois façons d'empêcher le transport actif ? (3)
Problème au niveau de l'énergie, problème au niveau de la protéine ou problème au niveau des protéines qui transportent cette énergie
28
Qu'est-ce que l'absorption ?
Passage des toxiques de l’extérieur de l’organisme à la circulation sanguine systémique via les barrières de l’organisme
29
Quelles sont les voies d'absorption utilisées par l'environnement ? (3)
* Voie digestive
* Voie pulmonaire
* Voie cutanée
30
Quelles sont les voies d'absorption qui ne sont pas utilisées par l'environnement ?
Intraveineuse, intrapéritonéal, intramusculaire et sous-cutanée
31
La voie digestive est considérée comme étant l'extérieur de l'organisme. Qu'est-ce que cela implique ?
Que la toxicité requiert l'absorption sauf dans certains cas comme les irritans ou les caustiques
32
Qu'est-ce qu'un caustique ?
Une substance qui a la la capacité de désorganisée la matière vivante
33
La voie digestive a pour caractéristique d'avoir différents pH tout au long de celui-ci. Quels sont les pH que l'on peut observer ?
Estmac: acide
Intestiin: basique
34
Pour être absorbée, la substance doit traverser
les membranes via : (3)
* la diffusion passive
* des pores ou canaux membranaires
* des protéines de transport spécialisées
35
Le taux de transport sera donc
influencé par : (3)
* La lipophilie de la substance
* La taille de la substance
* Son affinité pour certains transporteurs membranaires
36
Sous quelle forme les acides et les bases doivent être pour traverser les membranes par diffusion simple ?
* Molécules neutres traversent les membranes par diffusion simple
* Les acides et les bases faibles ne traversent que sous leur forme neutre
37
Comment est-ce que le pH a un rôle important pour les acides et les bases organiques dans le TGI ?
* pH 2 favorise absorption des acides faibles dans l’estomac
* pH 8 favorise absorption des bases faibles dans l’intestin
38
Pourquoi est-ce que le gradient de concentration est beaucoup plus grand dans l'intestin que dans l'estomac ?
Intestin: grande surface et irrigation sanguine efficace favorise la conservation d’un gradient même si faible % non-ionisé
39
Quel est le trajet d'un toxique absorbée dans le TGI jusqu'à la circulation systémique ?
Dans le T.G.I.→ cellules de la muqueuse → circulation périportale → foie → circulation systémique
40
Les xénobiotiques peuvent être biotransformés de 3 façons avant d'entrer dans la circulation systémique, lesquelles ? (3)
* Biotransformation dans flore bactérienne
* Biotransformation dans les enterocytes
* Biotransformation dans le foie
41
Quel est le second nom pour les empêchements qui causent des élimination présystémique ?
Effet de premier passage
42
En résumé de quoi dépend le taux d'bsorption vi ala voie gastro-intestinale ?
* de la lipophilie de la substance
* de la taille de la substance
* de l’affinité de la substance pour certains transporteurs
* de l’ampleur de l’effet de premier passage
* du pH du tractus GI (substances ionisables seulement)
* du pKa de la substance (substances ionisables seulement)
43
Quels sont les deux types de contaminants absorbés via les poumons ?
Gaz et aérosols
44
Ouè se trouvent majoritairement les expositions aux toxiques dans l'air ?
En milieu de travail
45
Vrai ou faux,les substances ionisées sont très présente dans l'air.
Faux, substances ionisées ne sont pas très volatile donc peu présentes dans l'air
46
Qu'est-ce que cela implique que les pneumocytes de type I sont des cellules minces ?
Distance de diffusion est faible et donc presque instantanée
47
Quel est le facteur détemrminant dans l'absorption d'un gaz ?
La dissolution du gaz dans le sang parce que la perfusion sanguine des poumons est très grande, tout le sang passe par là
48
De quoi dépend l'absorption des gaz qui sont peu solubles ? (Dichlorométhane)
Elle dépend de la perfusion sanguine
49
De quoi dépend l'absorption des gaz très solubles ? (Styrène)
Elle dépend de la ventilation
50
Comment est-ce que l'effort physique change l'absorption d'un gaz ?
En augmentant la ventilation (et un peu la perfusion)
51
Pourquoi l'absorption du styrène augmente plus vite que cellule du dichlorométhane lors d'un effort physique intense ?
Parce que la ventilation augmente plus vite que la perfusion (2x contre 1,5x) durant l'effort physique
52
Calcul d'absortion du styrène par l'heure.
* Concentration dans l’air au travail à 85 mg/m3
* Ventilation de 0,80 m3/h
* Durée de l’exposition de 6,5 h
* Absorption de 70%
* Calculer la dose absorbée
309 mg
53
Qu'est-ce qu'un aérosol ?
Particule liquide ou solide en suspension dans l'air (diamèetre inférieur à 100 microns)
54
Ouè se déposent les particules d'un aérosol d'un grand volume ?
Au niveau du nez
55
Ouè se déposent les particules de taille inférieure à 1 micron ?
Dans les alvéoles
56
Ouè se dépose les particules de 5 microns et plus ?
Naso-pharyngée ?
57
Ouè se dépose les particules d'environ 2,5 microns ?
Dans la partie trachéo-bronchique
58
Malgré que la déposition est au niveau pulmonaire, on peut observée une absorption au niveau gastro-intestinal, pourquoi ?
Parce que le mucus et fibres vibritles vont se faire avalé pour aller jusqu'au TGI (c'est que ce que l'on appelle la clairance muco-ciliaire, présence de macrophage qui vont phagocyter des particules et ainsi les faire entrer dans la lymphe)
59
La peau constitue une barrière relativement bonne à quelques exeptions, lesquelles ? (4)
* gaz sarin
* tétrachlorure de carbone
* diméthylformamide
* quelques insecticides
60
Quelle est la barrière principale de la peau ?
La couche cornée
61
Quels sont les facteurs qui influences l'absorption au niveau de la peau ?
* Glandes sudoripares, sébacées,
follicules pileux 0,1-1 % de la
surface
* contribuent assez peu à l’absorption
* Absorption surtout à travers
l’épiderme
* surtout la couche cornée
* Substances polaires et non polaires
emprunteraient des voies différentes
62
Quelle voie emprunte les substances polaires pour passer la peau ?
Entre les kératinocytes
63
Quelle voie emprunte les substances non-polaires pour passer la peau ?
Dans les kératinocytes
64
Les substances avec quelles propriétées sont mal absorbées par la peau ?
Toxiques avec propriétés extrêmes de lipo- ou
hydrosolubilité mal absorbées
65
Vrai ou faux, grandes similarités d’épaisseur et de perméabilité de la couche cornée selon les sites anatomiques
Faux, paumes des mains et plante du pied = le plus épais
66
Vrai ou faux, hydratation de la peau influence (diminue)
l’absorption
Faux, augmente
67
Exemple du Styrène
* Surface moyenne de contact estimée à 200 cm2
* Durée de l’exposition de 6,5 h
* Taux de pénétration transcutanée: 0,06 mgcm-2 h-1
* Calculer la dose systémique
78 mg
68
Caractéristiques de la voie intraveineuse
Une voie de référence pour les
études expérimentales
* absorption = 100%
* Permet d’apprécier l’absorption par les
autres voies (en tant que point de
référence)
* Facilite le calcul du volume de
distribution
69
Caractéristiques de la voie IP
Intrapéritonéale (I.P.)
fréquemment utilisée en toxico
expérimentale:
* absorption rapide via circulation porte
70
Caractéristiques de la voie IM et SC
* Intramusculaire (I.M.) et souscutanée (S.C.)
* absorption plus lente
* dépend de la perfusion (modulable) au
site d’injection
71
Qu'est-ce que la distribution ?
L’action d’une molécule de quitter la circulation sanguine
systémique pour aller dans les compartiments tissulaires
72
La distribution est généralement rapide ou généralement lente pour la plupart des substances ?
Rapide
73
Quels facteurs influences la distribution des substances dans l'organisme ? (3)
* La perfusion (phase initiale)
* La diffusion hors des capillaires dans les cellules
* L’affinité pour les composantes tissulaire (ex., proteines et lipides)
74
Lire
Se produit selon les mécanismes de transport transmembranaire déjà discutés
75
Qu'est-ce que le volume de distribution ?
Le volume de distribution est un volume équivalent au nombre de litres de plasma que cela prendrait pour obtenir la concentration initiale obtenue lors de l'injection intraveineuse d'une substance (En d’autres mots, il indique dans combien de litre de plasma équivalent le médicament est distribué.)
76
Comment est-ce que l'on exprime le volume de distribution ?
En nombre de litres de plasma équivalent
77
Le volume de distribution est un indicateur de quoi ?
Un indicateur du degré de pénétration d’une substance dans le compartiment extravasculaire où il y a les tissus.
78
Pourquoi est-ce que la notion de volume de distribution est utilisé en pharmacologie ?
L’un des paramètres les plus importants en pharmacocinétique, qui est utilisé pour estimer le dosage d’un médicament.
79
Est-ce que le volume de distribution peut dépasser le volume réel du corps humain ?
Oui, en diffusant dans plusieurs tissus, dépassant ainsi 70L
80
Sachant que le plasma représente 4,5% du corps humain, quelle serait le volume de distribution d'une substance ne se diffusant que dans le plasma pour un individu de 70 kg ?
3,15L (0,045*70)
81
Après injection IV de 1 g d’un xénobiotique «X», sa concentration plasmatique à t = 0 est de 0,32 g/L. Dans quels compartiements est-ce que la substance peut se distribuer ?
1/0,32=3,15; seulement dans le plasma
82
Supposons maintenant que X peut traverser les endothéliums capillaires, mais pas les membranes cellulaires. Dans quels compartiments est-ce que la substance peut se distribuer ?
Dans le plasma et le liquide interstitiel
83
Sachant que le plasma+liquide interstitiel représente 27% du corps humain, quelle serait le volume de distribution d'une substance ne se diffusant que dans le plasma+liquide interstitiel pour un individu de 70 kg ?
18,9 (0,27*70)
84
Après injection IV de 1 g d’un xénobiotique «X», sa concentration plasmatique à t = 0 est de 0,053 g/L. Dans quels compartiements est-ce que la substance peut se distribuer ?
1/0,053=3,15; plasma et liquide interstitiel
85
Quel est le volume acqueux corprorel ?
42L (60% du corps humain) pour une personne de 70 kg
86
Qu'est-ce qu'un Vd supérieur au volume du corps humain signifie ?
La molécule se distribue fortemetn dans des compartiements de stockage comme les os, tissu adipeux, etc.
87
Qu'est-ce qu'un coefficiant de partage ?
Le rapport de conentration entre deux phases à l'équilibre
88
Quels sont les 4 grands groupes qui constituent les compartiements de stockage ? (4)
* Protéines plasmatiques
* Protéines tissulaires
* Graisses
* Os
89
4 exemples de protéines plasmatiques qui agissent comme dépôt pour les xénobiotiques ? (4)
* Albumine - nombreux composés
* Transferrine - fer
* Céruloplasmine - cuivre
* alpha et beta lipoprotéines - vitamines, cholestérol, hormones
stéroïdiennes
90
Quelle protéine plasmatique stocke le plus de composés xénobiotiques ?
L'albumine
91
Sous quelle forme est-ce que les xenobiotiques peuvent traverser les membranes ?
Seulement sous la forme libre, ne peuvent pas traverser les membranes lorsque liée avec une protéine
92
Quand est-ce que la liaison à des protéines augmente le volume de distribution ?
La liaison à des protéines dans l'espace interstitielle ou cellulaire à tendance à augmenter le volume de distribution et la liaison à des protéines dans l'espace vasculaire à tendance à diminuer le volume de distribution.
93
3 exemples de protéines tissulaires qui agissent comme dépôt pour les xénobiotiques ? (3)
* Ligandine hépatique (acides organiques)
* Métallothionéine hépatique et rénale (Cd, Zn)
* Récepteur Ah et protéines associées (dioxines et
furanes)
94
Ouè sont stockés les dioxines à faible charge corporelle ?
Dans le stissus adipeux
95
Ouè sont stockés les dioxines à forte charge corporelle ?
Dans le foie
96
Pourquoi est-ce qu'il y a une inversion du stockage de la dioxine tissu adipeux/foie à faible/forte charge corporelle ?
À forte charge corporelle, le foie produit des protéines H qui lient fortement la dioxine
97
Quels types de substances sont vont se loger dans les graisses ?
Les substances lipophiles
98
Qu'est-ce qui se passe au niveau de la concentration plasmatique pour une susbtance lipophile chez une personne obèse ?
Diminution du volume plasmatique à cause de la diffusion dans les graisses.
99
Qu'est-ce qui se passe au niveau de la concentration plasmatique lorsqu'un obèse subit un jeune et qu'un toxique s'est lié dans son tissu adipeux ?
Augmentation de la concentration plasmatique
100
Lire expérience souris avec beta-HCH
HCH est un pesticide lipophile qui se loge dans les graisse et a pour effet d'augmenter le poid utérin. Deux populations de souris prenaient le pesticide, mais une seule population subit aussi un jeune. La population qui subit un jeune a vu son poid utérin augmenté, tandis que l'autre groupe non parce que le toxique est resté stocké dans les graisses
101
Quels toxiques peuvent lier les os ? (2)
* Fluorure (remplace OH-) dans hydroxyapatite
* Pb et Sr peuvent remplacer le Ca dans hydroxyapatite
102
Comment est-ce que la fixation d'un toxique sur un os devient réversible ?
Selon l'action ostéoclastique
103
Lire
Une forte charge de Pb osseux peut causer un maintien
de concentrations plasmatiques élevées
104
Quelles sont les deux grandes barrières qui empêchent la distribution des toxiques ? (2)
Hématoencéphalique et placentaire
105
Comment est-ce que la barrière hématoencéphalique arrête la distribution des toxiques ? (3)
* Capillaires moins « poreux »
(jonctions serrées des cellules
endothéliales)
* « Multidrug-resistant protein » -
un transporteur ATP-dépendant
qui élimine plusieurs
xénobiotiques vers le sang
* Faible concentration de protéines
interstitielles entre capillaires et
astrocytes
106
Quelles substances ont une plus grande facilité à passer la barrière hématoencéphalique ?
Les usbtances lipophiles
107
Que peut-on dire de la barrière hématoencéphalique chez le nouveau-né ?
Celle-ci est moins mature et laisse passer plus de substances
108
Caractéristiques de la barrière placentaire. (4)
* Une série de rangées cellulaires entre
les circulations sanguines maternelle
et fœtale
* Mécanismes précis pas clairs (pas de
protection assurée…!)
* Fœtus a une faible teneur en gras, ce
qui favorise une protection contre le
passage de substances lipophiles
* Barrière hématoencéphalique du fœtus
est moins efficace que chez la mère
109
Quelles sont les voies majeures d'excrétion ? (3)
* Urine (substances hydrosolubles ou biotransformées en
métabolites hydrosolubles) - voir cours sur le rein
* Fèces (sécrétion biliaire - masse moléculaire)
* Air expiré (substances volatiles ou métabolites gazeux)
110
Quelles sont les voies mineures d'excrétion ? (4)
sueur, salive, larmes, lait maternel
111
Est-ce que l'excrétion et la non absorption constitue la même chose ?
NOn
112
Quels sont les deux types d'excrétions via la matière fécale ? (2)
* Excrétion biliaire
effet de premier passage pour les toxiques ingérés
substance mère ou métabolites conjugués ou non
* Excrétion intestinale (passage direct sang →
intestin; probablement diffusion passive; lent)
113
Comment se fait l'excrétion biliaire ?
L'excrétion biliaire se fait dans le foie, les hépatocytes excrète des toxiques dans la bile. Cette bile s'accumule dans la vésicule biliaire et est versée dans le duodénum.
114
Comment est-ce qu'on fait pour savoir si une substance est sécrétée dans la bile ?
On regarde le ratio de la substance dans la bile et le plasma sanguin.
115
Que signifie un ratio bile/plasma de 1 ?
La substance passe facilement à travers les membranes, mais est peu éliminée par la bile comme avec le Na+, K+, glucose et mercure
116
Que signifie un ratio bile/plasma de plus de 10 ?
Cela signifie que le transport actif est impliqué et que les substances sont excrétés dans la bile. C'est notament le cas des acides biliaires, bilirubine,sulfobromophtaléine, plomb, arsenic, manganèse
117
Que signifie un ratio bile/plasma de moins de 1 ?
La substance a de la dfficulté à traverser les membranes des hépatocytes et ne sont pas excrété via la bile. C'est notament le cas de l'inuline, l'albumine, le zinc, fer, or et chrome.
118
Quels types de molécules sont souvent éliminée par la bile ?
Molévules au poid supérieur à 350 Da comme le Mr
119
Vrai ou faux, la conjugaison de substrats au glutathion et à l’acide
glucuronique défavorise l’excrétion biliaire
Faux, favorise
120
Quel animal est meilleur pour excrété les xénobiotiques par la bile que les autres expèces ?
Les ratset les souris (taux d'excrétion bilaire plus élevée et plus de substances y sont excrétées)
121
Est-ce que le taux d'excrétion biliaire est inductible ?
Oui, il est donc possible d'augmenter l'excrétion biliaire via des traitemnts
122
Est-ce qu'il y a un lien entre l'excrétion biliaire et l'induction du cytochrome P-450 ?
Non
123
Est-ce l'excrétion par la bile fonctionne aussi bien chez les nouveaux nés que chez les adultes ? Pourquoi ?
Non, l'expression des protéines de transport n'est pas encore à maturité
124
Qu'est-ce que le cycle entérohépatique ?
Les toxiques éliminés par cette voie (biliare) sont parfois réabsorbés
125
Sous quelle forme est-ce qu'un toxique est excrété dans la bile ? (2)
Sous forme inchangée ou sous forme de métabolite conjugué
126
Est-ce qu'un métabolite peut être réabsorbée lorsqu'il est sous sa forme conjuguée ?
Non, les métabolite réabosrobée durant le cycle entérohépatique sont déconjugué dans l'intestin
127
Sur quel paramètre pharmacocinétique est-ce que le cycle entérohépatique a un effet ?
La demi-vie
128
Comment diminuer la déconjugaison lors du cycle entérohépatique ? (2)
En administrant des inhibiteurs de la déconjugaison ou par chririgie en cannulant le canal bilaire et faisant en sorte que la bile s'écoule directement à l'extérieur de l'organisme
129
Qu'est-ce que l'excrétion intestinale directe ?
Les xénobiotiques passent du sang directement vers la lumière de l'intestin sans passer par la bile. (hexachlorobenzène)
130
Comment se fait l'excrétion intestinale directe ?
Par diffusion passive et par transport actif pour certaines bases et acides organiques
131
Quel est l'effet de l'olestra ?
C'est une huile non absorbable qui augmente l'excrétion intestinale directe, leur grande affinité pour les lipides favorise le passage des toxiques du sang vers la lumière de l'intestin
132
Quels produits sont excrétés par exhalation ?
Pour les composés gazeux et volatils ou les métabolites
ayant ces propriétés
* p. ex. éther diéthylique, CO2
résultant de la biotransformation, éthanol (alcotest)
133
Comment se fait l'excrétion par exhalation ?
Surtout diffusion passive
134
Faible solubilité dans le sang → excrétion limitée par...
Perfusion
135
Grande solubilité dans le sang → excrétion limitée par...
Ventilation
136
Est-ce que l'effort a un impact sur la taux d'excrétion par exhalation ?
Oui
137
Est-ce que l'excrétion lactée est une source d'exposition ?
Oui, pour les nouveaux-nés par leur mère, mais aussi nous par le lait de vache par exemple
138
Quels composés sont souvent excrétés par le lait ?
Les produits lipophiles à de taux autour de 4%
139
Pourquoi est-ce que les bélougas femelle arrivent mieuix à excrétés les pesticides organochlorés et le BPC ?
À cause de leur production de lait
140
Lire Sueur, salive, phanères
* Voies d’excrétion quantitativement mineures
* Parfois utiles pour la mesure de l’exposition interne
(voir le chapitre sur les bioindicateurs)
