Smärtstillande och antiinflammatoriska läkemedel

Question 1

Vilka olika grupper av smärtstillande läkemedel finns det? Hur skiljer de sig åt vad gäller verkningsmekanism, kliniska effekter och biverkningar, samt toxicitet (dvs hur farligt är överdosering)?

Answer 1

1. Paracetamol

Paracetamol är ett gammalt preparat som
har använts som febernedsättande och smärtstil­lande medel sedan slutet av 1800-talet. Trots detta är man idag inte säker på verkningsmekanismen. Flera förklaringar finns: via cannabinoidsystemet, via serotonin, via hämning av cyklooxygenas (typ 3?), via TRPV1 (tidigare under namnet kapsaicinre­ceptorn) 15och dessutom har man föreslagit att paracetamol verkar genom att motverka aktive­ringen, genom fria radikaler, av perifert cyklooxy­genas. Då den smärtstillande effekten är bäst kor­relerad till koncentrationen i likvor är troligen de centralt verkande mekanismerna viktigast.
Då paracetamol inte tas upp direkt i ventrikeln utan i tarmen, är upptaget av oralt givet paraceta­mol osäkert vid förlångsammad ventrikeltömning, som exempelvis är vanligt vid smärta och illamåen­de och vid samtidig behandling med morfin.
Den smärtlindrande effekten är dosberoende inom intervallet 0,3–1 gram och det lönar sig säl­lan att ge högre doser. Det är välkänt att höga do­ser av paracetamol är levertoxiska. Det är ovanligt med överkänslighet mot paracetamol, men det fö­rekommer i enstaka fall.
För dosering av paracetamol till barn se avsnit­tet Läkemedel och barn .

2. Cyklooxygenashämmare

Cyklooxygenashämmare (COX-hämmare,
NSAID) har sin huvudsakliga effekt genom att blockera cyklooxygenas och därmed omvandling­en av arakidonsyra till prostaglandiner som både medverkar till inflammation men också i smärt­transmissionen. Det finns oselektiva COX-hämma­re och COX-2-selektiva hämmare. Det finns dock inga COX-2-selektiva hämmare registrerade för barn. De negativa effekterna av COX-hämmare är bl a påverkan på trombocytfunktion, minskad njurgenomblödning, framför allt vid hypovolemi, samt påverkan på magsäckens skydd mot saltsyra.
För att skydda mot magsår kan det vara klokt att sätta in protonpumpshämmare. COX-2-selekti­va preparat kan övervägas, men många äldre har samtidig behandling med lågdos acetylsalicylsyra (Trombyl) och då är det tveksamt om det är till nyt­ta med de selektiva preparaten.
Det är känt att COX-hämmare kan öka risken för allvarliga kardiovaskulära händelser som hjärt­infarkt och stroke, men risken är dosberoende och kan troligen variera mellan olika substanser. Minst belastat tycks naproxen vara, medan diklofenak kan vara förenat med förhållandevis hög risk. Celecoxib och etoricoxib tycks inte medföra högre risk än diklofenak.

3. Svaga opioider

Kodein

Kodein räknas till opioiderna. Kodein meta­boliseras till en viss del till morfin, som anses svara för huvuddelen av den smärtlindrande effekten av kodein. Denna metabolism, som sker via cytokrom P-450 (CYP2D6), har stora genetiska variationer. Detta är en förklaring till att svaret på kodein va­rierar mycket mellan olika individer. Cirka 7% av befolkningen i Norden har nedsatt metabolise­ringsförmåga pga mutationer i genen, och får sämre effekt av kodein. Metabolismen kan också minskas av läkemedel som blockerar enzymet, t ex fluoxetin, vilket leder till minskad bildning av mor­fin. Omkring 1% av befolkningen har duplikation eller multiplikation av genen, och metaboliserar ”ultrasnabbt”. De löper större risk att få biverk­ningar av kodein, t ex i form av andningsdepress­ion. Kodein ska inte ges till barn efter bortoperation av tonsiller eller polyper vid be­handling av obstruktiv sömnapné, på grund av större risk för andningsdepression hos dessa pa­tienter. I kombination med paracetamol har kode­in en god analgetisk effekt. Kodein verkar också ha en takeffekt, så högre dos ger inte bättre anal­gesi, enbart mer biverkningar.
Tramadol

Tramadol räknas liksom kodein till de svaga opioi­derna. Tramadol metaboliseras via cytokrom P450-systemet (CYP2D6). Metaboliten har större analge­tisk effekt än tramadol via opioidreceptorn. Effek­ten är till ca en fjärdedel som en opioid medan
resten av effekten är beroende på återupptags­hämning av noradrenalin och serotonin i centrala nervsystemet.
Tramadol medför mindre risk för andningspåver­kan än t ex morfin och kan därför vara ett lämpligt medel om paracetamol och COX-hämmare inte har tillräcklig effekt. Nackdelen är att tramadol är
associerat med en hög risk för illamående och yr­sel, åtminstone vid behandling av akut smärta, t ex postoperativt. Av detta skäl rekommenderar många att tramadol inte ska ges till äldre. Andra menar att vid användning av retardberedning och försiktig dosupptitrering, reduceras biverkningar­na. Tramadol interagerar med många läkemedel, vilket komplicerar användningen.

4. Opioidanalgetika

Opioidanalgetika verkar genom att binda
till opioidreceptorer som vid aktivering ger en
central smärthämmande effekt. Alla opioider har ungefär samma biverkningar som är dosberoende. Dessa är sedation, muntorrhet, illamående, för­stoppning, klåda och vid högre doser andningsde­pression (hämning av andningscentrum då både andningsfrekvens och storleken på andetagen minskar). Barn

Question 2

Ange två olika huvudgrupper av antiinflammatoriska läkemedel, samt ange några olika indikationer för dessa.

Answer 2

• NSAID - reumatorid artrit
• Kortison - astma, allergiska utslag, hudirritation

Långverkande: prednisolon Kortverkande: hydrokortison
Verkningsmekanism:
hämmar transkription av bl a flera cytokiner och Cox-2
Indikationer:
• Kroniska inflammationer
• Allergiska reaktioner
• Astma
• Rematoid artrit
• Inflammatoriska tarmsjukdomar
• mfl