Sintesi di Lipoidi (lipidi complessi)

Question 1

Cosa sono i lipoidi?

Answer 1

Sono molecole costituite da carbonio, idrogeno, ossigeno, fosforo e azoto e si ottengono da esterificazione di acidi grassi a catena più o meno lunga con alcoli di vario tipo

Question 2

Quali sono le caratteristiche del CoA?

Answer 2

È formata da beta-mercaptoetilammina, pantotenato e 3’ fosfoadenosina difosfato. Trasporta gruppi acili sottoforma di legami tioesteri ad alta energia

Question 3

Quale è la prima fase della sintesi di trigliceridi?

Answer 3

La sintesi di acido fosfatidico e avviene per acilazione di glicerolo 3 fosfato ad opera di 2 CoA in 2 reazioni successive catalizzate da acil transferasi

Question 4

Perché viene sfruttata la reazione del glicerolo 3 fosfato con 2 CoA per dare acido fosfatidico?

Answer 4

Perché essendo il legame tioestere del CoA ad alta energia, fa in modo che poi la sua liberazione possa favorire le reazioni successive rendendo il ∆G negativo

Question 5

Perché l’acido fosfatidico è coinvolto nella lipogenesi?

Answer 5

Perché può essere convertito facilmente in triacilglicerolo e glicerofosfolipide

Question 6

Qual’è la seconda tappa della sintesi di trigliceridi?

Answer 6

È la conversione di acido fosfatidico in trigliceride e avviene in due fasi:

Viene prima idrolizzato acido fosfatidico da fosfatidato fosfatasi formando 1,2 diacilglicerolo

Questo viene poi convertito in trigliceride attraverso transesterificazione prendendo un gruppo acile grazie a acil transferasi

Question 7

Quali molecole sono funzionali per la sintesi di glicerofosfolipide?

Answer 7

Sono funzionali una testa polare idrofila e un nucleotide chiamato CDP (citidina difosfato) composto da citosina, ribosio e 2 fosfati

Question 8

Quale è il primo pathway per la sintesi di glicerofosfolipide?

Answer 8

Il CDP si lega a diacilglicerolo generando CDP-diacilglicerolo

Question 9

Quale è il secondo pathway della sintesi di glicerofosfolipide?

Answer 9

Il CDP si lega al gruppo ossidrilico della testa polare e prende il nome di via kennedy

Question 10

Cosa accade in seguito ad entrambi i pathway possibili per la sintesi di glicerofosfolipide?

Answer 10

Il CDP si separa dalla molecola lasciando ad essa un gruppo fosfato e liberandosi come CMP. Si forma un glicerofosfolipide

Question 11

Cos’ è la fodfatidilcolina?

Answer 11

È un glicerofosfolipide che contiene una colina. È anfipatica e si ottiene per trimetilazione di fosfatidiletanolammina oppure sintetizzata a partire da un digliceride e CDP-colina

Question 12

Quale è la funzione di fodfatidilcolina?

Answer 12

È componente di membrane biologiche ed è il fosfolipide più abbondante sul foglietto esterno della membrana plasmatica ed esterifica parzialmente il colesterolo presente nelle lipoproteine plasmatiche (HDL)

Question 13

Quali sono le caratteristiche del colesterolo?

Answer 13

Deriva da un precursore, ovvero l’acetato, è composto da un nucleo peri-idro1,2-ciclopentano-fenantrene (apolare). Vi è un doppio legame in C5 che permette reazioni di addizione, presenta una catena laterale isottilica sul C17 e un gruppo ossidrilico sul C3 (polare) che permette esterificazione con acidi grassi. Risulta quindi una molecola anfipatica

Question 14

In quali due forme si può trovare in colesterolo nel corpo?

Answer 14

Come alcool non esterificato e in questo caso è una molecola anfipatica o come alcol esterificato e in questo caso è completamente apolare in quanto perde il gruppo ossidrilico, quando questo reagisce con il gruppo carbossilico

Question 15

Data la sua insolubilità come circola il colesterolo nel sangue?

Answer 15

In associazione a lipoproteine plasmatiche

Question 16

Quale è l’ importanza biologica del colesterolo?

Answer 16

Ha una struttura ad anello rigidi e all’ 85% è presente nella membrana plasmatica in gran part nel foglietto lipidico interno e in piccola parte in quello esterno orientando l’OH in superficie. Diminuisce la fluidità della membrana che determina altre funzioni:

permeabilità a piccole molecole idrosolubili
Attività di recettori e enzimi che generano messaggeri
Stabilità meccanica
Formazione di vescicole

È inoltre presente in piccola parte anche in mitocondri e RER

Question 17

Qual’è la prima tappa della sintesi del colesterolo?

Answer 17

Si parte da 2 acetyl-CoA che vengono condensati formando acetoacetyl-CoA

Quest’ ultimo reagisce con un nuovo acetyl-CoA e forma beta-idrossi-beta-metilglutaril-CoA

Quest’ ultimo viene ridotto a mevalonato ossidando 2 NADPH in 2 NADP+ ad opera di HMG-CoA reduttasi

Question 18

Cosa sono le statine?

Answer 18

Inibitori della HMG-CoA sintasi, inibendo la sintesi di colesterolo per via endogena

Question 19

Cosa avviene nelle prime due reazioni della seconda tappa per la sintesi di colesterolo?

Answer 19

Prima viene fosforilato da una ATP mevalonato da mevalonato-5-fosfotransferasi 3 si forma 5 fosfomevalonato. Questo viene poi nuovamente fosforilato per mezzo di ATP dall’ enzima fosfomevalonato chinasi formando 5-pirofosfomevalonato

Question 20

Cosa avviene nella terza reazione della seconda tappa della sintesi di colesterolo?

Answer 20

Viene fosforilato il 5-pitofosfomevalonato in posizione 3 da pirofosfomevalonato-decarbossilasi formando un intermedio chiamato 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato

Question 21

Cosa avviene nella quarta reazione della seconda tappa di sintesi di colesterolo?

Answer 21

Viene decarbossilato, con liberazione di fosfato e CO2 il 3-fosfo-5pirofosfomevalonato grazie a pirofosfomevalonato decarbossilasi e si forma la prima unità isoprenica, ovvero ∆3-isopentenil pirofosfato

Question 22

Cosa avviene nella quinta reazione della seconda tappa della sintesi dì colesterolo?

Answer 22

Viene isomerizzato il ∆3-isopentenil pirofosfato da IPP isomerasi che forma la seconda unità isoprenica e forma dimetilallilpirofosfato

Question 23

Qual’è la prima reazione della terza tappa della sintesi di colesterolo?

Answer 23

È una condensazione testa coda in cui dimetilpirofosfato e ∆3-isopentenil pirofosfato vengono condensati grazie a prenil-transferasi con eliminazione di pirofosfato e formazione di geranilpirofosfato

Question 24

Qual’è la seconda reazione della terza tappa di sintesi del colesterolo?

Answer 24

Da geranil pirofosfato per aggiunta di un nuovo ∆³-isopentenil pirofosfato ed eliminazione di un altro pirofosfato si forma farnesil pirofosfato

Question 25

Cosa accade nella terza reazione della terza tappa di sintesi del colesterolo?

Answer 25

È una condensazione testa testa di 2 farnesil pirofosfato ad opera di squalene sintasi, in cui viene eliminato un altro pirofosfato e ossidato NADPH a NADP+

Question 26

Cos’ è un epossido?

Answer 26

È una molecola costituita da un anello a tre termini con gruppi alchilici o arilici, molto reattivi e l’anello può essere facilmente aperto

Question 27

Cosa avviene nella quarta tappa della sintesi di colesterolo?

Answer 27

Lo squalene viene ciclizzato ad opera di squalene monossigenasi che forma l’intermedio squalene 2,3 epossido e grazie a ciclasi viene convertito lanosterolo, da chi per rimozione o spostamento di metili si ottiene colesterolo

Question 28

Come viene regolata a livello covalente l’HMG-CoA reduttasi?

Answer 28

Viene fosforilata e inattivarla da AMPK e defosforilata da fosfatasi. Questi enzimi vengono poi ulteriormente regolati da ormoni come insulina e glucagone e da molecole sensibili alla concentrazione di AMP

Question 29

Come viene regolata a livello allosterico L’HMG-CoA reduttasi?

Answer 29

A feedback positivo da insulina e a feedback negativo da glucagone e ossisterolo. Il colesterolo stesso è modulatore allosterico positivo dell’ enzima ACAT che è responsabile della sintesi di esteri del colesterolo

Question 30

Come viene regolata a livello trascrizionale l’HMG-CoA reduttasi?

Answer 30

Da proteine come SCAP, SREBP e Insig sulla membrana del RE. Insig e SCAP legano ossisterolo e sterolo e con aumento di concentrazione di colesterolo subiscono inibizione a feedback negativo, separandosi dalla membrana. Insig viene ubiquitinata e degradata, mentre SCAP e SREBP formano un complesso che viene trasportato nel Golgi, dove a causa di proteasi S1P e S2P subisce un taglio e una sua porzione finisce nel nucleo legandosi al DNA negli elementi regolatori codificando per enzimi che producono colesterolo

Question 31

Dove e da dove viene trasportato il colesterolo?

Answer 31

Direttamente dall’a membrana plasmatica al RE, oppure dalla membrana plasmatica al golgi per poi finire nel RE. Nel primo caso viene trasportato da HDL e nel secondo caso viene trasportato da LDL.

Question 32

Perché il colesterolo deve arrivare nel RE?

Answer 32

Perché qui ci sono enzimi che ne rilevano i livelli e il fegato nel suo trasporto ricopre un ruolo fondamentale

Question 33

Come viene internalizzato il colesterolo delle HDL?

Answer 33

Costituisce il 60% e viene internalizzato grazie ad una proteina sulla membrana chiamata GRAMD1B e va direttamente al reticolo endoplasmatico.

Question 34

Come viene internalizzato il colesterolo delle LDL?

Answer 34

Costituisce il 40% di entra per via endocitotica formando prima endosoma e poi lisosoma e grazie a proteine chiamate NPC1 viene trasportato. Passa al RE grazie a diversi fattori

Question 35

Quali sono gli ormoni principali derivati del colesterolo?

Answer 35

Cortisolo, aldosterone, corticosterone e estradiolo

Question 36

Gli acidi biliari derivanti da colesterolo che funzione svolgono?

Answer 36

Servono a eliminare parte del colesterolo in eccesso, vengono prodotti nel fegato e servono ad emulsionare i grassi durante la digestione

Question 37

Quale molecola è utilizzata per passare dal colesterolo ai suoi derivati?

Answer 37

Citocromo P-450

Question 38

Che tipo di enzima è il citocromo p-450?

Answer 38

È una mono ossigenasi e attacca un gruppo OH al substrato

Question 39

Quante isoforme ci sono del citocromo p-450, dove si trovano?

Answer 39

57 isoforme e si trovano esposte sul lato citosolico del reticolo endoplasmatico

Question 40

Di cosa necessita per il suo funzionamento il citocromo p-450?

Answer 40

Necessità di NADPH che cede elettroni ad una proteina accessoria chiamata citocromo p450 reduttasi la quale utilizza come cofattori il NAD e il FAD che trasportano gli elettroni fino al citocromo p450

Question 41

Perché i citocromi p450 vengono definiti scavenger di xenobiotici?

Answer 41

Perché rendono molecole dannose meno dannose e agiscono sia su composti endogeni che esogeni. In quest’ ultimo caso decidono il destino di alcuni farmaci introdotti

Question 42

In cosa consiste l’effetto di inattivazione del citocromo p450?

Answer 42

Nel caso del valium (diazepam), può essere processato in nordazepam grazie a CYP2C19 e in termazepam grazie a CYP3A4. Questi possono essere ulteriormente processati in oxazepam che è un composto inattivo

Question 43

In cosa consiste l’effetto di attivazione del citocromo p450?

Answer 43

Prendendo come esempio il terfenadine, a seguito di ossidazione dovuta a p450 viene convertito in fexofenadine che è un composto attivo rispetto al precedente. Questa formazione può però essere inibita dall’ assunzione di ketoconazole o succo di pompelmo

Question 44

In cosa consiste la formazione di metaboliti tossici ad opera di citocromo p450?

Answer 44

Ad esempio l’acetaminofene o Tachipirina può essere convertito all’80/90% in un metabolita non tossico, ma per via di CYTP2E1 può essere convertita in un intermedio tossico che causa morte cellulare reagendo con acidi nucleici

Question 45

Per quale motivo ci può essere competizione nell’azione dei citocromi?

Answer 45

Perché questi sono saturabili

Question 46

Come possono essere classificati gli individui in base alle varianti alleliche di citocromo p450?

Answer 46

In ultrarapid metabolizer, extensive metabolizer, intermediate metabolizer e poor metabolizer

Question 47

In che modo alcuni lipidi possono essere molecole segnale?

Answer 47

Perché alcuni sono coinvolti nella risposta infiammatoria, come linoleato e acido arachidonico

Question 48

In che modo si forma l’acido arachidonico?

Answer 48

Si forma per degradazione di fosfolipidi di membrana attraverso tagli delle fosfolipasi (PLA2)

Question 49

In cosa consiste il pathway delle ciclossigenasi dell’ acido arachidonico?

Answer 49

Attraverso ciclossigenasi l’acido arachidonico è convertito a prostaglandina H2 e poi a prostaglandine o a tromboxane.

Question 50

In cosa consiste il pathway delle lipossigenasi dell’ acido arachidonico

Answer 50

Da acido arachidonico per via di lipossigenasi si possono ottenere leucotrieni e lipossine

Question 51

Quali sono i farmaci che inibiscono l’infiammazione a livello del pathway di acido arachidonico?

Answer 51

I FANS, ovvero aspirina e ibuprofene che rispettivamente inibiscono ciclossigenasi e lipossigenasi. E il cortisone che inibisce la fosfolipasi A a monte del pathway inibendo entrambe le vie