Passage med barrière

Question 1

Translocation de molécules à travers l’organisme

Answer 1

1. Transport cardiovasculaire:
   - Permet un transport rapide sur de longue distance à travers l’organisme
   - Permet une distribution systémique (à l’ensemble des organes), en principe!

Absorption orale (estomac, intestin)

Med: - Transport par le flot sanguin
- Diffusion en milieux aqueux
- Mouvements à travers barrières non-aqueuses

Question 2

IV vs Oral

Answer 2

Concentration plasmatique d’un médicament est
maximale quelques secondes après injection IV

Les diminutions sont dues à:
1) à la distribution/absorption aux divers tissus et organes
2) à l’élimination

Question 3

La densité vasculaire peut être très variable selon l’organe.

Answer 3

On peut pas mettre même concentration de Rx dans le même organe (y’en a qui sont plus vascularisé que d’autre)

donc pour savoir efficacité Rx : checker densité vasculaire

Question 4

Vrai ou faux: plus l’organe est vascularisé, plus le Rx reste longtemps

Answer 4

VRAI donc dans tissus faiblement vascularisé= mettre bcp de Rx

Question 5

Explique 2. Diffusion en milieux aqueux,

Answer 5

-Les molécules diffusent de façon passive en milieux aqueux, la
différence de concentration (∆C), via le mouvement brownien
représente, la force motrice. Le taux d’absorption d’un médicament (Ta)
dans un organe est donc proportionnel à ∆C

inconvénient: on risque de touché à d’autre cellules donc effets secondaires

but: concentration uniforme

Question 6

Explique le taux absorption en milieux aqueux

Answer 6

-Le taux d’absorption d’un médicament (Ta) est inversement proportionnel à la
masse molaire au carré (1/M2) d’un médicament.
-La majorité des médicaments ont des masses molaires inférieures à 1000 Da

+ masse est grande, plus c’est difficile à absorber

Question 7

Pourquoi le taux d’absorption dépend de la surface d’absorption?

Answer 7

-Ta dépend aussi de la surface d’absorption (S)
disponible, ex surface totale de l’endothélium et de la
densité des interstices entre cellules endothéliales. La
membrane plasmique des cellules agit comme
barrière au passage de plusieurs médicaments.

cellules endothéliales ont défaut (petit trous!)

Ex: barrière Hémato-encéphalique

Question 8

pk taux absorption dépends aussi des caractères physico-chimique

Answer 8

-Ta dépend aussi des caractéristiques physico-chimique du milieu, D étant la constante de diffusion dans un milieu donné,
ex. cytosol, milieux extracellulaires.

densité du milieu
variable selon organe

Question 9

Summary absorption milieu aq

Answer 9

2. Diffusion en milieux aqueux,

-Les molécules diffusent de façon passive en milieux aqueux, la
différence de concentration (∆C) étant la force motrice .

-Le taux d’absorption d’un médicament (Ta) est inversement
proportionnel à la masse molaire (MW) d’un médicament.

-Ta dépend des caractéristiques du (des) milieux, D étant la
constante de diffusion dans un milieu donné, ex. cytosol,
milieux extracellulaires.

-Ta dépend aussi de la surface d’absorption (S) disponible, ex.
surface des interstices au niveau des capillaires

Question 10

Formule qui aide à comprendre Ta

Answer 10

Ta = (∆C x D x S)/MW2

On a un semi-contrôle sur S, car des fois le Rx peut se vasodilater comme pour passer barrière hématologies encé^phalique avec cancer

Question 11

Barrières biologiques

Answer 11

-Toutes les couches cellulaires représentent des
barrières à la diffusion d’un médicament.
(épithelium, endothelium)

-dépends présence ou non de défaut dans les barrière

-La bicouche lipidique d’une cellule est une barrière très efficace au
passage de médicaments (dépends du type de molécule)

Question 12

Mouvements à travers les barrières non aqueuses

Answer 12

1- Diffusion dans les lipides
2-DIffusion avec des aquaporine (une prot)
3-(IMP) Transporteur: sélectivité pour pas avoir de molécule toxique et soutiens activité biochimique

Question 13

1- Diffusion à travers la membrane phospholipidique

Answer 13

-La région hydrophobe des phospholopides agit comme barrière pour les molécules
hydrophyles
-La partition (solubilité) d’une molécule dans la phase hydrophobe détermine leurs
diffusions à travers la membrane.

Question 14

L’effet hydrophobe

Answer 14

-interaction entre-elles de molécules insolubles dans l’eau
-une molécule hydrophobe a très peu de propension à former des ponts hydrogènes,
on pourrait ainsi parler de répulsion hydrophobe

COHÉSION!!!

Explique phénomène feuillets lipidiques (région hydrophile et hydrophobe)

Question 15

-Médicament liposoluble

Answer 15

-La région lipophile de la membrane augmente la
vitesse de passage d’un médicament liposoluble.
-La vitesse de diffusion est augmentée en raison de la
forte concentration membranaire du médicament.

Taux absorption proportionnelle à concentration

+ vite à équilibre

accumulation d’un gradient de face ext à intérieur

Question 16

-Médicament hydrosoluble

Answer 16

-Dans ce cas, la membrane agit comme barrière.
-La vitesse de diffusion est réduite à cause de la
faible concentration membranaire du médicament.

Att: si l’absorption est sur bcp de temps, le Rx peut être absorbé totalement aussi!

Petit gradient de concentration

Question 17

Diffusion à travers la membrane phospholipidique: loi de Fick

Answer 17

Jnet = (D ∆Cm)/h

Jnet = flux de molécules traversant la membrane par unité de temps et de surface
d’échange (mol s-1 m-2)

D= coefficient de diffusion (m2 s-1) (dépend de la masse moléculaire)
h= épaisseur de la membrane (m)
∆Cm = Gradient de concentration coté ext. et int. (mol m-3)

note: Les concentrations sont celles existantes aux faces externe et interne de la membrane.
Elles ne correspondent pas forcément à celles entre les deux compartiments aqueux.

Question 18

C’est quoi le coefficient de partage?

Answer 18

Généralement, une molécule X aura une solubilité différente dans la membrane
lipidique et dans le milieu aqueu. De ce principe, on définit un coefficient de
partage α.

si il est de 1 = 50/50 et donne une idée si molécule sera absorbée ou non

α = Solubilité de X dans la Phase organique /
Solubilité de X dans le milieu aqueu

ou Cm/C

Question 19

Bref Jnet peut être calculé aussi avec alpha

Answer 19

(D α ∆C)/ h

Question 20

La perméabilité de la membrane correspond à:

Answer 20

Pm = (D α)/h (m s-1)

Note: D et h sont plus ou moins constants. Le coefficient de partage α
détermine largement la perméabilité d’une membrane pour un soluté.

Question 21

Vrai ou faux: plus ton alpha est élevé, plus Rx passe bien la membrane

Answer 21

Vrai

Question 22

Certains opioides sont plus soluble dans la phase organique comme le FENTANYL

Answer 22

Vrai

Question 23

Partition du médicament au niveau des gras corporels

Answer 23

-Les molécules liposolubles ont un coefficient de partition lipide/eau élévé.

α = ratio= [médicament-lipide] / [médicament-eau]

-Morphine Logα = 0.9  peu d’accumulation au niveau des gras.
-Thiopental Logα = 3.8  accumulation importante

-Les tissus adipeux sont très peu irrigués par le flot sanguin, ce qui limite
l’absorption à ce niveau.

-Effet d’une dose unique versus dose chronique?

Question 24

Effet de la charge et du pH

Answer 24

-les molécules chargées ne traversent pas la membrane plasmique. L’hydratation des
groupements chargés est le facteur déterminant.

-par conséquent la présence de groupements ionisables sur un médicament a un effet
marqué sur sa diffusion à travers la membrane.

un acide doit être protoné et une base doit être déprotoné pour passer membrane (donc sans charge)

charge=dipole et dur à passer membrane

Question 25

Estomac vs intestin

acide salicylique pKa = 3
estomac: à pH =2 [AH]/[A-] = 10
intestin: à pH =8 [AH]/[A-] = 0.001

Answer 25

estomac; acide plus protonée donc va mieux passer barrière et l’intestin va moins bien absorber l’acide salicylique, car plus de déprotonée

Question 26

amphétamine pKa = 10
à pH =2 [BH+]/[B] = 100000000
à pH =8 [BH+]/[B] = 100

Answer 26

estomac a trop de BH+ donc difficile à absorber tandis que dans l’intestin moins de BH+

Question 27

La règle de cinq de Lipinski et la perméabilité de composés à
travers les membranes.

Answer 27

Un composé sera peu perméable si plus d’une des conditions suivantes est
rencontrée:

-plus de 5 donneurs de pont hydrogène (O-H, NH2)

-plus de 10 receveurs de pont hydrogène (O, N)

-une masse moléculaire supérieure à 500 Da

-Logα supérieure à 5

Question 28

Diffusion à l’aide de transporteur

Answer 28

Transporteur: protéines membranaires responsables
du transport actif de molécules normalement
incapables de traverser la membrane.

-rôle fonctionnel et/ou protecteur pour la cellule

• La barrière hémato-encéphalique
• Le système gastro-intestinal
• Les tubules rénaux
• Le système biliaire
• Le placenta

Glycoprotein-P
-responsable de la résistance de cellules néoplastiques
aux traitements anti-cancer.

Tout comme les aquaporines, les transporteurs permettent le passage à travers la
membrane de molécules hydrophiles qui utilise les transporteurs présents au niveau
de la membrane d’une cellule.

-Dans certain cas, le transport de molécules lipophyles peut aussi être augmenté
par les transporteurs.

-La force motrice est fournie par l’hydrolyse de l’ATP ou un gradiant de proton.

-L’efficacité globale du transport dépend de la concentration du transporteur et de
l’affinité du médicament pour le transporteur.

-La présence d’un transporteur permet d’augmenter le flux d’une substance dans une
direction spécifique.

-Permet l’établissement de concentration asymétrique entre deux compartiments.

Question 29

Absorption par l’intestin grêle

Answer 29

-La surface d’absorption de l’intestin est énorme ( 400 m2 )
-Surface d’absorption de l’estomac ( 0.15 m2 )

bcp de crête et microvillosités

Question 30

-Au niveau du cerveau, l’endothelium est non perméable et agit comme barrière

Answer 30

pas de fenestration

il faut un bon alpha

Question 31

Comment peut-on moduler la perméabilité de la BHE

Answer 31

Il est possible de moduler la perméabilité de la BHE

-Inflammation
-Bradykinine, Thrombine, Enkephalines

Question 32

Mesure du passage du médicament à travers la barrière cellulaire

Answer 32

Plusieurs modèles cellulaires sont utilisés pour mesurer l’absorption de composés pharmaceutiques.

Cellules intestinales: Caco-2
Cellules rénales: MDCKII
Cellules endotheliales (capilaires)

Question 33

Test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay)

Answer 33

Utilise un couche d’hexadecane, ou divers mélange de lipids membranaire
comme modèle de membrane cellulaire

donne couleur subsrat

montre perméabilité

Question 34

Biodisponibilité

Answer 34

La biodisponibilité est définie par la quantité de médicament qui atteint la
circulation sanguine après administration extravasculaire (administration orale).

-Dépend des taux d’absorption à partir du site d’administration et de
l’élimination par le métabolisme.

si on a courbes: Biodisponibilité: Ratio des aires sous les courbes bleu et rouge

Question 35

Liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques (PPs)

Answer 35

-Reconnaisance moléculaire entre le médicament et les PPs

-Effet de réservoir

-Les liens chimiques entre PPs et médicaments sont naturellement non-
souhaitables.