Relation dose-réponse et temps-réponse Flashcards
Mécanisme d’action du médicament (explique c’est quoi une cible d’action, pharmocodynamie et pharmacocinétique
*De façon générale, un médicament interagit avec un constituant
moléculaire ou cellulaire (cible d’action) pour produire une
réponse physiologique.
*La pharmacodynamie s’intéresse aux mécanismes par lesquels
l’association d’un médicament avec sa cible influence un état
physiologique ou pathophysiologique (i.e. relation dose-réponse).
*La pharmacocinétique s’intéresse au devenir du médicament
suite à son administration (i.e. relation temps réponse).
Donne les différentes Cibles d’action des médicaments
- Récepteurs
- Enzymes
- Transporteurs
- Canaux ioniques
- Récepteurs
- Agonistes—»réponse
2.Antagoniste—» bloque le récepteur et introduit aussi une réponse
- Enzymes
- Inhibiteur—»empêche réponse
2.Faux substrat—»metabolite non normal créé
3.Pro-drug—»Active drug produced
Transporteurs
Inhibiteur—»a) agit sur un site pour le blocker
b) agit en périphérie pour le bloquer
False substrat—»abnormal compound accumulated
Canaux ioniques: L’état d’ouverture/fermeture de certains canaux peut être contrôlé pharmacologiquement
Blockers (sélectif)—»Permeation blocked
Modulators—»Augmente ou diminue la probabilité de l’ouverture
ATTENTION: dépend pas de l’ATP
C’est quand le seul moment qu’il y a pas de réponse d’un enzyme
enzyme garde tjrs la même capacité enzymatique
Spécificité de l’action d’un médicament
- Un médicament doit pouvoir affecter une fonction
physiologique ou physio-pathologique de façon
spécifique. - Ceci implique un grand degré de spécificité d’un
médicament pour sa cible protéique. - Cependant, il existe une grande variabilité au niveau
des cibles et leurs ligands ainsi que dans leurs
distributions dans l’organisme.
Exemple: les récepteurs ETA et ETB des endothélines
Affinité des différents ligands pour les récepteurs ETA et ETB
ETA ET-1 = ET-2 > ET-3 Vasoconstriction, bronchoconstriction
ETB ET-1 = ET-2 = ET-3 Vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire.
Bref, deux récepteurs qui lient même ligand avec effet différents
Interaction médicament-récepteur
La liaison d’une molécule à un récepteur peut ou non induire l’activation du récepteur,
on parle alors d’agoniste et d’antagoniste du récepteur
Rx doit lier une cible et avoir une liaison assez forte (Ka)
Affinité:
- La propension d’un médicament à lier un récepteur donné est
déterminée par sa constante d’affinité (K). - K = 1/Kd (M-1)
- Kd = constante de dissociation (M)
- De façon générale, un médicament doit avoir une forte
affinité pour sa cible moléculaire afin de garantir une
spécificité et une action à faible dose. - Un Kd de 1 nM implique que 50% des sites sont occupés
lorsque le médicament atteint cette concentration.
Efficacité:
La capacité d’un médicament à activer un récepteur
détermine son efficacité.
- Un agoniste possède une bonne efficacité,
idéalement 100% des récepteurs activés pour 100%
des sites occupés. - Un antagoniste possède une faible efficacité,
idéalement 0% des récepteurs activés pour 100% des
sites occupés.
Récepteur en présence d’un agoniste (A) et antagoniste
Il y a quelque récepteurs qui ne peuvent ne pas être activés! mais somme toute il y a quand même réponse car l’agoniste lie la majorité des récepteurs
Malgré qu’il y a des récepteur non liés, ça se peut quand même qu’on soit en réponse maximale!
Même chose pour antagoniste sauf qui bloque le récepteur mais induit réponses
Mesure de la liaison d’un ligand à un récepteur à l’aide
d’un ligand radioactif ( 3H, 14C, 125I )
- Courbe du ligand chaud radioactif - courbe du ligand froid radioactif
2.Cette soustraction nous permet d’analyser le graphique de la liaison spécifique (courbe normale avec Vmax and shit) - On fait la version sigmoïde de la deuxième courbe (semi-logarithmique). À 50% en y, cela nous donne le K (1/Kd). Cela est la liaison à l’équilibre
- On fait représentation de Scatchard qui nous donne Bmax à OàO, qui est la concentration du récepteur dans l’échantillon biologique et cela nous donne la capacité de liaison
K correspond à?
à la concentration du médicament requise pour 50% d’occupation des sites sur le
récepteur.
Propriétés de l’interaction ligand-récepteur
-Réversible
-Saturable
-De haute affinité
-Une réponse biologique est associée (activation/inactivation)
Courbe dose-réponse
L’évaluation d’une réponse physiologique
donnée en fonction de la dose d’un
médicament administré permet de
caractériser et de quantifier son effet sur un
système.
Mesure expérimentale d’une courbe dose-réponse
On regarde la graphique et CE50 = concentration efficace médiane
= concentration produisant 50% de la réponse maximale (C’est pas un K car K montre l’affinité entre ligand et récepteur et non une concentration efficace)
Agoniste partiel et concept d’efficacité
- Un agoniste partiel (Ap) produit une activation sub-maximale
des récepteurs (0-100%), ceci même lorsque 100% des sites
sont occupés. - un agoniste partiel ne peut produire une réponse
physiologique maximale à cause d’une proportion inactive de récepteur suite à la liaison de l’agoniste partiel.
Éq entre fome active et inactive!
Récepteur en présence d’un agoniste (A) (théorie agoniste partiel)
Si on occupe 100% des sites, est-ce que 100% des récepteurs sont actifs?—» pas nécessairement—» c’est ça un agoniste partiel
La présence de plateau indique la
réponse maximale possible pour
chacun des composés.
Pour un agoniste partiel la
présence d’un plateau indique que
100% des sites de liaison sont
occupés.
On parle d’agoniste partiel puisque
que la réponse est inférieure à
100%
Si agoniste partiel donne 0% de réponse, est-ce que le ligand est lié au récepteur?
Il se pourrait que oui ou non. La seule façon d’être sûr est avec K montrant l’affinité
Comparaison agoniste partiel vs agoniste complet?
De façon générale, un agoniste complet produit une réponse maximale pour une
occupation des récepteurs inférieure à 100% on parle alors d’efficacité (e) de 100%, e=1
ATTENTION: efficacité maximale ne veut pas dire réponse biologique maximale!
Pour un agoniste partiel, e se situe entre 0 et 1 (entre 0 et 100% de la réponse maximale
pour 100% d’occupation du récepteur)
Relation d’occupation du site de liaison et réponse
maximale pour deux médicaments ayant des constantes
d’affinités égales pour un récepteur.
L’agoniste complet donne une réponse max à 0.5μM alors que l’agoniste
partiel produit sa réponse max à environ 10μM. Donc l’agoniste complet
nécessite un moins grand degré d’occupation pour un réponse équivalente.
Notion de puissance et efficacité de différents ligands selon
leur courbe dose-réponse respective. (IMP EXAM)
-La puissance fait référence à la concentration requise, donc l’aptitude à se fixer
sur le récepteur (possibilité de faire une réponse à concentration faible) alors que l’efficacité réfère à la magnitude de la réponse.
pas de lien entre puissance et efficacité
Notion d’activation constitutive et d’agoniste inverse (Ai)
L’agoniste (A) a une
préférence et donc stabilise la
forme active du récepteur
Forme active du récepteur sans
ligand (activité constitutive)
L’agoniste inverse (Ai) a une
préférence et donc
stabilise la forme inactive
du récepteur
C’Est quoi un antagoniste
-Un antagoniste (At) reconnaît les formes actives et inactives du récepteur et
n’influence pas le niveau de la population active d’un récepteur. Aucune préférence
pour l’une ou autre des formes du récepteur (IMP) Va voir autant inactif que actif
Ainsi il entre en compétition avec un agoniste (complet, partiel ou inverse)
Vrai ou faux : un antagoniste a pas d’impact sur l’activité du récepteur, on a besoin de plus de concentration pour annuler sont effet
Vrai
Effet
proportionnel au
rapport Ra/Ri
Agoniste: 100% Ra
Agoniste partiel: +Ra que Ri
Agoniste neutre: Ra=Ri Autre mot = ANTAGONISTE
Agoniste inverse partiel: +Ri que Ra
Agoniste inverse: 100% Ri
Pharmacocinétique
- Ce terme englobe tout les processus que
l’organisme fait subir à une drogue qui est
présentée à cet organisme. - Donc on distingue l’Absorption, la Distribution, la
Métabolisation et l’Excrétion: ADME. - Dès le début de l’entrée d’une drogue dans
l’organisme ces 4 étapes se manifestent
simultanément jusqu’à ce que la drogue ait quitté
l’organisme. - Dépendant de leur nature chimique, chaque
drogue a son profile ADME propre.
But de pharmacocinétique
- Le but d’une pharmacothérapie est d’installer
une concentration plasmatique suffisante
pour obtenir un bon effet thérapeutique en
évitant (minimisant) les effets secondaires de
cette drogue et ce, pour toute la durée de la
thérapie.
Absorption et élimination d’un
médicament
Absorption: Oral et IV
Elim: Rein foie
De quoi dépend la concentration plasmatique? Et on la mesure comme nt
- La concentration plasmatique cible dépend des taux
d’absorption et d’élimination du médicament. - La clairance (CL) d’un médicament est définit comme
étant le volume de plasma contenant le médicament
total, éliminé par unité de temps.
Taux élimination formule
Taux d’élimination (mg/min) = Cp x CL
Cp = Concentration Plasmatique (mg/ml)
CL = Clairance (ml/min)
Courbes de concentration plasmatique
vs temps: Infusion iv
CSS = concentration plasmatique à l’équilibre ‘Steady State’
X = taux d’infusion (mg/min) (Injection en continu (perfusion))
X est le temps que le Rx dans le plasma augmente et atteint un plateau. Le plateau est le steady State (autant d’infusion que élimination)
Calcul CSS et le taux infusion (X)= taux d’élimination,
X (mg/min) = Css (mg/ml) x CL (ml/min)
Permet d’évaluer directement la clairance (CL):
CL = X / Css (ml/min)
CSS = concentration plasmatique à l’équilibre ‘Steady State’
X = taux d’infusion (mg/min) (Injection en continu (perfusion))
Autre calcul clairance : Courbes de concentration plasmatique vs temps:
Injection bolus iv
CL (ml/min)= Q (mg)/ASC (mg ml-1min
On pour obtenir Concentration initiale
Vd=Q/Co
Volume de distribution
Le volume de distribution (Vd) correspond au volume apparent de dilution du médicament.
-Vd sert à calculer la dose d’un médicament pour l’obtention d’une concentration
plasmatique cible.
-Certains médicaments ont un Vd supérieur à 1000L, qui excède largement le volume
corporel (environ 50-100 l), donc Vd n’a pas de réalité physiologique
- 5-8 l de sang et approx. 40l de fluide dans le corps humain
Estimation de Vd formule
Dose administré = ng
Concentration plasmatique = Cp = ng/ml
Volume = ml
Vd = Dose / Cp
Pour un individu de 50kg;
Héparine Vd = 2.5 l Localisation–»Plasma
Théophiline Vd = 25 l Localisation–»Fluides extracellulaires
Imipramine Vd = 500 l Localisation–»Fluides totaux et lipides
Prédiction du comportement d’un médicament en
compartiment simple (IMP EXAM)
formule
Ce modèle est applicable si la
concentration plasmatique varie de façon
exponentielle après l’injection du
médicament
C(t) = C0 e-(CL/Vd)t
CL / Vd = kel (min-1)
kel = cte d’élimination est
relié à kexc et kmet
Prédiction du comportement en compartiment simple
de deux drogues (a et b) injectées i.v. (IMP EXAM)
Si on a Vd et CL, on peut trouver kel
Injection vs autres voies d’application
- Infusions (perfusion) restreintes au milieu
hospitalier - Toute injection est liée à de l’inconfort et
beaucoup de risques hors milieu hospitalier,
surtout i.v.(diabétiques, junkies) - Tout autre mode d’administration doit
surmonter des barrières biologiques. - Concept de biodisponibilité.
infusion vs injections i.v.
Infusion reste stable au niveau de la [] de Rx
Injection: Varie!! il y a de l’élimination et si ça descend trop il y a augmentation
Principe de l’index thérapeutique
- Un médicament doit avoir une certaine CP
minimale pour avoir un effet thérapeutique: - Concentration minimale effective, CME
- À partir d’une certaine concentration des effets
indésirables/toxiques peuvent survenir: CTOX - Le quotient entre ces deux concentrations fournit
cet index thérapeutique: IT = CTOX/CME - Aussi rapporté avec LD50/ EC50
Intervalle thérapeutique
La vitesse d’absortion peut avoir un impact sur le comportement d’un médicament (SELON t 1/2) en prendre compte pour index thérapeutique
Notion d’index thérapeutique: application de la
relation dose-réponse.
-Les réponses mesurées dans ce cas particulier sont le sommeil et la mort d’un modèle animal.
ED: dose efficace
LD: dose toxique (létale)
Principe de l’index thérapeutique
- Drogues avec un grand index thérapeutiques,
comme exemple: Penicilline - Drogue avec une petit index, comme exemple:
Cis-platine (Ototoxique en même temps que
chimiothérapeutique) - Index peut même être égale ou inférieure à 1:
effets secondaires déjà sous la CME:
chimiothérapie ex avec Taxol, Adriamycine,
perte de cheveux totale
Un grand indice = moins de chances de toxicité
Lumière rouge
Drogues à t1/2 élimination très courte ou très
longue: t1/2> 12h ou <2h.
* Biodisponibilité > 85% ou <20%
* Drogues à petit interval thérapeutique
Lumière rouge, très rouge
Un cas d’espèce:
Warfarin:
*T1/2 : 20- 60h !
*Biodisponibilité: 80-100%!
*Interval thérapeutique: 2
*Interval de régime de dose peut aller jusqu’à
1000 fois dépendant des patients
*Effet sur coagulation avec retard, 5-10 jours!
