Relation dose-réponse et temps-réponse Flashcards
Mécanisme d’action du médicament (explique c’est quoi une cible d’action, pharmocodynamie et pharmacocinétique
*De façon générale, un médicament interagit avec un constituant
moléculaire ou cellulaire (cible d’action) pour produire une
réponse physiologique.
*La pharmacodynamie s’intéresse aux mécanismes par lesquels
l’association d’un médicament avec sa cible influence un état
physiologique ou pathophysiologique (i.e. relation dose-réponse).
*La pharmacocinétique s’intéresse au devenir du médicament
suite à son administration (i.e. relation temps réponse).
Donne les différentes Cibles d’action des médicaments
- Récepteurs
- Enzymes
- Transporteurs
- Canaux ioniques
- Récepteurs
- Agonistes—»réponse
2.Antagoniste—» bloque le récepteur et introduit aussi une réponse
- Enzymes
- Inhibiteur—»empêche réponse
2.Faux substrat—»metabolite non normal créé
3.Pro-drug—»Active drug produced
Transporteurs
Inhibiteur—»a) agit sur un site pour le blocker
b) agit en périphérie pour le bloquer
False substrat—»abnormal compound accumulated
Canaux ioniques: L’état d’ouverture/fermeture de certains canaux peut être contrôlé pharmacologiquement
Blockers (sélectif)—»Permeation blocked
Modulators—»Augmente ou diminue la probabilité de l’ouverture
ATTENTION: dépend pas de l’ATP
C’est quand le seul moment qu’il y a pas de réponse d’un enzyme
enzyme garde tjrs la même capacité enzymatique
Spécificité de l’action d’un médicament
- Un médicament doit pouvoir affecter une fonction
physiologique ou physio-pathologique de façon
spécifique. - Ceci implique un grand degré de spécificité d’un
médicament pour sa cible protéique. - Cependant, il existe une grande variabilité au niveau
des cibles et leurs ligands ainsi que dans leurs
distributions dans l’organisme.
Exemple: les récepteurs ETA et ETB des endothélines
Affinité des différents ligands pour les récepteurs ETA et ETB
ETA ET-1 = ET-2 > ET-3 Vasoconstriction, bronchoconstriction
ETB ET-1 = ET-2 = ET-3 Vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire.
Bref, deux récepteurs qui lient même ligand avec effet différents
Interaction médicament-récepteur
La liaison d’une molécule à un récepteur peut ou non induire l’activation du récepteur,
on parle alors d’agoniste et d’antagoniste du récepteur
Rx doit lier une cible et avoir une liaison assez forte (Ka)
Affinité:
- La propension d’un médicament à lier un récepteur donné est
déterminée par sa constante d’affinité (K). - K = 1/Kd (M-1)
- Kd = constante de dissociation (M)
- De façon générale, un médicament doit avoir une forte
affinité pour sa cible moléculaire afin de garantir une
spécificité et une action à faible dose. - Un Kd de 1 nM implique que 50% des sites sont occupés
lorsque le médicament atteint cette concentration.
Efficacité:
La capacité d’un médicament à activer un récepteur
détermine son efficacité.
- Un agoniste possède une bonne efficacité,
idéalement 100% des récepteurs activés pour 100%
des sites occupés. - Un antagoniste possède une faible efficacité,
idéalement 0% des récepteurs activés pour 100% des
sites occupés.
Récepteur en présence d’un agoniste (A) et antagoniste
Il y a quelque récepteurs qui ne peuvent ne pas être activés! mais somme toute il y a quand même réponse car l’agoniste lie la majorité des récepteurs
Malgré qu’il y a des récepteur non liés, ça se peut quand même qu’on soit en réponse maximale!
Même chose pour antagoniste sauf qui bloque le récepteur mais induit réponses
Mesure de la liaison d’un ligand à un récepteur à l’aide
d’un ligand radioactif ( 3H, 14C, 125I )
- Courbe du ligand chaud radioactif - courbe du ligand froid radioactif
2.Cette soustraction nous permet d’analyser le graphique de la liaison spécifique (courbe normale avec Vmax and shit) - On fait la version sigmoïde de la deuxième courbe (semi-logarithmique). À 50% en y, cela nous donne le K (1/Kd). Cela est la liaison à l’équilibre
- On fait représentation de Scatchard qui nous donne Bmax à OàO, qui est la concentration du récepteur dans l’échantillon biologique et cela nous donne la capacité de liaison
K correspond à?
à la concentration du médicament requise pour 50% d’occupation des sites sur le
récepteur.
Propriétés de l’interaction ligand-récepteur
-Réversible
-Saturable
-De haute affinité
-Une réponse biologique est associée (activation/inactivation)
Courbe dose-réponse
L’évaluation d’une réponse physiologique
donnée en fonction de la dose d’un
médicament administré permet de
caractériser et de quantifier son effet sur un
système.
Mesure expérimentale d’une courbe dose-réponse
On regarde la graphique et CE50 = concentration efficace médiane
= concentration produisant 50% de la réponse maximale (C’est pas un K car K montre l’affinité entre ligand et récepteur et non une concentration efficace)
Agoniste partiel et concept d’efficacité
- Un agoniste partiel (Ap) produit une activation sub-maximale
des récepteurs (0-100%), ceci même lorsque 100% des sites
sont occupés. - un agoniste partiel ne peut produire une réponse
physiologique maximale à cause d’une proportion inactive de récepteur suite à la liaison de l’agoniste partiel.
Éq entre fome active et inactive!
Récepteur en présence d’un agoniste (A) (théorie agoniste partiel)
Si on occupe 100% des sites, est-ce que 100% des récepteurs sont actifs?—» pas nécessairement—» c’est ça un agoniste partiel
La présence de plateau indique la
réponse maximale possible pour
chacun des composés.
Pour un agoniste partiel la
présence d’un plateau indique que
100% des sites de liaison sont
occupés.
On parle d’agoniste partiel puisque
que la réponse est inférieure à
100%
Si agoniste partiel donne 0% de réponse, est-ce que le ligand est lié au récepteur?
Il se pourrait que oui ou non. La seule façon d’être sûr est avec K montrant l’affinité
Comparaison agoniste partiel vs agoniste complet?
De façon générale, un agoniste complet produit une réponse maximale pour une
occupation des récepteurs inférieure à 100% on parle alors d’efficacité (e) de 100%, e=1
ATTENTION: efficacité maximale ne veut pas dire réponse biologique maximale!
Pour un agoniste partiel, e se situe entre 0 et 1 (entre 0 et 100% de la réponse maximale
pour 100% d’occupation du récepteur)
Relation d’occupation du site de liaison et réponse
maximale pour deux médicaments ayant des constantes
d’affinités égales pour un récepteur.
L’agoniste complet donne une réponse max à 0.5μM alors que l’agoniste
partiel produit sa réponse max à environ 10μM. Donc l’agoniste complet
nécessite un moins grand degré d’occupation pour un réponse équivalente.
Notion de puissance et efficacité de différents ligands selon
leur courbe dose-réponse respective. (IMP EXAM)
-La puissance fait référence à la concentration requise, donc l’aptitude à se fixer
sur le récepteur (possibilité de faire une réponse à concentration faible) alors que l’efficacité réfère à la magnitude de la réponse.
pas de lien entre puissance et efficacité
