Tema 3: Cancer molekylærbiologisk Flashcards
Hvad er fordelene ved targeteret behandling frem for kemo?
Targeteret behandling: Rammer/blokerer kun specifikke molekyler eller receptorer i/på tumorcellen, som er involveret i tumorvækst og progression. Har få og oftest lette bivirkninger til behandlingen.
Hvad er de 6 klassiske hallmarks of cancer?
- undgå apoptose
- selvforsynende mht. vækstsignaler
- nedsat følsomhed overfor anti-vækst-signaler
- vævsinvadering og metastasering
- ubegrænset replikationspotentiale
- øget angiogenese
Nævn 5 gentyper, på hvilke non-letal genetisk skade kan udgøre en genetisk basis for cancer
proto-onkogener tumorsuppressorgener (TSG) apoptoseregulerende gener DNA repair gener telomerase-gener
Hvad kan cellen vælge mellem at gøre når den afslutter mitosen?
- Gå i G0 og blive til stabil eller permanent celle
- Gå videre i G1 og fortsætte med at dele sig og blive til en labil celle (proliferation)
Hvad er et onkogen, og hvor mange af allellerne skal være påvirkede?
Et muteret derivat af proto-onkogen (gener, der fremmer normal vækst og differentiering).
Stammer onkogenet fra virus kaldes det et v-onc og fra cellen selv et c-onc.
Et onkogen er et gain-of-function, hyperaktivt
Én affected copy er nok! Eksempler er RAS, RAF, EGFR
Hvad er HER2, og hvilke tumor-typer er associerede?
En vækstfaktorreceptor.
Et protoonkogen, der ved overekspression og amplifikation kan blive onkogen.
Associeret tumor: Lunge, mamma, ovarie, ventrikel
Nævn 2 medikamenter mod HER2-positive tumorer
Herceptin (trastuzumab - antistof mod HER2)
Tamoxifen (anti-østrogen)
Hvad er den molekylære virkningsmekanisme af herceptin?
Herceptin® (trastuzumab) er et monoklonalt antistof med affinitet til den ekstramembranøse del af HER2.
Hindrer receptor-dimeriseringen, der ellers aktiverer signalerings kaskaden.
Hvad er EGFR, og hvilke tumor-typer er associerede?
En vækstfaktorreceptor.
Et protoonkogen, der ved overekspression og amplifikation kan blive onkogen.
Associeret tumor: Colorektalcancer og 40-80% af ikke-småcellet lungecancer
Beskriv kort, hvad EGFR’s rolle er normalt
En tyrosinkinasereceptor, der binder vækstfaktor på ekstracellulære domæner.
Dette inducerer homo- og heterodimerisering med andre vækstfaktorreceptorer, og efterfølgende aktivering af adskillige pathways:
RAS-RAF-MEK-ERK, PIK3CA-AKT-pathwayen, SRC-kinase-familien, PLCgamma-PKC og STATs
Beskriv kort, hvordan EGFR er involveret i cancerudvikling
EGFR er udtrykt i adskillige cancere, hvor det gennem de store pathways spiller en nøglerolle i tumorudvikling og progression (vækst, manglende apoptose, angiongenese, invasion og metastasering)
Hvad er de 3 hovedmekanismer bag resistens mod anti-EGFR monoklonale antistoffer?
Aktiverende mutationer i EGFR-effectors (RAS, KRAS, BRAF, AKT, PI3KCA eller PTEN-tab af funktion) giver uhindret og vedvarende aktivering af nedstrømssignalering uagtet EGFR inhibering.
Mutation i EGFR’s ekstracellulære bindingssite forhindrer binding af antistoffet
Overekspression af alternative receptorer såsom HER2 kan mediere pathway-aktivering udenom EGFR
Nævn 1 medikament mod EGFR-positive tumorer og i hvilken sammenhæng det særligt bruges
Gefitinib binder og hæmmer EGFR intracellulært. Virker særligt godt på kvindelige ikke-rygere med adenokarcinom
Hvordan virker immunterapi helt grundlæggende?
Immunterapi er antistoffer, der specifikt binder til og dræber kræftceller der bærer antigenet
Hvad er targeteret behandling?
Medikament med en fokuseret mekanisme der specifikt virker på et veldefineret mål eller en biologisk ’pathway’ som ved inaktivering medfører regression eller destruktion af den maligne proces.
Hvad er abl?
En tyrosinkinase.
Hvilke cancer-typer er abl associeret med?
Kronisk myeloid leukæmo (CML)
Akut lymfatisk leukæmi (ALL)
Hvordan er abl involveret i cancer-udvikling?
Ved translokation mellem kromosm 9 og 22 dannes hybrid-genet bcr-abl. Bcr/abl har øget tyrosinkinase-aktivitet.
Nævn et medikament, der anvendes som standard-behandling mod CML
Imatinib er specifik hæmmer af bcr/abl: Binder dér, hvor ATP eller binder, og hæmmer derved fosforyleringen af tyrosinkinasens substrat
Hvad er JAK2?
En tyrosinkinase.
Hvilke cancer-typer er JAK2-mutationer associeret med?
Myeloproliferative neoplasier:
ET, PV, PMF
Polycytæmia rubra vera (PV)
Essentiel Trombocytose (ET)
Primær Myelofibrose (PMF/OMF)
Hvilken mutation i JAK2 gør genet til et onkogen?
En punktmutation
Hvad er normalt JAK2’s rolle?
JAK2 binder erythropoietin eller trombopoietin, og signalerer via bl.a. STAT og MAPK øget cytokinproduktion og hæmatopoietisk celleproliferation.
Hvad er mekanismen bag JAK2’s rolle i cancer-udvikling?
Ved punktmutation i JAK2-genet bliver JAK2-aktiviteten uafhængig af ligandbinding og der er en konstant aktiv signalering om øget cytokinproduktion og hæmatopoietisk celleproliferation.
Nævn et medikament rettet mod JAK2-mutationspositive tumorer
Ruxolitinib, der forhindrer JAK2’s fosforylering af STATs
Gives mod primær myelofibrose
Får milten til at vokse i størrelse
Fucking dyrt.
Hvad er C-MYC?
En nukleær transkriptionsfaktor, der er involveret i et hav af pathways: STAT, wnt, MAPK, PI3K + mange flere
Hvilken cancer er C-MYC associeret med, og hvad er mekanismen?
Burkitt lymfom
Genet for C-MYC translokeres, og bliver overaktivt. Canceren udvikles og induceres af EBV
Hvilket hallmark of cancer bidrager mutationer i cellecyklus-regulatorer særligt til at udvikle?
Insensitivitet overfor anti-vækst-signaler
Hvad medfører tab af checkpoints i cellecyklus?
Genomisk
instabilitet og
øger risiko for cancer
Hvad kaldes første checkpoint, og hvad tjekkes her?
G1-checkpointet: Restriction point.
Er cellen stor nok? (cellestørrelse)
Er miljøet favorabelt? (Miljø)
Hvad kaldes andet checkpoint, og hvad tjekkes her?
G2-checkpointet:
Er cellen stor nok? (cellestørrelse)
Er miljøet favorabelt? (Miljø)
Er alt DNA replikeret?
Hvad kaldes tredje og sidste checkpoint, og hvad sker der her?
Metafase-checkpointet ved udgang af M-fasen.
Er alle kromosomer aligned i spindlen? Er der aneuploidi?
Hvad sker der på molekylært niveau i G1-checkpointet?
Cykliner (D/CDK og E/CDK2) hyperfosforylerer E2F. Aktiviteten af cyklinerne afhænger af en balance mellem vækst-stimulatorer (EGF) og -inhibitorer (TGF-beta, p53). Ved hyperfosforylering af E2F kan S-fase-generne transkriberes, og cellecyklus fotsætter.
Hvad sker der på molekylært niveau i G2-checkpointet, og hvordan er det involveret i cancer?
p53 tjekker, om DNA er replikeret korrekt. Er DNA skadet, eller udsættes cellen for hypoxi, binder det aktiverede p53 til DNA. Nu øges DNA-reparationen, og CDK inhiberes, således at vi får arrest i G1-fasen. Hvis reparationen ikke er succesfuld, induceres apoptose (via BAX-genet).
Ved mutation i p53 får cellen med det muterede DNA lov at dele sig uhindret.
Hvad er tumorsuppressorgener, og hvad er two hits hypotesen?
Tumorsuppressorgener er gener, hvis genprodukt hæmmer eller kontrollerer celledeling
Alle cellulære gener findes i to kopier
Effekten indtræder derfor kun hvis begge kopier (alleler) er inaktiverede (two hits)
Tab af TSG resulterer typisk i manglende følsomhed for anti-vækstsignaler
Er retinoblastomet et tumorsuppressorgen eller et protoonkogen?
Et tumorsuppressorgen. Two hits-hypotesen blev fremsat på baggrund af den familiære arvegang.
Nævn 4 mutationsmekanismer, der kan ligge til grund for TSG-inaktivering
Punktmutation
Deletion
Aneuploidi
Metylering
Hvilket gen er et godt eksempel på et hyppigt sæde for punktmutationer?
p53 - typisk i den DNA-bindende del af molekylet.
Hvilket gen er et godt eksempel på et hyppigt sæde for deletioner?
Retinoblastom-genet på kromosom 13
DNA kan bl.a. methyleres de steder, hvor transkriptionsfaktorerne binder. Hvad medfører det og hvordan?
Nedsat binding af transkriptionsfaktorerne og dermed slukning af genet.
De metylerede regioner binder proteiner som blokerer for bindingen af transskriptions-faktorer
Hvad er apoptosens 4 faser?
- Signalveje som initierer apoptosis
- Kontrol og integration
Regulatoriske molekyler inhiberer, stimulerer og sinker apoptose - Fælles ’execution phase’
- Fjernelse af døde celler ved fagocytose
På hvilke to måder kan cellen modtage signal om apoptose og hvordan virker de?
Extrinsic: signal udefra, typisk via FAS-ligand, tvinger cellen i apoptose
Intrinsic: signal fra cellen selv (medieret af eks. mangel på vækstfaktorer, ved skade, mm.)
Efterfølgende aktivering af caspaseaktivitet og enzymatisk nedbrydning af cellen
Der er forskellige mekanismer til apoptose-resistens. Cellen kan eksempelvis øge ekspressionen af anti-apoptotiske molekyler. Kom med eksempler på disse
bcl-2-familie (bcl-2, bcl-xL, mcl-1) FLIP opløselige receptorer for ’death ligands’ (CD95, DcR3) IAP’er (survivin, cIAP2, ML-IAP) PI-9/SPI-6
Der er forskellige mekanismer til apoptose-resistens. Cellen kan eksempelvis nedregulere/mutere ekspressionen af pro-apoptotiske molekyler. Kom med eksempler på disse
bax
APAF-1
caspase-8
’death receptors’ (CD95, TRAIL-R1, TRAIL-R2)
Cellens overlevelse er afhængig af balancen mellem pro-apoptotiske og anti-apoptotiske faktorer. Særligt to er relevante - hvilke?
bax (pro-apoptose) og bcl2 (anti-apoptose)
Hæmmer hinanden i en slags balancegang.
bcl2 er opreguleret i 85% af en særlig cancerform. Hvilken cancer er der tale om?
Opreguleret i 85% af follikulære lymfomer
Er tumorrecidiver typisk mere eller mindre behandlingsresistente end primære tumorer?
Mere resistente
Giv et eksempel på et lægemiddel, der er rettet mod “apoptose-undgåen” hos cancerceller
Venetoclax: øger apoptosen i cancercellen ved at hæmme bcl2
Nævn 3 forskellige mekanismer til reparation af DNA
Mismatch repair (MMR)
Base excision repair
Nucleotide excision repair (NER)
Hvad er det molekylære grundlag for cancerudvikling hos patienter med HNPCC (Hereditær Non-Polyposis Colorectal Cancer)
Arvelig mutation i mismatch repair (MMR) gener (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 o.a.)
MMR læser korrektur
Inaktivering øger mutationsrate x1000
Hvad forstås ved begrebet cellulær alderdom? (cellular senescence)
Efter et bestemt antal delinger låses alle celler i et terminalt stadium kaldet cellulær senescence
Hvad er telomerer?
Kromosomender af korte repeterede DNA-sekvenser (TTAGGGn), der sikrer komplet replikation af kromosomender og
beskytter kromosomender mod fusion.
Hvordan er telomerer involveret i cellular senescence?
Tæller celledelinger ved at afkortes.
DNA polymerase kan ikke foretage komplet replikation af 3’-ender.
Når nedre grænse er nået signaleres til checkpoints hvilket medfører senescence
Ende-til-ende fusion og celledød.
Hvordan er telomerer involveret i cancer-udvikling?
Telomerase (polymerasen, der vedligeholder telomerer) er
reaktiveret i
de fleste cancere
(85-90%)
