tentamenvragen 2018

Question 1

Met ‘Next Generation Sequencing’ kunnen de sequenties van alle mRNA moleculen (RNA-seq) in tumoren bepaald worden.

Noem twee voordelen van RNA-seq boven klassieke methodes om mRNA expressie te bepalen in tumoren, zoals microarrays en RT-qPCR.

Answer 1

• ‘Tellen’ van mRNA moleculen geeft betere kwantificatie (1pt).
• Ontdekken van splice varianten, nieuwe exons, alternatieve
  promotors (1pt).
• Ontdekken van fusietranscripten (1pt).
• Ontdekken van mutaties (1pt).

Question 2

Naast genetische veranderingen (mutaties in het DNA), worden in kankercellen ook epigenetische veranderingen aangetroffen.

Wat is vanuit therapeutisch perspectief een cruciaal verschil tussen genetische en epigenetische veranderingen?

Answer 2

• Genetische veranderingen (mutaties in het DNA) kunnen niet gecorrigeerd worden. (1p)
• Ongewenste epigenetische veranderingen kunnen wel worden uitgewist, bijvoorbeeld door de enzymen die de betrokken covalente modificatie aanbrengen farmacologisch te remmen. (1p)

Question 3

In “knock-out” muizen waarin het gen coderend voor TCF4 was geïnactiveerd, werd gevonden dat de intestinale crypten zich niet ontwikkelden en compleet afwezig waren.

Beschrijf wat het gevolg is voor de intestinale crypten als APC is
geïnactiveerd. Neem twee verschillende aspecten van de rol van β-catenine in dit proces mee in je antwoord.

Answer 3

• Zonder APC zien we accumulatie van ?-catenine (1p)
• en daardoor hyperactivatie van TCF4 (1p)
• door ?-catenine wat leidt
  tot poliep formatie in de darmen door incorrecte proliferatie van de intestinale stamcellen (1p).

Question 4

In een longtumor werd een homogeen kleurend gebied (homogeneously staining region of HSR) gevonden in het karyogram.

Welke moleculaire gebeurtenis ligt ten grondslag aan het ontstaan van een homogeen kleurend gebied en hoe kan dit bijgedragen hebben aan het ontstaan van de longtumor?

Answer 4

• Genamplificatie (1p);
• het geamplificeerde gebied kan een oncogen bevatten (1p),
• dat daardoor sterk verhoogd
  tot expressie komt (1p).

Question 5

Solide maligne tumoren zijn meestal geïnfiltreerd door immuuncellen. Toch is er geen sprake van een effectieve anti-tumorrespons.

Beschrijf kort drie mogelijke redenen waarom een anti-tumorrespons bij een klinisch manifeste tumor niet effectief is, ook al is deze geïnfiltreerd door immuuncellen.

Answer 5

• Tumoren worden niet als vreemd herkend / zijn niet immunogeen / zijn lichaamseigen
• Oppervlaktemoleculen op tumorcellen (en ontstekingscellen) onderdrukken activatie van T-cellen
• In de tumor ontbreekt het aan co-stimulatoire moleculen om T-cellen te activeren
• Factoren geproduceerd door de tumorcellen onderdrukken de activatie van immuuncellen
• Factoren geproduceerd door lokale ontstekingscellen (MDSC, macrofagen, regulatoire T-cellen) onderdrukken de activatie van immuuncellen.

Question 6

Bij een patiënt wordt via een CT scan een ovarium carcinoom in een vergevorderd stadium geconstateerd. De familiegeschiedenis suggereert dragerschap voor een BRCA1 deficiëntie. DNA analyse van een tumor biopt en gezond omliggend weefsel bevestigt dat de patiënt heterozygoot is voor een BRCA1 mutatie en dat het gezonde BRCA1 allel verloren is gegaan in de tumor. De patiënt zal worden behandeld met de PARP1 remmer Olaparib.

Beschrijf hoe bij deze patiënt Olaparib de tumorcellen kan doden en de gezonde delende cellen intact laat.

Answer 6

• Olaparib remt het herstel van ss DNA breuken die zijn ontstaan door endogene DNA beschadigingen (1 pt).
• Dit leidt tijdens de replicatie tot een ophoping van ds DNA breuken (1 pt).
• In gezonde cellen worden deze ds DNA breuken opgeruimd door homologe recombinatie (1 pt).
• Door het HR defect in tumorcellen kunnen ds DNA breuken niet worden opgeruimd, hetgeen lijdt tot (synthetische) letaliteit (1 pt).

Question 7

Bioradiatie en chemoradiatie zijn twee multimodaliteitsbehandelingen.

Geef twee verschillen tussen deze twee modaliteiten aan.

Answer 7

• bioradiatie alleen concomitant (1p), chemoradiatie zowel concomitant als sequentieel (1p),
• bioradiatie met niet-cytotoxische middelen (1p), chemoradiatie met cytotoxische middelen (1p)

Question 8

Een patiënt met een primaire hersentumor (glioblastoma multiforme) wordt verwezen voor radiotherapie. De radiotherapeut constateert dat er sprake is van een kleine therapeutische ratio.

1 Wat betekent een kleine therapeutische ratio? (2p)
2 Noem minstens drie biologische en/of fysische maatregelen die de
radiotherapeut kan nemen om de tumor toch te kunnen bestralen. (3p)

Answer 8

Kleine therapeutische ratio: de dosis die nodig is om tumorcontrole te krijgen ligt heel dicht bij de dosis waarna late schade aan een gezond orgaan kan ontstaan (2p).

3 maatregelen
- Fractiedosis verhogen (hypofractionering)
- Intensiteits gemoduleerde bestralingstechniek gebruiken
- Kleine marge gebruiken voor PTV; positionering optimaliseren/controleren
-Bestraling met protonen
-Combinatie met radiosensitizer

Question 9

Leg aan de hand van het bevolkingsonderzoek borstkanker uit wat het begrip ‘length bias’ inhoudt.

Answer 9

• Screening detecteert relatief veel langzaam groeiende vormen van borstkanker (1 punt),
• hierdoor wordt de
  overlevingswinst door screening overschat (1 punt)

Question 10

Wanneer is er sprake van een ‘preference-sensitive decision’?

Answer 10

Er is sprake van een ‘preference-sensitive decision’ wanneer er geen optimale behandeling is. Dit kan komen doordat
er onvoldoende bewijs is over de voor- en nadelen van behandelingen of wanneer de weging van de voor- en nadelen
sterk afhankelijk is van de waardes (van patiënten).