Passage med barrière Flashcards
Translocation de molécules à travers l’organisme
- Transport cardiovasculaire:
- Permet un transport rapide sur de longue distance à travers l’organisme
- Permet une distribution systémique (à l’ensemble des organes), en principe!
Absorption orale (estomac, intestin)
Med: - Transport par le flot sanguin
- Diffusion en milieux aqueux
- Mouvements à travers barrières non-aqueuses
IV vs Oral
Concentration plasmatique d’un médicament est
maximale quelques secondes après injection IV
Les diminutions sont dues à:
1) à la distribution/absorption aux divers tissus et organes
2) à l’élimination
La densité vasculaire peut être très variable selon l’organe.
On peut pas mettre même concentration de Rx dans le même organe (y’en a qui sont plus vascularisé que d’autre)
donc pour savoir efficacité Rx : checker densité vasculaire
Vrai ou faux: plus l’organe est vascularisé, plus le Rx reste longtemps
VRAI donc dans tissus faiblement vascularisé= mettre bcp de Rx
Explique 2. Diffusion en milieux aqueux,
-Les molécules diffusent de façon passive en milieux aqueux, la
différence de concentration (∆C), via le mouvement brownien
représente, la force motrice. Le taux d’absorption d’un médicament (Ta)
dans un organe est donc proportionnel à ∆C
inconvénient: on risque de touché à d’autre cellules donc effets secondaires
but: concentration uniforme
Explique le taux absorption en milieux aqueux
-Le taux d’absorption d’un médicament (Ta) est inversement proportionnel à la
masse molaire au carré (1/M2) d’un médicament.
-La majorité des médicaments ont des masses molaires inférieures à 1000 Da
+ masse est grande, plus c’est difficile à absorber
Pourquoi le taux d’absorption dépend de la surface d’absorption?
-Ta dépend aussi de la surface d’absorption (S)
disponible, ex surface totale de l’endothélium et de la
densité des interstices entre cellules endothéliales. La
membrane plasmique des cellules agit comme
barrière au passage de plusieurs médicaments.
cellules endothéliales ont défaut (petit trous!)
Ex: barrière Hémato-encéphalique
pk taux absorption dépends aussi des caractères physico-chimique
-Ta dépend aussi des caractéristiques physico-chimique du milieu, D étant la constante de diffusion dans un milieu donné,
ex. cytosol, milieux extracellulaires.
densité du milieu
variable selon organe
Summary absorption milieu aq
- Diffusion en milieux aqueux,
-Les molécules diffusent de façon passive en milieux aqueux, la
différence de concentration (∆C) étant la force motrice .
-Le taux d’absorption d’un médicament (Ta) est inversement
proportionnel à la masse molaire (MW) d’un médicament.
-Ta dépend des caractéristiques du (des) milieux, D étant la
constante de diffusion dans un milieu donné, ex. cytosol,
milieux extracellulaires.
-Ta dépend aussi de la surface d’absorption (S) disponible, ex.
surface des interstices au niveau des capillaires
Formule qui aide à comprendre Ta
Ta = (∆C x D x S)/MW2
On a un semi-contrôle sur S, car des fois le Rx peut se vasodilater comme pour passer barrière hématologies encé^phalique avec cancer
Barrières biologiques
-Toutes les couches cellulaires représentent des
barrières à la diffusion d’un médicament.
(épithelium, endothelium)
-dépends présence ou non de défaut dans les barrière
-La bicouche lipidique d’une cellule est une barrière très efficace au
passage de médicaments (dépends du type de molécule)
Mouvements à travers les barrières non aqueuses
1- Diffusion dans les lipides
2-DIffusion avec des aquaporine (une prot)
3-(IMP) Transporteur: sélectivité pour pas avoir de molécule toxique et soutiens activité biochimique
1- Diffusion à travers la membrane phospholipidique
-La région hydrophobe des phospholopides agit comme barrière pour les molécules
hydrophyles
-La partition (solubilité) d’une molécule dans la phase hydrophobe détermine leurs
diffusions à travers la membrane.
L’effet hydrophobe
-interaction entre-elles de molécules insolubles dans l’eau
-une molécule hydrophobe a très peu de propension à former des ponts hydrogènes,
on pourrait ainsi parler de répulsion hydrophobe
COHÉSION!!!
Explique phénomène feuillets lipidiques (région hydrophile et hydrophobe)
-Médicament liposoluble
-La région lipophile de la membrane augmente la
vitesse de passage d’un médicament liposoluble.
-La vitesse de diffusion est augmentée en raison de la
forte concentration membranaire du médicament.
Taux absorption proportionnelle à concentration
+ vite à équilibre
accumulation d’un gradient de face ext à intérieur
-Médicament hydrosoluble
-Dans ce cas, la membrane agit comme barrière.
-La vitesse de diffusion est réduite à cause de la
faible concentration membranaire du médicament.
Att: si l’absorption est sur bcp de temps, le Rx peut être absorbé totalement aussi!
Petit gradient de concentration
Diffusion à travers la membrane phospholipidique: loi de Fick
Jnet = (D ∆Cm)/h
Jnet = flux de molécules traversant la membrane par unité de temps et de surface
d’échange (mol s-1 m-2)
D= coefficient de diffusion (m2 s-1) (dépend de la masse moléculaire)
h= épaisseur de la membrane (m)
∆Cm = Gradient de concentration coté ext. et int. (mol m-3)
note: Les concentrations sont celles existantes aux faces externe et interne de la membrane.
Elles ne correspondent pas forcément à celles entre les deux compartiments aqueux.
C’est quoi le coefficient de partage?
Généralement, une molécule X aura une solubilité différente dans la membrane
lipidique et dans le milieu aqueu. De ce principe, on définit un coefficient de
partage α.
si il est de 1 = 50/50 et donne une idée si molécule sera absorbée ou non
α = Solubilité de X dans la Phase organique /
Solubilité de X dans le milieu aqueu
ou Cm/C
Bref Jnet peut être calculé aussi avec alpha
(D α ∆C)/ h
La perméabilité de la membrane correspond à:
Pm = (D α)/h (m s-1)
Note: D et h sont plus ou moins constants. Le coefficient de partage α
détermine largement la perméabilité d’une membrane pour un soluté.
Vrai ou faux: plus ton alpha est élevé, plus Rx passe bien la membrane
Vrai
Certains opioides sont plus soluble dans la phase organique comme le FENTANYL
Vrai
Partition du médicament au niveau des gras corporels
-Les molécules liposolubles ont un coefficient de partition lipide/eau élévé.
α = ratio= [médicament-lipide] / [médicament-eau]
-Morphine Logα = 0.9 peu d’accumulation au niveau des gras.
-Thiopental Logα = 3.8 accumulation importante
-Les tissus adipeux sont très peu irrigués par le flot sanguin, ce qui limite
l’absorption à ce niveau.
-Effet d’une dose unique versus dose chronique?
Effet de la charge et du pH
-les molécules chargées ne traversent pas la membrane plasmique. L’hydratation des
groupements chargés est le facteur déterminant.
-par conséquent la présence de groupements ionisables sur un médicament a un effet
marqué sur sa diffusion à travers la membrane.
un acide doit être protoné et une base doit être déprotoné pour passer membrane (donc sans charge)
charge=dipole et dur à passer membrane
Estomac vs intestin
acide salicylique pKa = 3
estomac: à pH =2 [AH]/[A-] = 10
intestin: à pH =8 [AH]/[A-] = 0.001
estomac; acide plus protonée donc va mieux passer barrière et l’intestin va moins bien absorber l’acide salicylique, car plus de déprotonée
amphétamine pKa = 10
à pH =2 [BH+]/[B] = 100000000
à pH =8 [BH+]/[B] = 100
estomac a trop de BH+ donc difficile à absorber tandis que dans l’intestin moins de BH+
La règle de cinq de Lipinski et la perméabilité de composés à
travers les membranes.
Un composé sera peu perméable si plus d’une des conditions suivantes est
rencontrée:
-plus de 5 donneurs de pont hydrogène (O-H, NH2)
-plus de 10 receveurs de pont hydrogène (O, N)
-une masse moléculaire supérieure à 500 Da
-Logα supérieure à 5
Diffusion à l’aide de transporteur
Transporteur: protéines membranaires responsables
du transport actif de molécules normalement
incapables de traverser la membrane.
-rôle fonctionnel et/ou protecteur pour la cellule
- La barrière hémato-encéphalique
- Le système gastro-intestinal
- Les tubules rénaux
- Le système biliaire
- Le placenta
Glycoprotein-P
-responsable de la résistance de cellules néoplastiques
aux traitements anti-cancer.
Tout comme les aquaporines, les transporteurs permettent le passage à travers la
membrane de molécules hydrophiles qui utilise les transporteurs présents au niveau
de la membrane d’une cellule.
-Dans certain cas, le transport de molécules lipophyles peut aussi être augmenté
par les transporteurs.
-La force motrice est fournie par l’hydrolyse de l’ATP ou un gradiant de proton.
-L’efficacité globale du transport dépend de la concentration du transporteur et de
l’affinité du médicament pour le transporteur.
-La présence d’un transporteur permet d’augmenter le flux d’une substance dans une
direction spécifique.
-Permet l’établissement de concentration asymétrique entre deux compartiments.
Absorption par l’intestin grêle
-La surface d’absorption de l’intestin est énorme ( 400 m2 )
-Surface d’absorption de l’estomac ( 0.15 m2 )
bcp de crête et microvillosités
-Au niveau du cerveau, l’endothelium est non perméable et agit comme barrière
pas de fenestration
il faut un bon alpha
Comment peut-on moduler la perméabilité de la BHE
Il est possible de moduler la perméabilité de la BHE
-Inflammation
-Bradykinine, Thrombine, Enkephalines
Mesure du passage du médicament à travers la barrière cellulaire
Plusieurs modèles cellulaires sont utilisés pour mesurer l’absorption de composés pharmaceutiques.
Cellules intestinales: Caco-2
Cellules rénales: MDCKII
Cellules endotheliales (capilaires)
Test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay)
Utilise un couche d’hexadecane, ou divers mélange de lipids membranaire
comme modèle de membrane cellulaire
donne couleur subsrat
montre perméabilité
Biodisponibilité
La biodisponibilité est définie par la quantité de médicament qui atteint la
circulation sanguine après administration extravasculaire (administration orale).
-Dépend des taux d’absorption à partir du site d’administration et de
l’élimination par le métabolisme.
si on a courbes: Biodisponibilité: Ratio des aires sous les courbes bleu et rouge
Liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques (PPs)
-Reconnaisance moléculaire entre le médicament et les PPs
-Effet de réservoir
-Les liens chimiques entre PPs et médicaments sont naturellement non-
souhaitables.
