Sistemas neuromoduladores como alvos das ações dos neuropsicofármacos: Dopamina Flashcards
Vias dopaminérgicas
Via tuberoinfundibular: envolvida no controlo hormonal e no comportamento maternal (do hipotálamo à hipófise)
Via mesolímbica e mesocortical: envolvida nos mecanismos de
dependência e de recompensa, da adição, da memória; está alterada na esquizofrenia
Via nigroestriada: envolvida no controlo motor; está alterada na doença de Parkinson
Esquizofrenia
Os mecanismos que estão envolvidos na esquizofrenia são uma superativação da via mesolímbica e mesocortical, sendo esta superativação responsável pelos sintomas positivos, e uma diminuição da atividade na via nigroestriada, que é então responsável pelos sintomas negativos.
Fármacos que interferem com a transmissão dopaminérgica
Fármacos antipsicóticos que são utilizados na esquizofrenia e em algumas situações de doença bipolar; bloqueiam a atividade dopaminérgica na via mesolímbica e mesocortical
Fármacos antiparkinsonianos: que são utilizados na doença de Parkinson, aumentam a actividade dopaminérgica
Via de síntese das catecolaminas
A dopamina é formada a partir da tirosina, que sofre acção da enzima tirosinahidroxilase formando L-DOPA
De seguida, é convertida em dopamina
É a partir desta que se forma a norepinefrina, que forma epinefrina, por sua vez.
Acções da dopamina
Em relação às acções no sistema nervoso central: a dopamina controla a actividade motora, a emoção, a agressividade, o vómito, a regulação endócrina, etc.
Em relação às ações periféricas: a dopamina é responsável pela regulação da motilidade gastrointestinal, perfusão renal, entre outras.
Síntese das catecolaminas no SNC
A dopamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, tendo de estar na forma de L-DOPA ou até mesmo de tirosina para o fazer. De seguida, a sua síntese é completada nas zonas terminais dos neurónios, sendo armazenada em vesículas pela acção do transportador VMAT.
Quando chega um estímulo ela é libertada para a fenda sináptica, sendo recaptada pelo DAT ou degradada pelo MAO e pelo COMT
Degradação da dopamina
Transformada em ácido homovanílico (HMVA), que é o principal metabolito excretado pela urina
A MAO-a e a MAO-b existem ambas no cérebro sendo que a MAO-b é a principal isoforma que está presente no estriado
Receptores da dopamina
D1-like: correspondem aos D1 e D5, que são excitatórios, estando acoplados a proteínas Gs;
D2-like: correspondem aos D2, D3 e D4, que são inibitórios, estando acoplados a proteínas Gi.
Antipsicóticos
Atuam na família de recetores D2-like
Podemos definir 3 gerações: a 1ª que corresponde aos antipsicóticos típicos, a 2ª aos antipsicóticos atípidos e a 3ª é mal definida
Podem ser:
antagonistas, agonistas inversos, agonistas parciais
Antipsicóticos típicos
Maioritariamente, os efeitos dos antipsicóticos típicos são efeitos sobre os D2 e, também, sobre os recetores M1, H1 e alfa1-adrenérgicos
Temos 2 classes estruturais dentro dos antipsicóticos típicos:
As fenotiazinas que incluem a cloropromazina e a flufenazina
As butirofenonas cujo fármaco de referência é o haloperidol
Efeitos adversos estão associados à diminuição da via de controlo motor e a via de regulação hormonal.
Síndrome Parkinsónico
Pelo antagonismo dos receptores D2 - Rigidez - Tremor - Perda da mobilidade É contrariado pela actividade antimuscarínica, ou seja, é reversível
Discinésia tardia
Pelo antagonismo dos receptores D2
Que são movimentos repetidos e voluntários e estereotipados da musculatura facial, braços e
tronco.
É mais comum em idosos e não é reversível
Bloqueio dos receptores D2 ao nível da via tuberoinfundibular
Vai influenciar a secreção da prolactina, provocando uma hiperprolactinémia que, por sua vez, vai ser responsável pela:
- Galactorreia
- Amenorreia
- Impotência
Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores M
Cicloplegia (Paralisia do músculo ciliar que leva a perda da acomodação) Pressão intraocular Secura mucosas Obstipação Retenção urinária
Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores alfa
Hipotensão ortostática
Anorgasmia
Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores H1
Sedativo
Anti-emético
Antipsicóticos de 3ªgeração
Não vão bloquear a ação da dopamina porque são agonistas parciais dos receptores de dopamina, isto é, eles vão ligar-se aos receptores com uma elevada afinidade e vão manter um tónus dopaminérgico diminuindo a hiperatividade da dopamina, portanto são estabilizadores da dopamina.
Aripiprazole
Doença de Parkinson
Provocada pela morte dos neurónios dopaminérgicos no estriado
O tratamento procura sempre aumentar os níveis de dopamina (não a administra directamente dado esta não atravessar a barreira hematoencefálica)
Dentro dos fármacos que são utilizados como anti-parkinsónicos temos vários grupos:
Fármacos dopaminérgicos
Fármacos não dopaminérgicos
Fármacos dopaminérgicos
Percusores da Dopamina e os inibidores da aminoácido descarboxilase: levodopa e carbidopa (a Levodopa consegue atravessar a barreira hemato-encefálica e ser transformada em Dopamina e a Carbidopa é um inibidor da aminoácido descarboxilase)
Inibidores da degradação da Dopamina, assim como:
- inibidores da MAO: seleginina, rasagilina
- inibidores da COMT: entacapona, tolcapona
Levodopa
Precursor da Dopamina;
Rapidamente absorvida;
Transportada na barreira hemato-encefálica pelo transportador de aminoácidos neutros, LAT
É toda metabolizada na periferia, pela AADC, e apenas 1-3% chega ao cérebro
É sempre administrada com Carbidopa, dado que esta inibe perifericamente a AADC, vai permitir que mais Levodopa atinja o sistema nervoso central, fazendo com que tenhamos de administrar muito menos dose
Uma outra enzima que está envolvida na degradação da Dopamina é COMT. Para além, de co-administrar Levodopa com Carbidopa existem também associações triplas.
Períodos on-off
A levodopa vai perdendo a sua eficácia à medida que vai sendo administrada e começam a aparecer estes períodos on-off, que são períodos de congelamento (off) e períodos de movimento normal (on).
Se uma pessoa utilizar uma formulação que não seja uma formulação de libertação prolongada, ao tomar a medicação vai ter uma grande concentração plasmática de levodopa e vai estar no período on; quando as concentrações plasmáticas de levodopa começam a diminuir entra no período de congelamento, período off.
Para tentar minimizar estes períodos on-off foram desenvolvidas formulações de levodopa de libertação prolongada para tentar manter as concentrações de levodopa estáveis no plasma durante mais tempo.
Fármacos não-dopaminérgicos
Antagonista não-competitivo dos receptores NMDA -Amatadina
Antagonista dos receptores muscarínicos
Amantadina
Provoca, indiretamente, um aumento da libertação de dopamina no estriado
Comercializado como anti-viral: Influenza tipo A
Maior eficácia do que os anti-muscarínicos
Antagonistas muscarínicos
Contrariam a síndrome Parkinsoniana induzida por anti-psicóticos
Bloqueiam os receptores muscarínicos de Ach
Reações adversas: xerostomia, visão turva, retenção urinária, obstipação, glaucoma
