sistema del complemento Flashcards
¿Qué es el Sistema del Complemento?
Es un sistema ancestral para detectar señales de
peligro. proteínas solubles que circulan en el suero o en la membrana de las células
Las proteínas circulan en forma
inactiva
zimógenos, cuando se activa genera consecuencias biológicas
complemento: actividad del suero que
complementa la acción de
los anticuerpos
funciones del sistema de complemento
- inmunidad innata
- inmunidad adaptativa en la activación de células
- mantención de homeostasis eliminando células dañadas y evitando la acumulación de complejos inmunes
la activación del complemento es
una cascada enzimática secuencial de proteólisis
de proteínas que están circulando en el plasma
a” al fragmento de tamaño
menor
“b” al fragmento de tamaño
mayor
La unión y activación de la vía del sistema de complemento , genera la activación de
serinoproteasas que están asociadas a estas
macromoléculas
C1q está asociada a las serinoproteasas C1r y C1s; estas son las enzimas que van a activar a
la proteína central del complemento que es la C3
La vía terminal del complemento es la
formación de un
complejo de ataque membrana (MAC) que es un poro que se forma en la superficie donde se detectó la señal de peligro
Molécula C1q
formada por 18 cadenas polipeptídicas (6 cadenas A, 6 cadenas B y 6 cadenas C)
las 2 ´porciones de C1q son
globular y colagenosa, la globular reconoce la señal de peligro
Las serinoproteasas C1s y C1r se inserta entre
las colas colagenosas de C1q, se asocian por presencia de calcio
La molécula C1 se une a las porciones Fc de
una
inmunoglobulina que a su vez se une a un antígeno
Cuando se une una molécula de IgM a su
antígeno adopta su forma de corchete, en la cual
expone su porción FC donde se une C1 por su porción globular (en forma plana de IgM no se une C1)
orden según fuerza de unión a C1
IgM > IgG3 >IgG1 > IgG2
IgG 4 no se une a C1
C1 se une a las porciones FC; se produce la
autoactivación de C1
molécula C1r activa a la otra molécula de C1r; y luego esta activa a C1s, que es la enzima que va a proteolizar a la proteína C4
Estructura de C4
alfa, beta y gamma). Cuando es proteolizada por la enzima C1s, actúa sobre la cadena alfa y forma C4a
por qué C4b se une a la membrana donde se detectó la señal de peligro
para equilibrar el grupo tioéster que se desestabilizó por la proteólisis
sólo ocurre si está cerca de una membrana, de lo contrario se inactiva y queda en circulación
Se une C4b a la membrana y luego C1s va a
proteolizar a C2, generando
C2a: fragmento de menor tamaño, queda en la circulación sanguínea
C2b: fragmento de mayor tamaño, se va a unir rápidamente a la molécula C4b que ya está unida a la membrana.
Esta molécula C4b+C2b es la
C3 convertasa de la vía clásica, cuya actividad enzimática está en C2b.
C3 convertasa actúa sobre C3 y genera
- C3a: menor tamaño, queda en circulación
sanguínea - C3b: de mayor tamaño, el cual se va a unir
rápidamente con grupos hidroxilo y amino libres de las proteínas de la membrana, ya que tiene el grupo tioéster reactivo. Si no ocurre esto, se inactiva.
El C3b tiene capacidad — cuando está unido a la membrana
opsonizante
C4b+C2b+C3b forma la
convertasa de C5 con actividad enzimático en C2b
convertasa C5 actúa sobre C5 y genera
- C5a: queda en circulación sanguínea
- C5b: no se une a membrana, sino que
será la molécula iniciadora de la fase
terminal de la formación del complejo
de ataque membrana (MAC).
vía MBL y ficolinas tienen una cantidad variable de cadenas
polipeptídicas (C1q tiene 6)
las serinoproteasas de MBL y ficolinas se llaman
MASP, y se asocian a las porciones colagenosas
- MBL: D-manosa, GlcNac, LPS. MBL reconoce
a través de sus cabezas
globulares a D-manosa, GlcNac, LPS
- Ficolinas. Las ficolinas, que son 3 (L-Ficolina,
H-Ficolina, M-Ficolina), a través de sus
cabezas
globulares, reconocen a GlcNac, LPS y ácido lipoteicoico
Las MASPs activan a C4 y C2 para formar
convertasa C3 donde al igual que la vía clásica C3b queda en la membrana
la señal de peligro de la vía clásica son
los anticuerpos
la señal de peligro de la vía de las lectina son
los carbohidratos
La vía alterna se activa constantemente por hidrólisis espontánea de C3 en nuestro plasma, generando un compuesto
iC3 que se une al factor B
El factor B se une a iC3 y en esa situación se
produce un cambio conformacional en B que
expone su sitio de proteolisis para que sea
proteolizado por la proteína D
la proteólisis del factor B por la proteína D produce
- Ba: fragmento de menor tamaño
- Bb: fragmento de mayor tamaño que
queda unido a iC3, formando iC3Bb,
llamada convertasa alterna de fase fluida de C3.
la vía alterna ocurre en qué lugar del cuerpo
en la sangre (fase fluida)
La convertasa va a actuar en fase fluida sobre la
proteína C3, proteolizándola
- C3a
- C3b: se debe unir a un grupo hidroxilo o
amino de la membrana más cercana.
El C3b depositado en la membrana se une al
factor B, exponiendo el sitio de proteolisis para
que D y se proteoliza,, generando
- Ba queda en circulación
- Bb de mayor tamaño unido a C3b en membrana, formando la conversa alterna de C3 de membrana (distinta a la de fase fluida)
La conversa alterna de C3 de membrana es
poco eficiente, por lo que necesita unirse con un
regulador positivo
properdina o el factor P que permite generar gran cantidad de C3b que se deposita en la membrana
Si algunos de estos C3b se une a la convertasa
alterna de C3, cambiará la especificidad de Bb,
que en vez de proteolizar a C3, proteolizara a
C5. La convertasa alterna de c5
El C5b no se une a la membrana, sino que se une
a
C6, C7 y luego se dirige a la membrana
cuando C5b, C6 y C7 se unen a la membrana se les ine
une C8, que se inserta en la membrana plasmática, aunque no la atraviesa, y luego se une C9 (que si atraviesa la membrana)
la polimerización de C9 en la membrana genera
un poro que es el complejo de ataque a membrana
El factor D es la única que circula en forma
activa
la lisis osmótica ocurre gracuas a
el complejo de ataque a membrana
La opsonización favorece la fagocitosis
Cuando se activa el complemento se une gran cantidad de C3b
El C3b favorece la fagocitosis, pues hace
más “apetitoso” a los patógenos frente a los
macrofagos
Los fragmentos pequeños (C3a, C4a, C5a) que
quedan en circulación, luego de la activación del
complemento promueven
- Degranulación de mastocitos
- Secreción de radicales de oxígeno y
nitrógeno, quimioquinas por parte de los
neutrófilos. Las quimioquinas atraen a
más células del sistema inmune.
el sistema de complemento estimula la inmunidad adquirida al
estimular los linfocitos B, T y reguladores
Fragmentos C3d promueven la activación de
los linfocitos B
C3b que queda unido a la membrana y que vuelve a ser proteolizado en
IC3b y C3f que queda en circulación
El iC3b (inactivo) va a ser proteolizado por otras enzimas para generar el
C3d, que queda unido a membrana y que va a
ser reconocido por receptores de linfocitos para estimular su activación (C3d queda unido al linfocito)
La estimulación de la apoptosis se realiza por
cambios en la membrana celular, en la cual se
exponen antígenos que son reconocidos por
C1q, MBL y ficolina
Los complejos inmunes activan la vía clásica
del complemento en el cual
hay un acercamiento de las
inmunoglobulinas para unirse a un antígeno y
por tanto aumenta la probabilidad de unión a C1
Si se activan, se empieza a depositar C3b en los
complejos inmunes los cuales
son llevados al hígado para ser eliminados
la vía clásica es importante para remover los complejos inmunes
Sepsis: Cuando hay un contacto aumentado
con patógenos, se puede producir una activación
masiva del sistema del complemento
formación masiva de C5a que estimula la inflamación sistémica
Desarrollo normal del SNC. Participa
eliminando las sinapsis que son incorrectas
neuronas con sinapsis incorrectas, son
reconocidas por C1q, que mediante la activación
y deposición de C3b, van a favorecer la fagocitosis
Metabolismo de lípidos
activación de C1 que genera fragmentos de C3a y C5a que estimulan la formación de adipocito
Los fragmentos C3a y C5a en el ambiente
tumoral van a reclutar
linfocitos inhibitorios y son pro-metastásicos
El sistema de complemento debe estar regulado.
Estos gracias a reguladores de fase fluida
fase alterna como factor H y properdina, de la vía
clásica (C1q) y de la fase terminal
(vitronectina, clusterina)
los reguladores actúan de 4 formas
- siendo cofactores de factores inhibidores
- acelerando que las convertasas se desarmen
- impiden la formación del poro
- inactivan los fragmentos de Ca (inhibe activación del sist de complemento)
C1 inhibidor
Se une a C1r y C1s irreversiblemente cuando ya fueron activados
Properdina
única reguladora positiva del complemento, ya que al unirse a la convertasa alterna de C3, va a aumentar la vida
Factor H
Regulador negativo de vía alterna
del complemento
la vía alterna siempre está siendo activada, pero prosigue en las membranas donde no existen
los reguladores vistos recientemente
