Sistemas neuromoduladores como alvos das ações dos neuropsicofármacos: Dopamina

Question 1

Vias dopaminérgicas

Answer 1

Via tuberoinfundibular: envolvida no controlo hormonal e no comportamento maternal (do hipotálamo à hipófise)
Via mesolímbica e mesocortical: envolvida nos mecanismos de
dependência e de recompensa, da adição, da memória; está alterada na esquizofrenia
Via nigroestriada: envolvida no controlo motor; está alterada na doença de Parkinson

Question 2

Esquizofrenia

Answer 2

Os mecanismos que estão envolvidos na esquizofrenia são uma superativação da via mesolímbica e mesocortical, sendo esta superativação responsável pelos sintomas positivos, e uma diminuição da atividade na via nigroestriada, que é então responsável pelos sintomas negativos.

Question 3

Fármacos que interferem com a transmissão dopaminérgica

Answer 3

Fármacos antipsicóticos que são utilizados na esquizofrenia e em algumas situações de doença bipolar; bloqueiam a atividade dopaminérgica na via mesolímbica e mesocortical
Fármacos antiparkinsonianos: que são utilizados na doença de Parkinson, aumentam a actividade dopaminérgica

Question 4

Via de síntese das catecolaminas

Answer 4

A dopamina é formada a partir da tirosina, que sofre acção da enzima tirosinahidroxilase formando L-DOPA
De seguida, é convertida em dopamina
É a partir desta que se forma a norepinefrina, que forma epinefrina, por sua vez.

Question 5

Acções da dopamina

Answer 5

Em relação às acções no sistema nervoso central: a dopamina controla a actividade motora, a emoção, a agressividade, o vómito, a regulação endócrina, etc.
Em relação às ações periféricas: a dopamina é responsável pela regulação da motilidade gastrointestinal, perfusão renal, entre outras.

Question 6

Síntese das catecolaminas no SNC

Answer 6

A dopamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, tendo de estar na forma de L-DOPA ou até mesmo de tirosina para o fazer. De seguida, a sua síntese é completada nas zonas terminais dos neurónios, sendo armazenada em vesículas pela acção do transportador VMAT.
Quando chega um estímulo ela é libertada para a fenda sináptica, sendo recaptada pelo DAT ou degradada pelo MAO e pelo COMT

Question 7

Degradação da dopamina

Answer 7

Transformada em ácido homovanílico (HMVA), que é o principal metabolito excretado pela urina
A MAO-a e a MAO-b existem ambas no cérebro sendo que a MAO-b é a principal isoforma que está presente no estriado

Question 8

Receptores da dopamina

Answer 8

D1-like: correspondem aos D1 e D5, que são excitatórios, estando acoplados a proteínas Gs;
D2-like: correspondem aos D2, D3 e D4, que são inibitórios, estando acoplados a proteínas Gi.

Question 9

Antipsicóticos

Answer 9

Atuam na família de recetores D2-like
Podemos definir 3 gerações: a 1ª que corresponde aos antipsicóticos típicos, a 2ª aos antipsicóticos atípidos e a 3ª é mal definida
Podem ser:
antagonistas, agonistas inversos, agonistas parciais

Question 10

Antipsicóticos típicos

Answer 10

Maioritariamente, os efeitos dos antipsicóticos típicos são efeitos sobre os D2 e, também, sobre os recetores M1, H1 e alfa1-adrenérgicos
Temos 2 classes estruturais dentro dos antipsicóticos típicos:
As fenotiazinas que incluem a cloropromazina e a flufenazina
As butirofenonas cujo fármaco de referência é o haloperidol
Efeitos adversos estão associados à diminuição da via de controlo motor e a via de regulação hormonal.

Question 11

Síndrome Parkinsónico

Answer 11

Pelo antagonismo dos receptores D2
- Rigidez
- Tremor
- Perda da mobilidade
É contrariado pela actividade antimuscarínica, ou seja, é reversível

Question 12

Discinésia tardia

Answer 12

Pelo antagonismo dos receptores D2
Que são movimentos repetidos e voluntários e estereotipados da musculatura facial, braços e
tronco.
É mais comum em idosos e não é reversível

Question 13

Bloqueio dos receptores D2 ao nível da via tuberoinfundibular

Answer 13

Vai influenciar a secreção da prolactina, provocando uma hiperprolactinémia que, por sua vez, vai ser responsável pela:

• Galactorreia
• Amenorreia
• Impotência

Question 14

Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores M

Answer 14

Cicloplegia (Paralisia do músculo ciliar que leva a perda da acomodação)
Pressão intraocular
Secura mucosas
Obstipação
Retenção urinária

Question 15

Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores alfa

Answer 15

Hipotensão ortostática

Anorgasmia

Question 16

Efeitos dos antipsicóticos por bloqueio dos receptores H1

Answer 16

Sedativo

Anti-emético

Question 17

Antipsicóticos de 3ªgeração

Answer 17

Não vão bloquear a ação da dopamina porque são agonistas parciais dos receptores de dopamina, isto é, eles vão ligar-se aos receptores com uma elevada afinidade e vão manter um tónus dopaminérgico diminuindo a hiperatividade da dopamina, portanto são estabilizadores da dopamina.
Aripiprazole

Question 18

Doença de Parkinson

Answer 18

Provocada pela morte dos neurónios dopaminérgicos no estriado
O tratamento procura sempre aumentar os níveis de dopamina (não a administra directamente dado esta não atravessar a barreira hematoencefálica)
Dentro dos fármacos que são utilizados como anti-parkinsónicos temos vários grupos:
Fármacos dopaminérgicos
Fármacos não dopaminérgicos

Question 19

Fármacos dopaminérgicos

Answer 19

Percusores da Dopamina e os inibidores da aminoácido descarboxilase: levodopa e carbidopa (a Levodopa consegue atravessar a barreira hemato-encefálica e ser transformada em Dopamina e a Carbidopa é um inibidor da aminoácido descarboxilase)
Inibidores da degradação da Dopamina, assim como:
- inibidores da MAO: seleginina, rasagilina
- inibidores da COMT: entacapona, tolcapona

Question 20

Levodopa

Answer 20

Precursor da Dopamina;
Rapidamente absorvida;
Transportada na barreira hemato-encefálica pelo transportador de aminoácidos neutros, LAT
É toda metabolizada na periferia, pela AADC, e apenas 1-3% chega ao cérebro
É sempre administrada com Carbidopa, dado que esta inibe perifericamente a AADC, vai permitir que mais Levodopa atinja o sistema nervoso central, fazendo com que tenhamos de administrar muito menos dose
Uma outra enzima que está envolvida na degradação da Dopamina é COMT. Para além, de co-administrar Levodopa com Carbidopa existem também associações triplas.

Question 21

Períodos on-off

Answer 21

A levodopa vai perdendo a sua eficácia à medida que vai sendo administrada e começam a aparecer estes períodos on-off, que são períodos de congelamento (off) e períodos de movimento normal (on).
Se uma pessoa utilizar uma formulação que não seja uma formulação de libertação prolongada, ao tomar a medicação vai ter uma grande concentração plasmática de levodopa e vai estar no período on; quando as concentrações plasmáticas de levodopa começam a diminuir entra no período de congelamento, período off.
Para tentar minimizar estes períodos on-off foram desenvolvidas formulações de levodopa de libertação prolongada para tentar manter as concentrações de levodopa estáveis no plasma durante mais tempo.

Question 22

Fármacos não-dopaminérgicos

Answer 22

Antagonista não-competitivo dos receptores NMDA -Amatadina

Antagonista dos receptores muscarínicos

Question 23

Amantadina

Answer 23

Provoca, indiretamente, um aumento da libertação de dopamina no estriado
Comercializado como anti-viral: Influenza tipo A
Maior eficácia do que os anti-muscarínicos

Question 24

Antagonistas muscarínicos

Answer 24

Contrariam a síndrome Parkinsoniana induzida por anti-psicóticos
Bloqueiam os receptores muscarínicos de Ach
Reações adversas: xerostomia, visão turva, retenção urinária, obstipação, glaucoma