Sintesi di Lipoidi (lipidi complessi) Flashcards
Cosa sono i lipoidi?
Sono molecole costituite da carbonio, idrogeno, ossigeno, fosforo e azoto e si ottengono da esterificazione di acidi grassi a catena più o meno lunga con alcoli di vario tipo
Quali sono le caratteristiche del CoA?
È formata da beta-mercaptoetilammina, pantotenato e 3’ fosfoadenosina difosfato. Trasporta gruppi acili sottoforma di legami tioesteri ad alta energia
Quale è la prima fase della sintesi di trigliceridi?
La sintesi di acido fosfatidico e avviene per acilazione di glicerolo 3 fosfato ad opera di 2 CoA in 2 reazioni successive catalizzate da acil transferasi
Perché viene sfruttata la reazione del glicerolo 3 fosfato con 2 CoA per dare acido fosfatidico?
Perché essendo il legame tioestere del CoA ad alta energia, fa in modo che poi la sua liberazione possa favorire le reazioni successive rendendo il ∆G negativo
Perché l’acido fosfatidico è coinvolto nella lipogenesi?
Perché può essere convertito facilmente in triacilglicerolo e glicerofosfolipide
Qual’è la seconda tappa della sintesi di trigliceridi?
È la conversione di acido fosfatidico in trigliceride e avviene in due fasi:
Viene prima idrolizzato acido fosfatidico da fosfatidato fosfatasi formando 1,2 diacilglicerolo
Questo viene poi convertito in trigliceride attraverso transesterificazione prendendo un gruppo acile grazie a acil transferasi
Quali molecole sono funzionali per la sintesi di glicerofosfolipide?
Sono funzionali una testa polare idrofila e un nucleotide chiamato CDP (citidina difosfato) composto da citosina, ribosio e 2 fosfati
Quale è il primo pathway per la sintesi di glicerofosfolipide?
Il CDP si lega a diacilglicerolo generando CDP-diacilglicerolo
Quale è il secondo pathway della sintesi di glicerofosfolipide?
Il CDP si lega al gruppo ossidrilico della testa polare e prende il nome di via kennedy
Cosa accade in seguito ad entrambi i pathway possibili per la sintesi di glicerofosfolipide?
Il CDP si separa dalla molecola lasciando ad essa un gruppo fosfato e liberandosi come CMP. Si forma un glicerofosfolipide
Cos’ è la fodfatidilcolina?
È un glicerofosfolipide che contiene una colina. È anfipatica e si ottiene per trimetilazione di fosfatidiletanolammina oppure sintetizzata a partire da un digliceride e CDP-colina
Quale è la funzione di fodfatidilcolina?
È componente di membrane biologiche ed è il fosfolipide più abbondante sul foglietto esterno della membrana plasmatica ed esterifica parzialmente il colesterolo presente nelle lipoproteine plasmatiche (HDL)
Quali sono le caratteristiche del colesterolo?
Deriva da un precursore, ovvero l’acetato, è composto da un nucleo peri-idro1,2-ciclopentano-fenantrene (apolare). Vi è un doppio legame in C5 che permette reazioni di addizione, presenta una catena laterale isottilica sul C17 e un gruppo ossidrilico sul C3 (polare) che permette esterificazione con acidi grassi. Risulta quindi una molecola anfipatica
In quali due forme si può trovare in colesterolo nel corpo?
Come alcool non esterificato e in questo caso è una molecola anfipatica o come alcol esterificato e in questo caso è completamente apolare in quanto perde il gruppo ossidrilico, quando questo reagisce con il gruppo carbossilico
Data la sua insolubilità come circola il colesterolo nel sangue?
In associazione a lipoproteine plasmatiche
Quale è l’ importanza biologica del colesterolo?
Ha una struttura ad anello rigidi e all’ 85% è presente nella membrana plasmatica in gran part nel foglietto lipidico interno e in piccola parte in quello esterno orientando l’OH in superficie. Diminuisce la fluidità della membrana che determina altre funzioni:
permeabilità a piccole molecole idrosolubili
Attività di recettori e enzimi che generano messaggeri
Stabilità meccanica
Formazione di vescicole
È inoltre presente in piccola parte anche in mitocondri e RER
Qual’è la prima tappa della sintesi del colesterolo?
Si parte da 2 acetyl-CoA che vengono condensati formando acetoacetyl-CoA
Quest’ ultimo reagisce con un nuovo acetyl-CoA e forma beta-idrossi-beta-metilglutaril-CoA
Quest’ ultimo viene ridotto a mevalonato ossidando 2 NADPH in 2 NADP+ ad opera di HMG-CoA reduttasi
Cosa sono le statine?
Inibitori della HMG-CoA sintasi, inibendo la sintesi di colesterolo per via endogena
Cosa avviene nelle prime due reazioni della seconda tappa per la sintesi di colesterolo?
Prima viene fosforilato da una ATP mevalonato da mevalonato-5-fosfotransferasi 3 si forma 5 fosfomevalonato. Questo viene poi nuovamente fosforilato per mezzo di ATP dall’ enzima fosfomevalonato chinasi formando 5-pirofosfomevalonato
Cosa avviene nella terza reazione della seconda tappa della sintesi di colesterolo?
Viene fosforilato il 5-pitofosfomevalonato in posizione 3 da pirofosfomevalonato-decarbossilasi formando un intermedio chiamato 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato
Cosa avviene nella quarta reazione della seconda tappa di sintesi di colesterolo?
Viene decarbossilato, con liberazione di fosfato e CO2 il 3-fosfo-5pirofosfomevalonato grazie a pirofosfomevalonato decarbossilasi e si forma la prima unità isoprenica, ovvero ∆3-isopentenil pirofosfato
Cosa avviene nella quinta reazione della seconda tappa della sintesi dì colesterolo?
Viene isomerizzato il ∆3-isopentenil pirofosfato da IPP isomerasi che forma la seconda unità isoprenica e forma dimetilallilpirofosfato
Qual’è la prima reazione della terza tappa della sintesi di colesterolo?
È una condensazione testa coda in cui dimetilpirofosfato e ∆3-isopentenil pirofosfato vengono condensati grazie a prenil-transferasi con eliminazione di pirofosfato e formazione di geranilpirofosfato
Qual’è la seconda reazione della terza tappa di sintesi del colesterolo?
Da geranil pirofosfato per aggiunta di un nuovo ∆³-isopentenil pirofosfato ed eliminazione di un altro pirofosfato si forma farnesil pirofosfato
Cosa accade nella terza reazione della terza tappa di sintesi del colesterolo?
È una condensazione testa testa di 2 farnesil pirofosfato ad opera di squalene sintasi, in cui viene eliminato un altro pirofosfato e ossidato NADPH a NADP+
Cos’ è un epossido?
È una molecola costituita da un anello a tre termini con gruppi alchilici o arilici, molto reattivi e l’anello può essere facilmente aperto
Cosa avviene nella quarta tappa della sintesi di colesterolo?
Lo squalene viene ciclizzato ad opera di squalene monossigenasi che forma l’intermedio squalene 2,3 epossido e grazie a ciclasi viene convertito lanosterolo, da chi per rimozione o spostamento di metili si ottiene colesterolo
Come viene regolata a livello covalente l’HMG-CoA reduttasi?
Viene fosforilata e inattivarla da AMPK e defosforilata da fosfatasi. Questi enzimi vengono poi ulteriormente regolati da ormoni come insulina e glucagone e da molecole sensibili alla concentrazione di AMP
Come viene regolata a livello allosterico L’HMG-CoA reduttasi?
A feedback positivo da insulina e a feedback negativo da glucagone e ossisterolo. Il colesterolo stesso è modulatore allosterico positivo dell’ enzima ACAT che è responsabile della sintesi di esteri del colesterolo
Come viene regolata a livello trascrizionale l’HMG-CoA reduttasi?
Da proteine come SCAP, SREBP e Insig sulla membrana del RE. Insig e SCAP legano ossisterolo e sterolo e con aumento di concentrazione di colesterolo subiscono inibizione a feedback negativo, separandosi dalla membrana. Insig viene ubiquitinata e degradata, mentre SCAP e SREBP formano un complesso che viene trasportato nel Golgi, dove a causa di proteasi S1P e S2P subisce un taglio e una sua porzione finisce nel nucleo legandosi al DNA negli elementi regolatori codificando per enzimi che producono colesterolo
Dove e da dove viene trasportato il colesterolo?
Direttamente dall’a membrana plasmatica al RE, oppure dalla membrana plasmatica al golgi per poi finire nel RE. Nel primo caso viene trasportato da HDL e nel secondo caso viene trasportato da LDL.
Perché il colesterolo deve arrivare nel RE?
Perché qui ci sono enzimi che ne rilevano i livelli e il fegato nel suo trasporto ricopre un ruolo fondamentale
Come viene internalizzato il colesterolo delle HDL?
Costituisce il 60% e viene internalizzato grazie ad una proteina sulla membrana chiamata GRAMD1B e va direttamente al reticolo endoplasmatico.
Come viene internalizzato il colesterolo delle LDL?
Costituisce il 40% di entra per via endocitotica formando prima endosoma e poi lisosoma e grazie a proteine chiamate NPC1 viene trasportato. Passa al RE grazie a diversi fattori
Quali sono gli ormoni principali derivati del colesterolo?
Cortisolo, aldosterone, corticosterone e estradiolo
Gli acidi biliari derivanti da colesterolo che funzione svolgono?
Servono a eliminare parte del colesterolo in eccesso, vengono prodotti nel fegato e servono ad emulsionare i grassi durante la digestione
Quale molecola è utilizzata per passare dal colesterolo ai suoi derivati?
Citocromo P-450
Che tipo di enzima è il citocromo p-450?
È una mono ossigenasi e attacca un gruppo OH al substrato
Quante isoforme ci sono del citocromo p-450, dove si trovano?
57 isoforme e si trovano esposte sul lato citosolico del reticolo endoplasmatico
Di cosa necessita per il suo funzionamento il citocromo p-450?
Necessità di NADPH che cede elettroni ad una proteina accessoria chiamata citocromo p450 reduttasi la quale utilizza come cofattori il NAD e il FAD che trasportano gli elettroni fino al citocromo p450
Perché i citocromi p450 vengono definiti scavenger di xenobiotici?
Perché rendono molecole dannose meno dannose e agiscono sia su composti endogeni che esogeni. In quest’ ultimo caso decidono il destino di alcuni farmaci introdotti
In cosa consiste l’effetto di inattivazione del citocromo p450?
Nel caso del valium (diazepam), può essere processato in nordazepam grazie a CYP2C19 e in termazepam grazie a CYP3A4. Questi possono essere ulteriormente processati in oxazepam che è un composto inattivo
In cosa consiste l’effetto di attivazione del citocromo p450?
Prendendo come esempio il terfenadine, a seguito di ossidazione dovuta a p450 viene convertito in fexofenadine che è un composto attivo rispetto al precedente. Questa formazione può però essere inibita dall’ assunzione di ketoconazole o succo di pompelmo
In cosa consiste la formazione di metaboliti tossici ad opera di citocromo p450?
Ad esempio l’acetaminofene o Tachipirina può essere convertito all’80/90% in un metabolita non tossico, ma per via di CYTP2E1 può essere convertita in un intermedio tossico che causa morte cellulare reagendo con acidi nucleici
Per quale motivo ci può essere competizione nell’azione dei citocromi?
Perché questi sono saturabili
Come possono essere classificati gli individui in base alle varianti alleliche di citocromo p450?
In ultrarapid metabolizer, extensive metabolizer, intermediate metabolizer e poor metabolizer
In che modo alcuni lipidi possono essere molecole segnale?
Perché alcuni sono coinvolti nella risposta infiammatoria, come linoleato e acido arachidonico
In che modo si forma l’acido arachidonico?
Si forma per degradazione di fosfolipidi di membrana attraverso tagli delle fosfolipasi (PLA2)
In cosa consiste il pathway delle ciclossigenasi dell’ acido arachidonico?
Attraverso ciclossigenasi l’acido arachidonico è convertito a prostaglandina H2 e poi a prostaglandine o a tromboxane.
In cosa consiste il pathway delle lipossigenasi dell’ acido arachidonico
Da acido arachidonico per via di lipossigenasi si possono ottenere leucotrieni e lipossine
Quali sono i farmaci che inibiscono l’infiammazione a livello del pathway di acido arachidonico?
I FANS, ovvero aspirina e ibuprofene che rispettivamente inibiscono ciclossigenasi e lipossigenasi. E il cortisone che inibisce la fosfolipasi A a monte del pathway inibendo entrambe le vie
