neurotrasmissao essencial Flashcards
principais neurotransmissores da neurotrasmissao retrograda
- endocanabinoide CB1
- óxido nitrico
- fator de crescimento neuronal
cascata de proteina g
—- NOME CONHECIDO e receptores mais conhecidos
—- A ESTRUTURA Do complexo PROTEINA g
— COMO OCORRE O EVENTO DE ATIVAÇÃO ATRAVÉS DA AÇÃO DO AGONISTA
—— CLASSIFICAÇÃO DA PROTEÍNA g DE ACORDO COM SUA PROTEÍNA ALVO
— oque AMp Cíclico FAZ COM
—— O FIM DA AÇÃO DA PROTEÍNA g
NOME Conhecido e receptores mais conhecidos = receptores metabotropicos - MADS - muscarinicos, adrenergicos , dopaminergucos e muscariniscos
A ESTRUTURA Do complexo PROTEINA g = proteína transmenbranica com “7alfaHelices” transmembranicas , com N terminal extracelular , ac terminal intracelular
+ acoplado a esse complexo está a proteína com 3 subunidades ( alfa , beta e gama )
COMO OCORRE O EVENTO DE ATIVAÇÃO ATRAVÉS DA AÇÃO DO AGONISTA =
——-> no estado de repouso a subunidade alfa da g está acoplado ao GDP
——-> primeiro mensageiro se une ao receptor transmbrebranico
———> com a ação do agonista o GDP dar lugar ao GTP
——— com o GTP ligado a a subunidade alfa fica livre para atuar em proteínas alvos
CLASSIFICAÇÃO DA PROTEÍNA g DE ACORDO COM SUA PROTEÍNA ALVO / EXEMPLO
======PROTEÍNA Gs ( estimulatotia ) ——> uma proteína alvo do complexo é a Adenil ciclose proteína transmembranica que quando ativada pela SUBUNIDADEALFA+GTP passa a produzir AMPciclico a partir de ATP .
=======Proteína Gi( inibitória ) ——> inibe a ação da adenilato Ciclase ( RECEPTOR ALFA 2 adrenergico que produz noradrenalina , RECEPTOR OPIOIDE ) —— “ os adrenergicos são como opioides que inibem a dor “
======= POteina Gq —- > responsável pela ativação da proteína Fosfolipase . “ fosfolipase quebra lipídeo - q de Quebra “ . FOSFATIDILINOSITOL = DAG diacilglicerol + IP3 inositoltresfosfato
SEGUE OUTRA FORMA DE EXPLICAR O PROCESSO ((((((( COM A ação do agonista viram uma única estrutura e modificam a parte de baixo da proteína transmembranica para acoplar a proteína G ———–> a proteína G se conecta a superestrutura ——-> a proteína g se modifica para poder se ligar ao Enzima —> a formacao do super estrutura acoplada ao sistema enzimático é responsável pela síntese de segundo mensageiro que é o AMP cíclico)))))
O QUE AMP c faz = 4 unidades de AMP cíclico ativa a proteína Kinase A = AMP cíclico se junta a um dimero de proteinoquinase inativada, tornado-as ativadas = produzindo o terceiro mensageiro = que são pessoas com arco e flecha nao mao, onde a flecha sao fósforos
o terceiro mensageiro dispara fosforoso em estruturas finais que vao ser o quarto mensageiro = essas estruturas finais sao
— canal ionico regulado por ligante ( libera nt )
— canal ionico regulado por voltagem ( libera ions)
— enzima reguladora ( prod nt)
CREB = proteina de Ligacao de elemento de resposta ao AMP cíclico = entra no núcleo da célula = modifica o RNA e DNA - afeta expressão genica
O FIM DA AÇÃO DA PROTEÍNA g = hidrólise do GTP em GDP
5 Citocromos de relevancia fartmacocinetica
CYP
1a2
2d6
2c9
2c19
3a4
1 = familia
a = subtipo
1 = pproduto genico
implicacoes farmacocineticas da fluvoxamina
Fluvoxamina/ciprofloxacino é inibidor da CYP1a2
—- o uso da fluvoxamina pode aumentar
olanzapina = aumento de sedacao
clozapina, duloxetina = aumentar o risco de convusao
substancia que induz CYP1a2 e consequencia
CYP1a2 é induzido pelo cigarro
inibidores da 2d6
- paroxetina
- fluoxetina
- bupropiona
- duloxetina
se usa inibidor de 2d6/ ou é um metabolizador lento, quais os subtratros famosos e as consequencias
substratos da 2d6
- venlafaxina em desvenlafaxina
- paroxetina
- triciclicos)
- risperidona em paliperidona
- PINAS
- aripiprazol.
- codeinas
- betabloqueadores
“Vovô pediu 3 receitas para ajudar com o beijo “ já que viu o a 2 dançando com o 6 do bujão
A principal enzima responsável pela formação do metabólito da carbamazepina e quais os principais inibidores desta dita enzima
A principal enzima responsável pela formação do metabólito da carbamazepina é a enzima citocromo P450 (CYP3A4)
INIBIDORES DESSA ENZIMA
- cetoconazol
- inibidores d eproteases
- eritromizina
“ uma pessoa tendo a crise flutuando no barco de cetoconazol em um mar de fundo “
outros substratos
- alprazolam
- estatisnas
- aripirprazol
- voltagem normal do neuronio
- acao do glutamato,
- como se da o potencial de acao
- tipo de ion envolvido no final do axonio
- normalmente a face interna do neuronio é eletricamente mais negativa que a face externa
- quando o glutamato se liga ao seu receptor pos sinaptico, que sao canais ionicos, esses se abrem e ions de sodio carregados positivamente entram no meio intracelular . isso norta naquela regiao, o interior menos negativo, e a DDP dimimnui na membrana.
-quando a despolarizacao ( pela continua entrada de sodio positivo) atinge um determinado valor, outros canais de sodio, adjacente, que sao canais sensiveis a voltagem
- desde a base, ao longo de todo o axonio, a medida que as cargar positivas entram, vao sensibilizando os canais de sodio vizinhos e esses vao se abrindo sequencialmente num processo de reacao em cadeia = até o terminl sinaptico = processo chamado de potencial de acao
- ao chegar, as cargas positivas no fim do axonio terminal , canais de calcio sensivel a essa mudanca de carga se abrem permitindo a entrada vindo do meio extracelular.
calcio é essencial para liberacao de neutrasmissores na fenda sinaptica
- voltagem normal do neuronio
- acao do gaba, que ion entra, resultado
- normalmente a face interna do neuronio é eletricamente mais negativa que a face externa
- quando GABA é liberado na sinapse , canais permeaveis de ions negativos de cloro se abrem, permitindo sua entrada na célula. isso torna o terminal pós- sinaptico mais negativo ( hiperpolarizado) o que contribui para tornar o neuronio mais resistente aos efeitos excitatorios das sinapses glutamatergica
moleculas receptores de THC no corpo
CB1 - mais concentrado no cerebro
CB2 - diversos sistemas perifericos do organismo
resultado da ligacao THC no CB1 / CB2
- que proteina esta envolvida
- efeito imediado I e II
quando o THC ou outros canabinoides se ligam aa esses receptores, uma proteina intracelular chamada G, inicia uma cascata de reacao bioquimica, que resulta na diminuicao do envio de informacoes de um neuronio para outro
I- a ativacao de CB1 resulta no bloqueio de canais de calcio que se abriria em resposta a chegada do potencial de acao , impedindo assim a liberacao de neurotransmissor
II - abertura de canais que permitem a saida de ions positivo de potassio que sao muito mais ambudante no interior da celula , essa saida de K, neutraliza a entrada de NA, suprimindo o potencial de acao, dificultando a propagacao do potencial de acao
Regulacao retrogada da atividade sináptico
- a ativacao glutamatergica estimula a abertura de canais de calcio nos neuronios pos sinápticos tanto na membrana quanto nas vesículas de compartimento intracelular
- a elevação intracelular da concentração de cálcio estimula a síntese de endocanabinoides a partir de componentes da propria membrana celular
- os endocanabinoides se difundem até o terminal pre-sinaptico gabaergicos onde se ligam ativamente a receptores CB1 que uma vez ativado leva a reacoes bioquimicas que bloqueia a liberacao de GABA
———–> CB1 ativado - proteina G acoplada liberada -> bloqueio dos canais de calcio dos neuronios gabaergicos
———–> CB1 ativado- abertura de canais de K no neuronio gabaergico, que neutraliza potencial de acao,
canais ionicos mais importantes na neurotransmissao
- Ca
- Na
-K - Cl
- Classificacao dos canais ionicos / subtipos
- proprocao dos psicotropicos que atuam nesse receptor
- canal ionico controlado por ligante transmebranicas)
- canal ionico controlado por voltagem
sobre o Canal ionico controlado por ligante
- canal iônico controlado por ligante / receptor ligado a canal iônico = grande cadeias de aminoácidos em formato de cano divididos em subunidade com sítios de ligação NT, modulador alostérico = 20% dos psicotrópicos
- Caracteristica - ativação imediata ( hipnoticos, bzd)
- Cartacteristica quanto a estutura = pentamericos: 5 subunidades (4 regioes transmebranicas)
Receptores nicotinicos
- tipo de receptor
- respondem a que tipo de NT
- COMO É COMPOSTA
- ONDE É EXPRESSO NOS VERTEBRADOS
- QUE IONS O ATRAVESSAM COM A ABERTURA
- CASCASTA DE REACOESD APOS A ATIVACAO DE RECEPTORES NICOTINICOS
- exemplo de agonista pacial seletivo de receptor nicotinico
- tipo de receptor = canal ionico controlado por ligante
respondem a que tipo de NT = NTfisiologico = acetilcolina
agonista endógeno acetilcolina. Os receptores nicotínicos são considerados receptores colinérgicos, pois respondem à acetilcolina.
(Eles recebem o nome da nicotina, que não estimula os receptores muscarínicos de acetilcolina, mas se liga seletivamente aos receptores nicotínicos)
- COMO É COMPOSTA = Composta por cinco subunidades dispostas simetricamente ao redor de um poro central
- ONDE É EXPRESSO = Em vertebrados, os receptores nicotínicos são amplamente classificados em dois subtipos com base em seus principais locais de expressão: receptores nicotínicos do tipo muscular e receptores nicotínicos do tipo neuronal. Nos receptores do tipo muscular, encontrados na junção neuromuscular
QUE IONS O ATRAVESSAM COM A ABERTURA = A abertura do canal permite que íons positivamente carregados o atravessem; em particular, o sódio entra na célula e o potássio sai. O fluxo líquido de íons positivamente carregados é para dentro.
CASCASTA DE REACOESD APOS A ATIVACAO DE RECEPTORES NICOTINICOS = A ativação de receptores pela nicotina modifica o estado dos neurônios por meio de dois mecanismos principais. Por um lado, o movimento de cátions provoca uma despolarização da membrana plasmática (resultando em um potencial pós-sináptico excitatório nos neurônios), levando à ativação de canais iônicos dependentes de voltagem
+
a entrada de cálcio atua, seja diretamente ou indiretamente, em diferentes cascata intracelulares. Isso leva, por exemplo, à regulação da atividade de alguns genes ou à liberação de neurotransmissores.
Vareniclina: agonista pacial seletivo de receptor nicotinico.
Ao se ligar com alta afinidade aos receptores nicotinicos alfa4beta2 eles bloqueiam a nicotina de se ligar
Receptores Gaba A ( pentamerico)
- CLASSIFICACAO PRINCIPAL
- agonista endogeneno / outros ligantes
- tipo de estrutura
- SUBTIPO ESTRUTURAL MAIS COMUM
- OS AGONISTASE COMO ELES ATUAM PARA TER ESSE NOME
- CONSEQUENCIA
- NEUROFISIOLOGICA DO AGONISMO DE GABA A
- quem sao os antanosnistas
- quem sao agonistas inversos
CLASSIFICACAO PRINCIPAL = canal ionico controlado por ligante
QUEM SAO OS AGONISTAS ENDOGENOS E OUTROS LIGANTES - Possui sitio de ligacao para
== GABA ( agnosita endogeno)
== benzodiazepinas
=barbitúricos
= etanol
= anestésicos inalatórios,
= furosemida
= esteróides neuroativos
TIPO DE ESTRUTURA
- tipo de receptor = canal ionico controlado por ligante / receptor ligado a canal ionico = grande cadeias de aminoacidos em formato de cano dividdos em subunidade com sitios de ligacao NT, modulador aloserico = 20% dos psicotropicos / ativacao imediata ( hipnoticos, bzd)
———–> pentamericos: 5 subunidades (4 regioes transmebranicas)
+
pentamerico = É um receptor transmembrana multimérico que consiste de cinco subunidades organizadas em torno de um poro central.
- SUBTIPO ESTRUTURAL MAIS COMUM
Cinco subunidades podem combinar de diferentes maneiras para formar canais GABAA, mas o tipo mais comum no cérebro é um pentâmero compreendendo duas subunidades α, duas β e uma γ (α2β2γ).
-
OS AGONISTASE COMO ELES ATUAM PARA TER ESSE NOME = interagem com o receptor GABAA de aumentando a condutância de cloreto (agonistas),
O AGNISTA EDOGENO—->acao do gaba– agonista endogeno – GABA é o ligante endógeno que causa a abertura deste receptor , uma vez ligado o GABA, a receptor-proteína provoca mudanças na conformação da membrana, o que acaba promovendo a abertura dos poros, a fim de permitir íons cloreto (Cl-)passar e estabelece um gradiente eletroquímico.
CONSEQUENCIA NEUROFISIOLOGICA DO AGONISMO DE GABA A - =consequencia neurofisiologica do agonismo natural = . Devido à inversão de potencial do cloreto, na maior parte dos neurônios fica perto ou mais negativo do que o repouso membrana potencial, a ativação de receptores GABAA tende a estabilizar o potencial de repouso, e pode tornar mais difícil para os neurotransmissores excitatórios depolarizar o neurônio e gerar um potencial de ação.. O efeito obtido é tipicamente inibitório, reduzindo a atividade do neurônio.
ACAO DOS AGONISTAS RECEPTOR GABA A =
- aumentando a condutância de cloreto (agonistas)
- BENZODIAZEPINICO = Benzodiazepinas (Aumentam a frequência da abertura dos canais de cloro pela potenciação da ligação do GABA com seu receptor. Em contraste com típicas drogas agonistas, os benzodiazepínicos não são verdadeiros agonistas. Sozinho, quando ligado ao receptor GABA-A, não têm efeitos farmacológicos. Eles são considerados “potencializadores” em vez de agonistas. Muitas vezes, é o ingrediente ativo de sedativos e medicamentos para ansiedade)
- - Não-benzodiazepínicos (Nova classe de medicamentos antiansiedade e sedativo)
- - Barbitúricos (aumento da duração de abertura dos poros, usados como sedativos)
- - Esteróides conhecidos como neuroesteróides ou esteróides neuroativos[12] (Neuroesteróides, como a alopregnanolona, em baixas concentrações reforçam a função do receptor GABAA e, em doses mais elevadas, podem ativar diretamente receptores GABAA)
Muscimol e gaboxadol (se ligam como agonistas para o mesmo sítio do GABA, utilizados para distinguir entre receptores GABAA e GABAB.)
DIFERENCA BENZO COM BARBITURICOS = benzo tem maior frequencia de abertura dos canais e barbitúricos tem maior duração de tempo de abertura de canais
Antagonista =liga ao receptor e não tendo qualquer efeito para além de impedir a ligação de agonistas ou agonistas inversos (antagonistas).
Flumazenil
Picrotoxina
Bicuculina
Cicutoxina
Agonita inverso = atua diminuindo condutância (agonistas inversos) = Os agonistas inversos totais como a DMCM e sarmazenil têm propriedades axiogênicas e convulsionante. agonistas inversos α5IA podem ser úteis como auxiliares na memória e aprendizagem[14] e como antídotos para os efeitos colaterais dos agonistas GABA.
canais ionico pentamico “circuito-cis “
são membros da grande super família “circuito-Cis” canais iônicos ativados por receptores evolutivamente relacionados e estruturalmente semelhantes, que também incluem os receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de glicina, e o receptor 5HT3.
RECEPTOR GABA A
- tipo estrutural
- importancia da subtancia que esta envolvida
- o que é preciso para neuronio ser dessa substancia/ser indentificado por produzir essa substancia, esse ser seu siferencial
- ## principais agonistas e como eles atuam
- importancia da subtancia que esta envolvida = a substancia que esta envolvida é o gaba principal neurotransmissor inibidor no cérebro - envolvidos na memoria, ansiedade, sono, tonus musucular, atencao.
- o que é preciso para neuronio ser dessa substancia/ser indentificado por produzir essa substancia, esse ser seu siferencia ======> - o que é preciso para um neuronio ter essa substancia = ter a enzima glutamato descarboxilase que transformam glutamato em gaba
ACAO DOS AGONISTAS =
aumentando a condutância de cloreto (agonistas),
- BENZODIAZEPINICO = Benzodiazepinas (Aumentam a frequência da abertura dos canais de cloro pela potenciação da ligação do GABA com seu receptor. Em contraste com típicas drogas agonistas, os benzodiazepínicos não são verdadeiros agonistas. Sozinho, quando ligado ao receptor GABA-A, não têm efeitos farmacológicos. Eles são considerados “potencializadores” em vez de agonistas. Muitas vezes, é o ingrediente ativo de sedativos e medicamentos para ansiedade)
- Não-benzodiazepínicos (Nova classe de medicamentos antiansiedade e sedativo)
- Barbitúricos (aumento da duração de abertura dos poros, usados como sedativos)
- Esteróides conhecidos como neuroesteróides ou esteróides neuroativos[12] (Neuroesteróides, como a alopregnanolona, em baixas concentrações reforçam a função do receptor GABAA e, em doses mais elevadas, podem ativar diretamente receptores GABAA)[13]
Muscimol e gaboxadol (se ligam como agonistas para o mesmo sítio do GABA, utilizados para distinguir entre receptores GABAA e GABAB.)
ACAO DOS AGONISTAS INVERSOS - diminuindo condutância (agonistas inversos)
——> agonistas inversos totais como a DMCM e sarmazenil têm propriedades axiogênicas e convulsionantes
——-> agonistas inverso parciais, como Ro15-4513
——– agonistas inversos α5IA que sao subtipo-seletivos, podem ser úteis como auxiliares na memória e aprendizagem
ANTAGNOISTA = para ligar ao receptor e não tendo qualquer efeito para além de impedir a ligação de agonistas ou agonistas inversos (antagonistas).
- Picrotoxina
- Bicuculina
- Flumazenil
- estrutura mais detalhada do canais ionincos petamericos =
subunidades α e β)
subunidades α e γ
Receptor GABAB
- tipo/ estrutural
- ligantes agnonistas
- ligantes antagonistas
- acao
- funcoes ligadas
TIPO/ ESTRUTURA;
- receptores metabotrópicos transmembranares.
- metabotrópico é um termo que se refere a receptores de neurotransmissores que não são canais iônicos, mas que, sim, estão acoplados a um canal iônico ou a uma enzima
—-> acoplado a proteina g
—> consiste de um heterodímero GABAb1+GABAb2
—> sao proteinas de membranas Heptahelicoidal com dominio Nterminal extracelular
—> modulo de interacao proteina intracelular espiralada e teermina no dominio Cterminal
—-> acoplada a proteina g com subunidade ALFA-BETA-GAMA
Ligantes agonistas
- ácido gama-aminobutírico (GABA)
- baclofeno ( relaxante muscular)
- GHB
ligantes antagonistas
- saclofeno
- feniletilamina ( Feniletilamina ou beta-fenetilamina, também conhecida como “hormônio da paixão”,[2] é um neurotransmissor cuja molécula se parece muito com a anfetamina, e cuja produção no cérebro suspeita-se possa ser desencadeada por eventos simples como uma troca de olhares ou um aperto de mãos. )
ACAO DO GABA B
- s receptores GABAB podem
——–> estimular a abertura dos canais de K+, o que faz com que o neurônio ao equilíbrio do potencial de K+, hiperpolarizando o neurônio ( o produto da subunidade alda da proteina G chega no canal de calcio e oaumenta o seu efluxo)
——> evita a abertura dos canais de sódio, evita que o potencial de ação dispare
———–> impede a abertura dos canais de Ca2+ dependente de voltagem,e por isso impede a liberação de neurotransmissores ( o subproduto da proteina g beta-gama impede o influxo de calcio)
—–> O Subproduto da unidade GAMA–BETA inibe a enzima adenil-ciclase, nao a producao de amp ciclico
+
GABAAB ( resposta nao tao rapida, a resposta éatraves de alteracao do metabolismo celular e expressao de proteinas)
FUNCOES LIGADAS =
- possivelmente na dor - ativação pode ajudar a reduzir a percepção da dor
- pode ajudar a facilitar a transição para o sono
- regula estresse e ansiedade
- pode influenciar na capacidade da memória e aprender novas informações
- acao do etanol
- desenvolvimento
receptor NMDA
- ESTRUTURA DO RECEPTOR
- ESTRUTURA NMDAR SINAPTICA VCS EXTRASINAPTICA
- agonistas
- sistema que esta ligado /funcao
- molestias e condicoes que recetor pode esta envolvido como fonte de cura
- RESULTADO FISOLOGICO DA ACAO DO AGONISTA ENDOGENO
- modo de repouso
-importancia cientifica
- mecanismo de apoptose via glutamatergica
- tipos de receptors especiais dentre os inonicos
- antagonistas
ESTRUTURA DO RECEPTOR =
- 1. Composição: O receptor NMDA é um complexo proteico formado por subunidades que podem variar. As subunidades principais incluem NR1, NR2A, NR2B, NR2C e NR2D. Cada uma dessas subunidades contribui para as propriedades funcionais do receptor, como a sensibilidade a ligantes e a cinética de abertura do canal.
- Estrutura Transmembranar: O receptor NMDA possui quatro subunidades que se organizam em uma estrutura tetramérica. Cada subunidade contém três domínios transmembranares (TM1, TM2 e TM3), que atravessam a membrana celular. A estrutura do canal é formada principalmente pela região TM2 de cada subunidade.
- Região Extracelular: As subunidades do receptor NMDA possuem domínios extracelulares que são responsáveis pela ligação do glutamato e da glicina (ou D-serina), que são os ligantes necessários para a ativação do receptor. A ligação do glutamato ocorre nas subunidades NR2, enquanto a glicina se liga à subunidade NR1.
- Canal Iônico: O receptor NMDA possui um canal iônico que permite a passagem de íons, como sódio (Na+), potássio (K+) e cálcio (Ca2+). A entrada de cálcio é particularmente importante, pois está envolvida em processos de sinalização celular e plasticidade sináptica.
- Regulação por Voltagem: Uma característica distintiva do receptor NMDA é que sua ativação requer não apenas a ligação do ligante, mas também uma despolarização da membrana celular. Em estados de repouso, o canal é bloqueado por íons de magnésio (Mg2+), que são expulsos quando a célula se despolariza, permitindo a passagem de íons.
ESTRUTURA NMDAR SINAPTICA VCS EXTRASINAPTICA
- e maneira simplificada é possível considerar que os NMDAR localizados na fenda sináptica são formados por subunidades GluN1 e GluN2A, enquanto que os localizados em regiões extrasinápticas são formados por subunidades GluN1 e GluN2B
- AGONISTAS
=== aácido glutâmico (glutamato)— efeitos convulsivantes —– é o agnista pleno
==== acido Aspartico
=== agonista exógeno NMDA.== composto sintético, o ácido N-metil-D-aspartato (NMDA), a glicina, D-serina
SISTEMA QUE ESTA LIGADO = sistema glutamatérgico, uma vez que ele tem papel de destaque na mediação de importantes funções dessa neurotransmissão, tais como: cognição, memória, plasticidade neural e neurotoxicidade (
//////
MOLESTIA E CONDICOES QUE O RECEPTOR PODE ESTAR ENVOLVIDOS COMO FONTE DE CURA= NMDAR tem sido alvo de um grande de número de pesquisas devido ao seu papel chave na modulação de diversas funções do sistema nervoso central. Além de ser alvo para drogas com ---->ação anestésica -----> fármacos que atuem no combate ao Alzheimer. ------> depressão maio -------> depressão bipolar -------> convulsões, neuroproteção --------> esquizofrenia -------> ansiedade
RESULTADO FISOLOGICO DA ACAO DO AGONISTA ENDOGENO = A ativação dos receptores de glutamato resulta na abertura de um canal iônico não-seletivo para os cátions. Isso permite o fluxo de Na+ e de Ca2+ para dentro da célula e de K+ para fora da célula,
O influxo de cálcio promovido pela ativação dos NMDAR é o principal responsável pela mediação dos mecanismos celulares relacionados a esse receptor
MODO DE REPOUSO = um canal iônico cujo poro está constitutivamente bloqueado por Mg++ (quando a membrana apresenta-se em potencial de repouso – bloqueio voltagem-dependente), dessa forma, é necessária uma pré despolarizarão para que haja a liberação do canal e sua ativação pelos agonistas glutamatérgicos.
IMPORTANCIA CIENTIFICA = durante a década de 1960, o NMDA auxiliou na caracterização dos mecanismos de excitação neuronial via sistema glutamatérgico
mecanismo de apoptose via glutamatergica = Corroborando tais informações, estudos demonstram que em condições fisiológicas normais os NMDAR sinápticos é que são predominantemente acionados, assim mantendo o funcionamento neuronal normal; entretanto em condições patológicas que levam a liberação exacerbada de glutamato ocorreria um aumento da ativação dos NMDAR extra-sinápticos, que por sua vez promovem a ativação de mecanismos de apoptose
TIPO DE RECEPTOR RESPONSIVO AESPECIAL DENTRE DO CANAIS IONINICOS =O QUE ACONTECE COM O RCPETOR COM A MUDANCA DE PONTENCIAL = Em situação de repouso do receptor, um íon magnésio (Mg+2) atua bloqueando fisicamente o canal do receptor, ligado-se no interior dele. O bloqueio promovido pelo Mg+2 é voltagem-dependente, uma vez que mudanças no potencial de membrana celular fazem com que o íon Mg+2 saia do interior do canal do NMDAr, assim permitindo a entrada de íons (principalmente Ca+2) quando o receptor é ativado
ANTAGANONISTAS
- Amantadina
Dextrometorfano
Dextrorfano
Orfenadrina
Etanol
Ketamina
Memantina
Metadona
Óxido nitroso
Fenciclidina (PCP)
Tramadol
Tolueno
Amantidina
- USADA para tratar
- O QUE PROMOVE
- menos efeitiva
É usada no tratamento da doença de Parkinson[1] e especialmente em profilaxia viral por sua capacidade seletiva de inibir certas viroses, como a influenza e a gripe aviária.
PROMOVE = romove a liberação de dopamina no interior do cérebro.
O mecanismo de ação como antiparkinsoniano e nas reações extrapiramidais induzidas por fármacos é desconhecido, embora tenha sido demonstrado que induz um incremento da liberação de dopamina no cérebro.
É reconhecido que é muito menos efetiva que a levodopa
Receptor 5-HT3
- ESTRTURA =- pq é chamada superfamilia cys loop de canais de ionon ligados a ligantes
- QUE TIPO DE IONS É SETLETIVO
- COM QUE FARMACO ESTA RELACIONADO
ESTRTRUTURA = superfamília cys-loop de canais de íons ligados a ligandos (abreviados na literatura em inglês LGICs, de ligand-gated ion channels) e, portanto, difere estrutural e funcionalmente de todos os outros receptores receptores que seriam receptores acoplados à proteína G.
QUE TIPO DE IONS É SETLETIVO Este canal de íon é seletivo para cátions e media a despolarização e excitação neuronal dentro dos sistemas nervosos
FARMACO QUE O RECEPTOR ESTA RELACIONADO
= a mirtazapina pela acao- modo de ação
duplo, incluindo potente antagonismo de auto-receptores e heterorreceptores
α2-adrenérgicos centrais e antagonismo dos receptores 5-hidroxitriptamina-2
(5-HT2) (responsável pela insônia e disfunção sexual) e 5-HT3 (responsável pela
náusea) da serotonina. Com o bloqueio dos receptores
5-HT2 e 5-HT3, a liberação aumentada de serotonina resulta em um aumento
líquido na neurotransmissão mediada por 5-HT1, que é considerada relacionada ao
efeito antidepressivo da mirtazapina.
dupla no cerebro de neurotransmissores importante
- glutamato ( vem da dienta - mas é nao essencial - nosso corpo produz )
- gaba
um nivel se relaciona com o outro
“glutamato descarboxilase”
como obter o glutamato
atraves da dieta - aminoacido - ovo, leite, queijo, carne, aspargo, agriao, alfase.
industria = glutamato monosaodixo
o corpo consegue produzir glutamato - é um aminoacido nao essencial
o que é um aminoacido =- exemplo
“Aminoácidos são substâncias orgânicas que apresentam em sua constituição dois grupos funcionais diferentes: uma carboxila (referente aos ácidos carboxílicos) e um amino (referente à amina).”
“A união de dois ou mais α-aminoácidos leva à formação das proteínas, macromoléculas que apresentam diversas funções importantes para um organismo.”
“alanina, arginina, aspartato, asparagina, cisteína, fenilalanina, glicina, glutamato, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, serina, tirosina, treonina, triptofano e valina.”
funcoes proteicas
“Estrutural: construção de tecidos no organismo, como o muscular;
Enzimática: formação de enzimas que atuam em reações químicas;
Defesa: na formação de anticorpos;”
“ransporte: transporte de triglicerídeos e colesterol, por exemplo;
Hormonal: produção de hormônios.”
GABA
- O QUE É
- RESPOSAVEL POR
- TIPO DE RECEPTOR QUE O GABA TRABALHA
- IMPORTANCIA CEREBRAL EM PRPORCAO E DIFERENCA
- disfuncoes gaba relacionado e doencas
- O QUE É = é um dos princiapis neurotransmissores inibidores do sistema nervoso
- RESPOSAVEL POR = amplamente distribuido = responsavel por modular memoria, asniedade, tonus muscular, atencao. RESPONSAVEL POR CONSOLIDACAO DE MEMORIA.
—–> vias liberadora de gaba na amidala
——> viaas liberadora de gaba no hipocampo
—–> modulacao ativ na amigdala ( centro impotante para o pocessamento de emocoes em especial o medo)
—-> responsavel por controlar movimentos voluntarios e involutarios: respensavel pela coordenacao
—> é importante para um via chamada de alca corticoestriado talamocortical - TIPO DE RECEPTOR QUE O GABA TRABALHA = GABAA (capacidade de gerar resposta de forma rapida) E GABAAB ( resposta nao tao rapida, a resposta éatraves de alteracao do metabolismo celular e expressao de proteinas)
- IMPORTANCIA CEREBRAL EM PRPORCAO E DIFERENCA = QUASE metade das sinapses cerebrais expresa um receptor gabaergico, NAO TEM UM NUCLEO DE PROJECAO - A NEUROTRANSMISSSA gabaergica esta amplamente distribuida no cerebro
–disfuncoes gaba relacionado e doencas = epilepsia, trans ansiedade.
o que é preciso para neuronio ser gabaergico
- ter a “glutamato descarboxilase”que transforma glutamamto em gaba
estrtura do glutamato molecular
estrutura molecular gaba
biosintese de gaba
AMP ciclico
- o que é
- REGULACAO DO QUE E FISIOLOGIA
- formacao como é
- como age
- - como é degradado =
- o que é = O AMP cíclico, ou adenosina 3’,5’-monofosfato cíclico, é uma molécula que atua como mensageiro secundário celular
REGULACAO E FISIOLOGIA = regulando a atividade celular e modulando processos fisiológicos// É um regulador intracelular chave que media a atividade de vários hormônios
- como é formado = É formado a partir do ATP (adenosina trifosfato) pela ação da enzima adenil-ciclase
- Age = na membrana celular, ativando proteíno-quinases
- como é degradado = É degradado pela fosfodiesterase
- NA MEDICINA É USADAO PARA. = O AMP cíclico pode ser usado para diagnosticar o hiperparatireoidismo, pois o nível de cAMP sérico aumenta nesse caso. O nível de cAMP na urina também pode ser usado como marcador da função do hormônio paratireóide (PTH)
proteína quinase
– O QUEÉ POR DEFINICAO
- FUNCAO
– O QUEÉ POR DEFINICAO - As proteínas quinases são enzimas que transferem grupos fosfato de moléculas doadoras de energia para outras moléculas, alterando a sua função = Transferem grupos fosfato de moléculas doadoras de energia para moléculas-alvo específicas, através de um processo chamado fosforilação
- FUNCAO = Regulam processos importantes no organismo, como divisão, proliferação e diferenciação celular
alças corticoestriadotalamocorticais
- estrutura
- a estrutura foi apresentada como parte de que modelo
- imprtancia biomedica genese patologicas
- estrutura = sistema de circuitos neurais no cérebro . O laço envolve conexões entre o córtex , (os gânglios da base/estriato) , o tálamo e de volta ao córtex.
PROJECOES PARA O ESTRIADO
——> projeções dopaminérgicas modulatórias da pars compacta da substância negra e área tegmentar ventral para o estriado
——-> projecoes glutamatergicar partindo do cortex indo para o estriado
+
PROJECOES QUE PARTEM DO ESTRIADO
OS NEURONIOS ESPINHOSOS MEDIOS = Os neurônios espinhosos médios são neurônios de projeção de tamanho médio com dendritos amplamente ramificados
——–> projecoes da via indireta (ou NoGo) e é inibitória = inibem =sao projecoes formados por neuronios espinhosos médisos, são um tipo especial de neurônio GABAérgico inibitório que representa aproximadamente 90% dos neurônios dentro do estriado humano = SE PROJETA inibindo o globo palido externo resultando na desinibicao do globo palido interno ——-> leva a inibicao final do talamo
—–> via direta = excitam. = neuronios espinhosos medios que excitam sua estrutura de saída final o talamo = tem receptores de dopamina 1
A ESTRUTURA FOI APRESENTADA COMO PARTE DE QUAL MODELO —– O loop foi originalmente proposto como parte de um modelo dos gânglios da base chamado modelo de processamento paralelo , que foi criticado e modificado em outro modelo chamado modelo center surround . [ 5 ]
imprtancia biomedica genese patologicas
= distúrbios de movimento hipercinéticos e hipocinéticos , como a doença de Parkinson e a doença de Huntington , [ 1 ] bem como para distúrbios mentais de controle, como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), [ 2 ] transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), [ 3 ] e síndrome de Tourette
estriado
- definicao
- recebe
- serve
- composicao
definicao = é um aglomerado de núcleos interconectados que constituem a maior estrutura dos gânglios da base subcorticais
recebe = recebe entradas glutamatérgicas e dopaminérgicas de diferentes fonte
serve = serve como a entrada primária para o resto dos gânglios da base
composicao = O estriado é composto pelo núcleo caudado e pelo núcleo lentiforme————- —– alguns autores acreditam que ele é composto pelo núcleo caudado , MAIS TAMBÉM, putâmen e estriado ventral —– A rigor, o globo pálido faz parte do estriado. É prática comum, no entanto, excluir implicitamente o globo pálido ao se referir a estruturas estriatais.
estriado responsavel na cognicao por = Funcionalmente, o estriado coordena múltiplos aspectos da cognição , incluindo planejamento motor e de ação , tomada de decisão , motivação , reforço e percepção de recompensa .
VIA INDIRETA TALAMICA
- composicao morofologica/ nome do neuronio / composicao / acao / tipo de neuronio
— como responde
- atua em conjunto com
- no que ajuda a via indireta
PROJECOES QUE PARTEM DO ESTRIADO
OS NEURONIOS ESPINHOSOS MEDIOS = Os neurônios espinhosos médios são neurônios de projeção de tamanho médio com dendritos amplamente ramificados
——–> projecoes da via indireta (ou NoGo) e é inibitória = inibem =. às vezes conhecida como via indireta do movimento =sao projecoes formados por neuronios espinhosos médisos, são um tipo especial de neurônio GABAérgico inibitório que representa aproximadamente 90% dos neurônios dentro do estriado humano
COMO RESPONDE = A via indireta se origina no subtipo D2 do neurônio espinhoso médio estriado , [ 2 ] que responde à ausência de sinal contínuo de dopamina
A VIA INDIRETA PASSA POR = A via indireta passa pelo
===== caudado
====== putâmen
=======Globo pálido , que são partes dos gânglios da base ( O pálido ventral fica dentro da substância inominada (latim para substância sem nome) e recebe conexões eferentes do estriado ventral (o núcleo accumbens e o tubérculo olfatório ). Ele se projeta para o núcleo dorsomedial do tálamo dorsal )
ATUA EM CONJUNTO COM = —–> via direta = excitam. = neuronios espinhosos medios que excitam sua estrutura de saída final o talamo = tem receptores de dopamina 1
NO QUE AJUDA = juda a evitar que contrações musculares indesejadas compitam com movimentos voluntários
putamen
Putâmen é uma estrutura redonda localizada na base da parte frontal do cérebro, no telencéfalo.
O núcleo caudado e putâmen em conjunto formam o corpo estriado dorsal ( NEM SOMENTE O PUTAMEM, TEM TBM O NUCLEO LENTIFORME)
Também é uma das estruturas que compõem os núcleos da base.
GLOBO PALIDO
é uma estrutura subcortical do cérebro .
tem o globo palido interno/ tem o globo palido externo
Faz parte do telencéfalo , mas mantém laços funcionais estreitos com o subtálamo no diencéfalo
O globo pálido é um componente importante dos gânglios da base , com ——–>entradas principais do estriado e ————> saídas diretas principais para o tálamo e a substância negra
———-> SAIDAS —— se projeta para o núcleo pedunculopontino e áreas motoras tegmentares .
——-> SAIDA – se projeta para o núcleo dorsomedial do tálamo dorsal ,
quase todos os neurônios palidais são muito grandes, parvalbumina -positivos, com arborizações dendríticas muito grandes.
O globo pálido é atravessado por numerosos axônios mielinizados do feixe estriado-palidonigral que lhe conferem a aparência pálida que lhe dá o nome.
tipo de sinapse
- sinapse Axo-dentritica = A sinapse axo-dendrítica é uma sinapse que ocorre entre o axônio de um neurônio e o dendrito de outro neurônio. É o tipo de sinapse mais comum.
- A sinapse axo-somática = é o tipo de sinapse que ocorre entre o axônio de um neurônio e o corpo celular de outro neurônio.
- Axo - axonica = A sinapse axo-axônica é um tipo de sinapse que ocorre quando o axônio de um neurônio se liga ao axônio de outro neurônio
numero de
- neurônios no cerebro
- numero de conexões
- cromossomos
- pares de dna
- genes
- 10 bilhões de neuronios
- trilhões de conexão
- 23 cromossomos
- 3 milhos de pares de dna
- 10 a 30 mil genes ( 3%)
fases da transmissão de SINAL no neurônio
—–> recepcao
- condificacao quimica - cascata de sinais ——> resposta biológica
- codificação eletrica ( por canal de sódio e potássio)
- propagação do sinal
- o sodio do meio extracelular entra e no terminal axônico dispara canal de cálcio e la tem vesículas com Nt que abre ele pra vender sináptica
transdução
principal neurotransmissores
6 principais / 12 na pratica
- serotonina
- noradrenalina
- Gaba
- glutamato
- acetilcolina
- dopamina
outros
- histamina
- neuropeptídio
- hormônios
- beta-endorfina
- anandamida
- endocanabinoide
tipo de neutransmissao
- classica
- retrogada
- volume
Principal neurotransmissor da Neurotransmissao retrogada
— objetivo
- — neurotransmissor retrogada como se propaga
- NEUTROTRANSMISSORES E A QUEM SE LIGA
— OBJETIVO. = para haver uma conicacao do neurônio pos sináptico = uma alta de feedback
— neurotransmissor retrogada como se propaga = difusão
NEUTROTRANSMISSORES E A QUEM SE LIGA
=====> endocanabinoite se ligara a receptorCB1 ( receptor canabinoide 1 )
=====> oxido nitrico se difunde e se conecta aos Receptores guanacinas cíclicos ( cGMP)
- Fator de crescimento neuronal é capturado pelo pre sináptico e absorvido
neurotransmissao de volume
- COMO FUNCIONA
- COMO FUNCIONA = substancia é produzida em neurônio pre sináptico e espalhada para outros neurônios.
“Tipo wifi “
qual a grande diferença no cotei pre fontral em relacao ao estriado quanto a DOPAMINA —-> consequência
no cortex pre frontal - o estriado nao tem proteína de recaptacao de dopamina —-> CONSEQUENCIA —–> dopamina produzida em um ponto do cortex pre fr4ontal se difunde e atinge varios neurônios por neurotransmissao baseada por volume
2 vias de importância de Cascata de sinais - que geram resposta biológicas no neurônio
4 cascata principal de sinais
VIA PROTEINA KINASE = - primeiro mensageiro - segundo mensageiro ( AMPc) —-> terceiro mensageiro kinase
—-> proteina Kinase = ATIVA FOSFORILANDO QUARTO MENSAGEIRO QUE É UMA FOSFOPROTEINA
VIA DAS FOSFATASES = primeiro mensageiro —- segundo mensageiro cálcio —— cálcio ativa a fosfatase — FOSFATASE É TERCEIRO MENSAGEIRO COM GARRRA PARA TIRAR O FOSFATO
4 CASCATA DE SINAIS PRINCIPAIS
=====> ligado a proteina G ( enolve NT)
=====> canais iônicos ( envolve NT)
=====> hormonios
=====> neurotrofinas
TEMPO DO EFEITO DO RECEIRO MENSAGEIRO
mais de um dia
4 CASCATA DE SINAIS PRINCIPAIS ( e onde elas vao dar)
4 CASCATA DE SINAIS PRINCIPAIS
=====> ligado a proteina G ( enolve NT) –> via da proteina kinase a. – ativa CREB –> a ativação do creu é por fosforilação, creb é um Fator de transcrição FT
ou
outra ação pra proteína kinase
==== funções finais a partir do produto ( o produto é a fosforilação dos canais iônicos regulado por ligante, canais iônicos regulado por voltagem, e enzimas reguladoras)
——————-> liberar NT, liberar ions, produzir NT
=====> canais iônicos ( envolve NT) —> calcio —> proteina kinase dependente de calcio ou CALMODULINA ——-> ativacao do CREB
ou
—–calcio —> ativa o terceiro mensageiro que é uma calcineurina que possui garras naturalmente esta inativada —-> calcineurina ativada é uma fosfatase
——————-> liberar NT, liberar ions, produzir NT
=====> hormonios —> entra no meio celular = gera complexo hormônio receptor nuclear = gera elemento de resposta
=====> neurotrofinas
calmodulina
A calmodulina (CaM) é uma proteína que se liga a íons de cálcio (Ca2+) e regula a célula. Ela está presente em células eucarióticas, principalmente no coração e no encéfalo
A ligação da calmodulina aos íons de cálcio permite que ela se ligue a adenil ciclase e nucleotídos cíclicos fosfodiesterases, ativando-as
Contração muscular: O complexo cálcio-calmodulina auxilia na fosforilação da miosina, o que permite a modificação das cabeças da miosina e, consequentemente, a contração do músculo
fator CREB
USO
O QUE ELA CONSEGUE
é um fator de transcrição
A CREB (proteína ligadora ao elemento de resposta ao AMPc) é um fator de transcrição que se liga ao sítio promotor de genes que possuem o elemento de resposta ao AMPc (CRE)
A CREB pode ser fosforilada pela proteína cinase A (PKA) ou pelas Calcio-calmodulina cinases 2 ou 4 (CAMK II ou IV)
A CREB fosforilada (Ser133) também é conhecida como fator de transcrição ativo CREB.
USO = A regulação sináptica da expressão gênica pode ser feita por meio da ativação de um fator preexistente, como a CREB, que gera uma resposta transcricional rápida.
O QUE ELA CONSEGUE = crer consegue entrar no núcleo da célula e modificar a transscricao, alterando a expressão genica
processo de produção de segundo mensageiro pela proteina g = complexo que sintetiza o segundo mensageiro ( a grosso modo)
é igual no restaurante = atendente - cozinheiro e garçons
= a depender do sistema enzimatico o segundo mensageiro pode ser qualquer substancia - qualquer resposta biológica =====
fosfoproeinas OU GENES
O QUE O SEGUNDO MENSAGEIRO da via associada proteina g FAZ COM A PROTEINA QUINASE A ADORMECIDA
- se junta ao diretos e ativa a proteina quinas. “fica com a flecha armada e atira o fosfato “
produz terceiro mensageiros = pessoas de arco e flecha
Acaoo do terceiro mensageiro = proteina quinas A ativada
==== funções finais a partir do produto
fosforila = ATIVA
——> canal ionico regulado por ligante
——> canal ionico regulado por voltagem
——>fosforila enzimas reguladoras
==== funções finais a partir do produto
——————-> liberar NT, liberar ions, produzir NT
o que o segundo mensageiro da via associado a canal iônico é e faz
é o calcio
=====> canais iônicos ( envolve NT) —> calcio —> proteina kinase dependente de calcio ou CALMODULINA ——-> ativacao do CREB
ou
—–calcio —> ativa o terceiro mensageiro que é uma calcineurina que possui garras naturalmente esta inativada —-> calcineurina ativada é uma fosfatase
CREB - processo envolvido é trancricao
o que é uma transcrição ( ele é um FATOR DE TRANSCRICAO)
A transcrição de DNA é o processo de cópia de um gene de DNA para produzir uma molécula de RNA, sendo o primeiro passo na expressão gênica
A transcrição é realizada pela enzima RNA polimerase, que reconhece as regiões promotoras do DNA e abre a fita de DNA, rompendo as ligações entre as bases. A cópia do DNA para o RNA é feita em sentido 5’Ⱥ3’.
transcrição é dividida em três etapas: início, elongação e término. A transcrição finaliza quando há um sinal de término, como a formação de uma alça no RNA ou a ligação de uma proteína ao DNA
Neurotrofinas ( uma das 4 cascatas de sinais da neurotransmissao)
- CONCEITO.
- FUNCAO
- COMO ATUAM
- TIPO DE RECEPTORES
- EXEMPLO DE NEUROTROFINA =
- NEUROTROFINAS E EPILEPSIA
- NEUTROFINAS PRODUZ =
- CONCEITO. = As neurotrofinas são proteínas que regulam o desenvolvimento e a plasticidade do sistema nervoso, e estão relacionadas com a sobrevivência, diferenciação e função dos neurônios
- FUNCAO : Regulam a liberação de neurotransmissores, a diferenciação e a sobrevivência neuronal
- COMO ATUAM = Ligam-se a receptores específicos, como os receptores tirosina-quinase (Trk)
- TIPO DE RECEPTORES = TrkA, TrkB e TrkC
- EXEMPLO DE NEUROTROFINA = Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF), Fator de Crescimento Nervoso (NGF) e NT-34
- NEUROTROFINAS E EPILEPSIA = Na epilepsia, as neurotrofinas podem agir tanto como fatores que promovem a epileptogênese como como substâncias anti-epiléptogênicas
- NEUROTROFINAS E TUMORES = - No desenvolvimento de tumores, o BDNF, uma neurotrofina, está relacionado com o desenvolvimento e progressão de diversos tipos de tumores
NEUTROFINAS PRODUZ = ras/raf –> ativa o mek –> que produz ERK/RSK/MAPK / GSK3—> atua em genes —> Regulam a liberação de neurotransmissores, a diferenciação e a sobrevivência neuronal
como atua os fatores de transcrição ativados por proteina kinase ( mas comumente FT é o CREB)
A CREB (proteína ligadora ao elemento de resposta ao AMPc) é um fator de transcrição que se liga ao sítio promotor de genes que possuem o elemento de resposta ao AMPc (CRE)
explicação na figura ( como atua)
=====> a proteina kinase ativada joga o fosforo ( fosforila) o FT
====> fator de transcrição fosforilado = é FT ativado = ativado muda a sua conformação
===> fator de transcrição ativado se liga a região reguladora do gene
=====> parte reguladora do dna composta por regiaopotencializadora e promotora
===> mudanca na consformacao do gene e ativação da rna polimerase e o inicio da transcrição
processo de transcrição em zíper
jucao do cFOS + cJUN para formar um fator de transcrita = esse fator de transcrição é um sexto mensageiro
leem genes tardios
produto de gene tardio
produto genico
- fator de transcrição para novos processos
– enzimas
— canal
— fator de crescimento
ASSIM O GENE ==== controla sistema nervoso e nosso comportamento
epigenética = o que pode expressar ou silenciar um gene
- neutransmissao
- medic amento
- tratamento
- alteração no gene
- modificar da estrutura da cromatina, mas especificamente a histona é o alvo = cromatina é a união de histona com filamento de dna
===> metilação ( encurta, fecha comporta , altera FT, silencia)
===> desmetilação ( processo retornado)
===> acetilacao ( expressa o gene)
====> desacetilacoa ( silencia gene)
===> acidificar
o que é um nucleosssomo
O nucleossomo é a unidade básica de organização do DNA no núcleo das células eucarióticas. É uma estrutura em forma de conta composta por:
147 pares de bases de DNA
Um cerne de oito proteínas básicas chamadas histonas (H2a, H2b, H3 e H4 duplicadas)
A cromatina é uma estrutura que organiza o DNA no núcleo das células eucarióticas. Ela é constituída por DNA enrolado em torno de proteínas chamadas histonas, formando nucleossomos que se empilham, formando uma fibra densa
quantidade e alvos dos psicofarmacos
- 100 psicofarmacos
- 4 alvos
====> 30% transportadores de NT
=====> 30% receptores de proteina g
=====> 30% canais iônicos regulados por ligantes
=====> 10% sao as enzimas
o que o transportador proporciona
permeabilidade seletiva
processo que o NT passam onde se faz presente os transportadores
– processo de recaptacao pelos neurônios pre sinópticos
– processo de armazenamento em vesículas pre sinapticas
TRASPORTADOR de NEUROTRANSMISSOR
— prinicpal = caracterização quanto a regiao transmembranica
– o que ele possui para se conectar com o neurotransmissor
– duas classes ( familias )
—- como transportam
—–> o que ainda mais tem nesse transportador
—–> nt que nao tem transportador
– principal = transportador de 12 regiões transmembranica
– – o que ele possui para se conectar com o neurotransmissor = possui receptor de conexão de NT deseja
– duas classes
======> pre sináptico
famili SLC ( carreadores de soluto)
– principal SLC 6 ( responsável pelo transporte)—–> transportador de monomania ———> nora(NAT), sero( SERT) , dopa( DAT), glicina, gaba —-> cada um tem seu transportador especifico
——> SLC18 = VMAT = transportador vesicular de monoamina = sero, nora,dopamina e histamina ====( alvo da - anfetamina, tetrabenazina e a reserpina)
——> SLC32 = VIIAT = aminoácidos
——-> SLC 17 = para glutamato
=====> membranas gliais = familia SLC 1 = PARA glutamato
—- como transportam
há necessidade de energia extra
energia proveniente de SLC6 que se conectar a bom de sodio potássio que utiliza a Diferença de concentracao do sodio e potássio para conseguir energia extra.
——> Na maior fora
——-> K maior dentro
—–> o que ainda mais tem nesse transportador == tem receptores para dois tons Sodio e para substancias alostericas inibitórias.
====> se nao tiver os dois sadios o transportador nao funciona
=====> ao oferecer o sodio para o transportador ele aumenta a afinidade ao neutransmissor
===> ao oferecer o sitio alosterico inibitório ele diminui a afinidade com o NT
—–> nt que nao tem transportador = histamina
gene sLC 6
codifico TRASPORTADOR de NEUROTRANSMISSOR —–> Transportador de monomania
estruturalmente e= transportador de 12 regiões transmembranica
– principal familia transportador de monomania —-> derivado de SLC 6 ( responsável pelo transporte)—–> transportador de monomania ———> nora(NAT), sero( SERT) , dopa( DAT), glicina, gaba —-> cada um tem seu transportador especifico
SERT = transporta Sertralina e ECSTASY/ MDMA
NAT = transporta
—> noradrenalina / adrenalina
—–> anfetamina
—-> dopamina
DAT = transporta
—> noradrenalina / adrenalina
—> anfetamina
— dopamina
TRASPORTADOR de NEUROTRANSMISSOR na vesicula
— diferencia por usar bomba de protóns com hidrógeno no lugar de SodioKotassio Na/ K
===\como === H sai da vesícula — cria uma energia – faz com que NT se transporte pra dentro da vesícula
alvos farmacológicos do VMAT
——> SLC18 = VMAT = transportador vesicular de monoamina = sero, nora,dopamina e histamina ====( alvo da - anfetamina, tetrabenazina e a reserpina)
receptores de proteinas G
- estrutura
- efeitos da ligacao em sitios alosterico
- pode levar
– agonista
- estrutura = 7 regiões transmebranicas / nucleo de Recepcao de NT / nucleo de Recepcao = sítios alostericos
- efeitos da ligacao em sitios alosterico
==> efeito semelhante ao neurotransmissor = mimetizar
==> bloqueando o neurotransmissor - pode levar = eventos moleculares com ativação ou inativação de fosfoproteinas , enzimas, canais iônicos, neutransmissao
– agonista total/ parcial + antagonista = o psicotrópico induz mudanca no receptor de propina g = ativa os mensageiros ..
————> agonista total = resposta no mais alto grau = fosofrilacao maxima = impacto alto no gene = agonista restaura uma “ação natural “ja que o nt nao está.
——> parcial
——-> antagonista = diminui a ação do NT natural —- provoca modificação do receptor de proteina G, retornando ele na forma inativa–= como se nao houvesse neurotransmissor = nao vai causar efeito nenhum no neurônio pos sináptico , nao há cascata de neutrotrasmissao = ele da uma resetada do receptor
via do agonista =
—> direta = se conecta com o receptor
—> indireta = vai aumentar a concentracao de NT natural na venda sináptica belo bloqueio dos receptadores, bloqueando a detruicao enzimática iMAO Acetil colinesterase
a hipotese mesolimbica dos sintomas positivos da esquizofrenia fala
existe uma hirretividade dos neurônios dopaminergicos meso;imbicos
o que provocaria hirreatividade dopaminergica mesolimbica
teorias atuais
—-> consequência distal da disfunção glutamatergica no cortex pre-frontal e no hipocampo
como a via mesocortical regula a cognição/funções executivas
pelos ramos dessa via no cortex pre frontal
como a via mesocortical regula emoção/afeto e interesse
através dos ramos nas partes ventromedias do CPF
como a via dopaminergica mesocortical diminui o interesse e a cognição
como surge sintomas negativos / cognitivos
existe um déficit na atividade de dopamina nas projeções mesocorticais para o CPF DORSOLATERAL
como a via dopaminergica nigroestrital esta funcionando na esquizofrenia
—antagonistas como haloperidol na via nigroestriatral provoca
a dopamina na via nigroestriatral funciona sobre D2 = d2 é metabotropico inibidor = os neurônios pos sinapticos adormecem
como a via dopaminergica nigroestrital esta funcionando na esquizofrenia
—esta funcionando normal = adormecidos —-há dopamina fazendo sua atividade constituitva–agonismo de D2 = ativa D2 = que inibe os pos sinópticos
—antagonistas como haloperidol na via nigroestriatral provoca = nao deixam D2 metbotrobico inibidor trabalhar = excita pos sináptico causando SEP
exitacao pos sinaptica= sep
o que a hiprreatividade da dopamina na via nigroestriatral causa
via dopaminergica nigroestrital esta hiperreativa = esta funcionando acima do normal = muita dopamina = —há dopamina fazendo sua atividade constituitva–agonismo demais = ativa D2 metabotropico inibidor = que inibe os pos sinópticos
inibição pos sináptica = disturbios hipercineticos
- tiques
- coreias
agonismo total de D2 = d2 metabotropico inibidor = neurônios que partem no nucleo da base nao se ativam
bloqueio cronico de D2 na nigroestriatral
bloqueio cronico de D2 na nigroestriatral
—antagonistas como haloperidol na via nigroestriatral provoca = nao deixam D2 metbotrobico inibidor trabalhar = excita pos sináptico causando em primeiro momento SEP—–
de forma cronica distúrbios go movimento hipercineticos = discinesia tardia—— pos suprarregula D2 deixando eles hipersssensiveis
DISCINESIA TARDIA
- mastigação constante
- movimentos faciais
- movimentos da lingua
- profusão da lingua
- movimentação de membros rapidos, espasmódico ou coreiforme
o que o bloqueio de d2 no núcleo accubens faz - considerando que ali tem muita dopamina
o bloqueio de de2 no núcleo accubens diminui a ação dopaminegica - o boqueio de d2 faz com esse receptor metaprotropico associado a proteina G inibidora = ao blioquear D2 deixa o
pos sinaptico hiperativo
deixar o pos sináptico hiperativo trata os sintomas positivos
quando se bloqueia d2 na nigroestriatral
o pos sinaptic fica mais reativo gerando SEP
o que a hiperatividade mesolimbica dopaminergica causa no nucleo accubens
causa agonismo dopaminergico em D2 que é um receptor metabotropico que trabalha via G inibidora, deixando o pos sináptico hipoativado —levando aos sintomas positivos
o bloqueio de D2 no sistema límbico tambem pode gerar
o bloqueio de d2 pode mimetizar mais sintomas negativos, pois bloqueia a via de prazer, de recompensa….
paciente ficam apaticos
sem motivacao
sem interesse
sem alegria
o que acontece na via mesocortical —> ramo Dorso Lateral do CPF na esquizofrenia
hiporesponsavidade de dopamina
pos synaptic ja esta hiperativo gerando sintomas gonitivos e negativos
o que acontece na via mesocortical —> ramo Dorso Lateral do CPF na esquizofrenia quando se adiciona o antipsicóticos atipico
o neurônio pos synaptic ja esta hiperativo produzindo sintomatologia cognitiva e negativa
ele vai fica mais hiperativo produzindo mais sintomatopoligia ainda cognitiva e negativa
– há uma piora da sintomatologia negativa e positiva
bloqueio de D2 na via nigroestriatral complicação rara e fatal
sindorme neuroleptica maligna
é caracterizada por estado mental alterado coma , rigidez muscular, hipertermi
bloqueio da prolactina na via tuberoinfundibulnar
hiperprolactinemia
os receptores pos sinápticos da via tuberoinfundibulnar sao bloqueados pelos ANTIPSICOTICOS CONVENCIONAIS levando a hiperativacao-pos sináptica = hiperproducao de prolactinemia
- galactorereia
- amenorreeia
- infertilidade
- osteoporose
- ganho de peso
o que torna um antipsicotico atipico
///
vias farmacodinamicas
um perfil clinico de acao antipsicotico igual oa convencional
+
porem poucos efeitos em sintomas extrapiramidais e menos hiperprolactinemia em comparacao com os convecionais
ANTAGONISMO DE D2
ANTAGONISMO DE 5HT2A
AGONISMO PARCIAL DE D2
AGONISMO PARCIAL DE 5HT1A
passo basicos para fabricao de serotoina a partir da triptofano
triptofano atravessa barreira hematoencefalica
tiptofano é hidroxilado ( pela hidroxilase ) = em 5htp
5htp é descaboxilado ( pela descarboxilase) = em serotonina
apos sintese é captado par ainterior de vesiculas por uma VMAT2
acao da serotoina termina com
degradacao pela MAO a o meio extracelular
Neurônio serotoninergucos tem MAOb de baixa afinidade
Característica do 5ht2a quando a licalizacao na fenda sináptica
Características do 5ht2a são pós sináptico e estão localizados em muitas regiões do cérebro
5HT2a como se comporta na célula piramidal do córtex cerebral
Se comporta como FREIOS sobre a liberação de dopamina no estriado
- setonima agoniza 5HT2a
- neurônios corticais piramidais ficam ativados e são neurônios glutamatergicos que vai liberar glutamina
- essa glutamina no tronco cerebral ativa inter neurônios gabaergicos que atuam NA ATV no corpos dos neurônios que vão parir para via estriada
- menor atividade dopaminergica Nigroestriatal
- menos dopamina no nigroestriado = SEP
Antagonismo 5HT2a na célula piramidais do córtex PELOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
O antagonismo 5HT2a corta o cabo de freio da dopamina na via nigroestriatal
- 5ht2 é antagonizada
- neurônio cortical glutamatergico não é ativado = que não ativará inter neurônio gabaergico
- inter neurônio gabaergico deixa a via NIGROESTRIATAL normal = proporciona agonismo de dopamina no estriado diminuindo risco de SEP
a estimularão dos receptores 5HT2a pela serotonina partindo de neurônios serotoninergicos da Rafe gera nos neurônios dopaminergicos da Sbs negra
gera o bloqueio de liberação de dopamina no estriado
O antagonismo 5HT2a Nos neurônios dopaminergicos da via Nigroestriatal leva a
Liberação de dopamina corrente abaixo no estriado . Que deverá reduzir os níveis de SEP.
Antagonismo 5HT2a = menos sep = é o que faz um atipsicotico ser atípico
O antagonismo 5HT2a Nos neurônios dopaminergicos da via Nigroestriatal leva a
Liberação de dopamina corrente abaixo no estriado . Que deverá reduzir os níveis de SEP.
Antagonismo 5HT2a = menos sep = é o que faz um atipsicotico ser atípico
O que normalmente a SEROTONINA faz na dopamina do estriado
Normalmente a serotonina reduz a liberação de dopamina do estriado pelas ações nos vários receptores 5ht2a
O que acontece com a dopamina nas células produtoras de prolactina
Dopamina inibe a produção de prolactina
O bloqueio d 2 deixa a célula livre pro produzir prolactina até demais
Agonismo de serotonina nas células lactotroficas gera
O estímulo para produção de prolactina
Antagonismo de 5ht2a nas células lactotroficas
Ocorre a inibição de d2 simultâneo a inibição de 5ht2a = essa quebra de braço reduz as hioerprolactinemia = antagonismo de 5ht2a reduz a hiperprolactinemia
O antagonismo 5HT2a tem ação com qual o uso característica em diferentes locais dopaminergicos
O antagonismo tem ação DISTINTA em diferentes regiões do cérebro
Na via Nigroestriatal = ocorre liberação de dopamina suficiente para reverter as ações indesejadas de SEP E hiperprolactinemia
talvez na via mesolimbica a liberação de dopamina não ocorra nessa intensidade ao ponto de reverter a ação antipsicótica do bloqueio de D2
É possível que exista diferença regionais sobre qual 5aHt2a podem ou não exercer controle sobre a liberação de dopamina
Pq ocorre a janela terapêutica nos antipsicóticos atípicos
Pois o AA tem muita potência pelo 5ht2a , logo, não há tanto bloqueio de d2 em nível Nigroestriatal pois ele já está sendo bloqueado pelo 5ht2a
Seria necessário aumentar mais AA para ele passar a suplantar a potência de 5ht2a nessa vias Nigroestriatal e tuberoinfundibular para passar a romper a barreira da janela terapêutica
Pip e RIP ( aripiprazol, bexpiprqzol, caRIPrazina ) o que tem de diferente em relação ao D2 e 5HT2a - em relação aos demais antipsicóticos atípicos
Esses fármacos ligam-se mais potentemente ao D2 do que ao receptor 5ht2a!!!! O próprio Brexpiprazol apresenta potência semeslhante a ambos os receptores !!!!
Pq eles continuam atípicos ????
A ligação aos receptores
—- 5HT1a
—— agonismo parcial de d2
Respondem pela propriedade atípicas dos Pip/rip
funções da serotonina
reserpina função e ligacao com depressao
a reserpina se liga irreversivelmente ao VMAT2 impedindo o acionamento de Monoaminas e levando sua destruição pela MAO- seu uso esta ligado a depressao e suicidio
A reserpina (em latim reserpinum) é um alcalóide proveniente do arbusto Rauwolfia serpentina, da família das Apocynaceae, nativo da Índia. Primeiro fármaco a atuar no sistema nervoso simpático dos humanos.
–
A reserpina bloqueia a acção da noradrenalina, portanto do mesmo sistema. Isto provoca, entre outros efeitos, diminuição da frequência cardíaca e vasodilatação. Assim, é utilizada no tratamento de hipertensão arterial.
acao serotonina periferica
o receptor 5ht2 nas plaquetas esta ligada a formacao de trombo
receptor 5ht1 esta ligado a liberação de oxido nitrico um vasodilatador
5ht3 nas termnacoes vagais leva aumento de acetilcolina e consequentemente bradicardia e broncorspasmo
5ht2a no TGI esta ligado com aumento do tônus e do peristaltismo
5ht4r é mediador critico da motilidade no tgi -cisaprida é um agonista 54thr induz utilidade gástrica
acao da cisaprida
5ht4r é mediador critico da motilidade no tgi -cisaprida é um agonista 54thr induz utilidade gástrica
aumenta QT = foi retirado do mercado no EUA
local onde esta 99% da serotonina periferica
subtipo geral de receptores de serotonina
que sao os transportadores específicos de monoaminas e qual a peculiaridades
nao sao exclusivo de uma monomania, grau diferente de afinidade
sao capazes de transportar outras monoaminas , porem com menos eficiência
diferença da Mao A e MaoB
difere de acordo com a especificidade do substrato
MAO A - oxida 5HT, NA, DA
MAO B - oxida preferencialmente a DA
5HT1 acao intracelular
inibe a adenil ciclase
5ht2 acao intracelular
acao da classe 4 (6) e (7)
unico receptor de sertroina que é um canal ionico regulado por serotonina conhecido
5ht3
5ht1a
expresso
- corpos celulares do nucleo da rafe (pre)
- neurônios pos sinaptico hipocampal
ativação resulta
- diminuição dos níveis de amp ciclico
5ht1d pre sinaptico medeia
medeia
- mecanismos auto-inibitórios da neurotransmissao da serotonina nos terminais axônico
ativação resulta
- diminuição dos níveis de amp ciclico
5ht2a
5 ht2c
a sinalização desses receptores
é excitatoria
e baixa o limiar
da descarga neuronal
varios subtipos de receptores estao diferentemente expressos no cérebros
subgrupo de neurônio serotoninergico para o cortex –estimula neurônios corticais = neurônios pos sinápticos corticais com 5ht2
o 5ht1a atua principalmente como auto-receptor somatodendritico = ele é responsável por modular a atividade dos neurônios serotoninergicos
Que células estimulam a contração intestinal
Células enterocromafins , elas produzem serotonina
Que células estimulam a contração intestinal
Células enterocromafins , elas produzem serotonina
Que substância que quando o sangue é deixado para coagular - deixa o coágulo e ganho o soro e tem poder vasocontrictor
Serotonina
Como serotonina é transportada para dentro da vesícula - ela é alvo de quem
Por intermédio do transportador vesicular de Monoamina = transportador inespecífico - DOPA / Sero/NORA -
Ela é alvo de uma molécula que pode inibi-la , RESERPINA
A Reserpina é um alcaloide proveniente de um arbusto nativo da Índia é o primeiro fármaco a atuar no SNC humano - a reserpina ao bloquear a ação da Nora - causa diminuição da FC, relaxamento dos casos e era usado na HÁS
Como serotonina é transportada para dentro da vesícula - ela é alvo de quem
Por intermédio do transportador vesicular de Monoamina = transportador inespecífico - DOPA / Sero/NORA -
Ela é alvo de uma molécula que pode inibi-la , RESERPINA
A Reserpina é um alcaloide proveniente de um arbusto nativo da Índia é o primeiro fármaco a atuar no SNC humano - a reserpina ao bloquear a ação da Nora - causa diminuição da FC, relaxamento dos casos e era usado na HÁS
Tubertulostatico
- atuacao na depressao
- teoria que deu origem
A isoniazina
Inibe a MOA
Deixando a serotonina mais disponível
Melhora sintomas depressivos
Deu origem a teoria monoaminergica
Funções da serotonina
Regular humor
Regular ansiedade
Controlar apetite
Equilibrar desejo sexual
Controle temperatura comportar
Funções cognitivas e perceptivas
Funções da serotonina
Regular humor
Regular ansiedade
Controlar apetite
Equilibrar desejo sexual
Controle temperatura comportar
Funções cognitivas e perceptivas
Agonimo serotoninergico de 5ht2a plaquetário
Facilitação da formação de trombo
Agonismo de 5HT1a vascular
Está associada a vasodilatação pela liberação de óxido nítrico
Ação agonista de 5ht3 nas terminações vagais
Aumenta liberação de acetilcolina logo
- bradicardia
- broncoespasmo
Agonismo de 5ht2 no TGI
Aumento do tônus e peristaltismo
Agonismo de 5ht2 no TGI
Aumento do tônus e peristaltismo
Serotonina é triptofano quanto a atravessar a barreira BHE
Triptofano atravessa
Serotonina não
Serotonina é triptofano quanto a atravessar a barreira BHE
Triptofano atravessa
Serotonina não
Onde está 99% da serotonina periferica
Dentro das plaquetas
Onde está 99% da serotonina periferica
Dentro das plaquetas
Implicações do polimorfismo da SERT
MOA inativa o que
- tiramina
- serotonina intraneural
- serotonina fenda
- tiramina dietética
MOA inativa o que
- tiramina
- serotonina intraneural
- serotonina fenda
- tiramina dietética
MAO A inativa principalmente o que
MAO A inativa principalmente o que
MAO b Oxida preferencialmente o que
Tipo de reação que MOA faz
Onde a COMT desempenha um papel mais significativo
Que parte celular
Na periferia
Do que
Comparado no SNC
Espaço extracelular
O que a 5ht 1 em geral faz
Inibe a ADENILCICLASE
O que a 5ht 1 em geral faz
Inibe a ADENILCICLASE
A classe 5ht2 faz em termos de sinalização celular
Aumenta a renovação de PIP2 = fosfatidilInositol
O que a classe 5ht 5,6 é 7 faz em termos de sinalização molecular
Estimula a adenilciclase
5ht3
- estrutura
- libera
- mecanismo fisiológicos
- antagonistas e o que faz
- sua estimulacao na terminação vagal leva a
5ht3
- estrutura = Receptor de serotonina que é um canal iônico regulado por ligante
- libera serotonina, dopamina, acetilcolina
- mecanismo fisiológico = de percepção de dor /motilidade gástrica
- antagonista = tronas como “ondasetrona” são antagonista 5ht3 e diminuem a motilidade gástrica
- sua estimulacao na terminação vagal leva a : liberação de acetilcolina : bradicardia e broncoespasmo
Receptor de serotonina que é um canal iônico regulado por ligante
- libera
- mecanismo de percepção de
- antagonistas e o que faz
- sua estimulacao na terminação vagal leva a
5ht3
- libera serotonina, dopamina, acetilcolina
- mecanismo de percepção de dor /motilidade gástrica
- tronas como “ondasetrona” são antagonista 5ht3 e diminuem a motilidade gástrica
- - sua estimulacao na terminação vagal leva a : liberação de acetilcolina : bradicardia e broncoespasmo
Onde 5HT1a é expresso
- onde
- mecanismo molecular
- sua ativações leva
- agonista e o “pulo do gato molecular dele “
Onde = Expresso no corpos celulares serotoninergicos do núcleo da RAFE —- auto receptor somatodendritico / Neurônio pós sináptico no hipocampo / Expresso na vasculatura
Mecanismo diminui Adenil ciclase
Sua ativação leva
- nos neurônios seroroninergicos : freia a liberação de serotonina na fenda sináptica como mecanismo pra dizer que já tem serotonina demais = dessa forma é um auto receptor somatodendritico —-> módulo comportamento emocional e alimentar , funções cognitivas r diferenciação celular
- Na vasculatura liberará óxido nítrico e causará vasodilatação
- buspiorona = ansiolítico = agonista 5HT1a - potencializador antidepressivo e tag === o agonista 5HT1a deveria diminuir a serotonina e tem ação ansiolítico , o que acontece é que esse agonista causa uma Desensinulizacao rápida desse receptor
O que 5HT1d pre sináptico medeia
- mecanismo que medeia
- Que receptor tem mecanismo semelhante
- um agonista
- Mecanismos auto inibitórios de liberação de serotonina
- Que receptor tem mecanismo semelhante = 5ht1D
- agonista é o triptano - tratamento de crise de migranea
5ht2a
Tipo de sinalização dos receptores 5ht2a e 5ht2c é do tipo
Onde encontrado
O estímulo 5ht2a pode ser associado a
Quem estimula - Alvo de quais substâncias
Antagonismo
Concentração de 5ht2a foi encontrada em
Tipo de sinalização = Excitatoria = baixa o limiar descarga neuronal= dispara o potencial de ação , ou seja = ativa o neurônio alvo pós sináptico
Encontrado = córtex, células piramidais glutamatergica
- O estímulo 5ht2a pode ser associado a = Ansiedade, insônia , agressividade, vigilância , Hiperarousal dos mamíferos
Quem estimula - alvo de = alucinógenos , drogas sintéticas
- antagonismo = Trazodona
- Concentração de 5ht2a foi encontrada em suicidas
Para um neurônio disparar precisa
- alcançar X
- como esse x É produzido
- o que x produz
- alcançar um potencial de ação
- o potencial de ação é produzido pelo influxo de sódio, quando sódio suficiente entra o POTENCIAL LIMIAR é ALÇANDO
- o potencial limiar alcançado produz um potencial de ação que tende a se propagar
Como é a dinâmica de ion no meio intra e extra celular do neurônio
Marca característica dos neurolepticos atípicos quanto aos receptores de serotonina
- pois essa via faz
- QUAIS AS VIAS mapeadas
Marca característica N.A = Antagonismo 5HT2a —-
A via média da pelo 5ht2a - os receptores “5ht2a” agem como freio da liberação da dopamina na substância nigra —LOGO—- o antagonismo corta o freio e libera muita dopamina na substância nigra
- QUAIS AS VIAS mapeadas
===== 5ht2a estimula neurônios glutamatergico cortical —- que estimula inter neurônio gabaergico —- que inibe neurônios dopaminergicos da via NIGROESTRIATAL
==== o agonista 5ht2a direto na via Nigroestriatal inibe a produção de dopamina nessa via
Mapeamento do agonismo 5ht2a a partir dos neurônios piramidais glutamatergico até a substância nigra ( fisiologia )
Bloqueio 5ht2a nas células lactotroficas o que faz
Bloqueia liberação de prolactina
Mapeamento do agonismo 5ht2a na via NIGROESTRIATRAL
Antagonismo 5HT2a na via Nigroestriatal consequência
Agonismo 5ht2a na via mesolimbica
Antagonismo 5HT2a na via mesolimbica
Pq se diz que antagonismo 5HT2a tem ações diferentes de acordo com as regiões do cérebros
Pq se diz que antagonismo 5HT2a tem ações diferentes de acordo com as regiões do cérebros
Pq Trazodona é uma boa escolha para usar com IRSS
Pois Trazodona bloqueia 5ht2a já em doses baixas de 10mg , diminuindo efeito ansiogenico desse agonismo
Importância do 5ht2a na Farmacogenetica
O gene HTR2a tem variantes que tem diferentes resposta ao tratamento antidepressivo irss —- logo é um gene de risco em estudos fármaco genéticos
5ht7
- onde é encontrado
- que são antagonistas e o que fazem
- onde = talamos, hipotálamo, hipocampo, córtex
- antagonistas = vortioxetina , lurasidona = efeito antidepressivo, efeitos pró cognitivos , controle do sono, ciclo circadiano , termorregulação , aumento do tônus glutamatergico no CPF
Qual transportadador de monoamina foi descoberto em 2006
Classificação da noradrenalina e parceiras
Catecolaminas
GRUPO CATECOL = anel de benzeno e dois grupos de hidroxila
LIGADO
grupo amina contendo nitrogênio
Diferença química da Noradrenalina para adrenalina
Adição de radical metil resulta na formação da ADRENALINA
Prefixo = NOR - N sem radical
Adrenalina com ch3 é mais potente
Sequência de síntese da tirosina até a adrenalina
Tirosina + ? = ?
Ldopa + ? = ?
Na via da síntese da noradrenalina quem entra na vesícula sináptica
Dopamina
Dopamina é transportada para dentro da vesícula pelo VMAT ( transportador vesicular de monoaminas )
Na via de síntese da noradrenalina quem entra no neurônio , por meio de quem
Tirosina
- pelo transportador de Laminoacidos Aromáticos
O transportador utiliza o gradiente de sódio para concentrar
- tirosina
- fenilalanina
- triptofano
- histidina
Dopamina + ? = ?
Noradrenalina + ? = ?
Como o NET ATUA
O NET Utiliza o gradiente de sódio na direção interna para concentrar as catecolaminas noncitiolasma
Enzima que limita a velocidade na via de síntese na Noradrenalina
Noradrenalina periferica e BHE
Via noradrenergics
Onde começa
Para onde se difunde
Noradrenalina como é liberada no sistema nervoso periferico
- por quem
- neurônios pós ganglionares do sistema nervoso simpático
Noradrenalina como é liberada no sistema nervoso periferico
- por quem
- neurônios pós ganglionares do sistema nervoso simpático
Projeções noradrenergica corticais tem forte influência em
Os neurônios que partem do CTL
O que influencia
Influenciam as funções viscerais
Que receptor de nora diminui a liberação da noradrenalina -
É local de ação de que droga
Local da ação da mirtazapina - bloqueia - logo retira o freio da liberação de noradrenalina
Mirtazapina é noradrenalina
Estímulo serotonina e a produção de NORADRENALINA -
Estímulo serotonina e a produção de NORADRENALINA - e relação com drogas
antiofídicos atípicos
Trazodona
Mirtazapina
=
Benefício noradrenergico
Distunção
noradrenérgica
Cortex pré-frontal
Cortex pré-frontal
ventromedial
Amigdala
Redução do afeto positivo (humor deprimido, tristeza, anedonia, diminuição da vigilância e diminuição da auto-confiança)
Aumento do afeto negativo (culpa, repugnância, medo, ansiedade, hostilidade, irritabilidade, solidão)
Quais receptores de NORA
Como b1 age
Relação entre b1 e canais de potássio e impulso nervoso
Alfa 2
Onde estar
Como alfa2 age , na adenil, no canais de potássio e resultado final
Alfa 1
- onde
- mecanismo que desencadeia
- função final
Bloqueio de alfa 1 é útil na psiquiatria para
Fármacos que são
Estimulacacao de Alfa 1 nos vasosanguineos
Efeito b1 neuronal
Efeito excitatorio neuronal
Efeito b1 neuronal
Efeito excitatorio neuronal
B2 no SNC encontrado onde o que medeia
Estímulo de b2 nos vasos , brônquios e TGI
Estímulo de b2 nos vasos , brônquios e TGI
Nora + COMT = ? + MAO = ?
Substância que bloqueia a tirosina hidroxilase
Substância que bloqueia a tirosina hidroxilase
Subs que bloqueia VMAT
Subs que bloqueia VMAT
Substância que bloqueiam noradrenalina
Substâncias que estimulam noradrenalina
Substâncias que estimulam noradrenalina
Subs Que bloqueia net
Subs Que bloqueiam mecanismos de recaptacao 2 de noradrenalina
Esteroides
Subs Que bloqueiam mecanismos de recaptacao 2 de noradrenalina
Esteroides
Onde tem mais cálcio intra ou extracelular
No meio extracelular
Normalmente a célula tem carga interna
Negativa
Normalmente a célula tem carga interna
Negativa
Estrutura do canal iônico controlado por ligante
Esse tipo de receptor é formado por cinco proteínas transmembrana que formam um canal. Dessa forma, o canal iônico trata-se de uma proteína pentamérica, além de apresentar outra proteína que oclui o canal, as a-hélices formadoras da comporta do canal.
Canal iônico regulado por voltagem são formados por quantas subunidades que formam a unidade ???? + unidade ???
4 subunidades = unidade alfa
+
Unidade beta ( proteínas reguladoras ) - adjacente externamente = proteínas que modificam a estrutura , permitindo a abertura do canal
A junção de quantas subunidades formam um poro alfa - CANAL IÔNICO REGULADO POR VOLTAGEM
e entre quais subunidades a formação do tampão “
São 4 subunidades
Juntas formam poro alfa
Entre a 3 e 3 há a formação de um tampão do poro alfa
Sabendo que o canal iônico é formado por 4 subunidades
Cada SUBUNIDADE é formado pelo que ?
- qual a especificidade do 4
- o que existe entre 5 e 6
- 6 unidades transmembranicas
- cada unidade transmembranics tem sua especificidade
- o segmento transmembranico 4 é um sensor de voltagem
- entre o segmento trabsmembranico 5 e 6 existem “FILTROS”
Sabendo que o canal iônico é formado por 4 subunidades
Cada SUBUNIDADE é formado pelo que ?
- qual a especificidade do 4
- o que existe entre 5 e 6
- 6 unidades transmembranicas
- cada unidade transmembranics tem sua especificidade
- o segmento transmembranico 4 é um sensor de voltagem
- entre o segmento trabsmembranico 5 e 6 existem “FILTROS”
Além da Unidade alfa ( junção 4 subunidade ) , há ainda … que estrutura … para completar a formação do canção iônico CONTROLADO POR VILTAGEM
Unidade beta ( proteínas reguladoras ) - adjacente externamente = proteínas que modificam a estrutura , permitindo a abertura do canal
Quais as três fases de um canal ionico controlado por voltagem
Tipo de receptores glutamateegicos
- ionotropico ( AMPA , NMDA , Cainato )
- metabotropico
Tipos de receptores ionitropicos do glutamato
“Caí na Rampa “ —- CAINATO E AMPA
AMPA = amino metil fosfonico ( metabólito de agrotóxico GLIFOSATO)
O que é AMPA a substância
Que íons os receptores AMPA são permissivos
AMPA é a sigla para ácido aminometilfosfônico, o principal metabólito do glifosato, um herbicida de amplo espectro
O glifosato é um herbicida sistêmico que mata ou suprime todos os tipos de plantas, como gramíneas, arbustos, árvores, videiras e plantas perenes. Ele é absorvido pelas folhas e penetra na cutícula por difusão. O glifosato causa sintomas como amarelecimento das folhas, murcha, necrose e morte em até 14 dias
Estrutura do receptor AMPA
Os AMPARs são compostos por quatro tipos de subunidades codificadas por diferentes genes, designados como GRIA1 (também denominado GluA1 ou GluR1), GRIA2 (também denominado GluA2 ou GluR2), GRIA3 (também denominado GluA3 ou GluR3) e GRIA4 (também denominado GluA4 ou GluRA-D2), que se combinam para formar tetrâmeros.[3][4][5] A maioria dos AMPARs são heterotetraméricos, consistindo em ‘dímeros de dímeros’ simétricos de GluA2 e GluA1, GluA3 ou GluA4.[6][7] A dimerização começa no retículo endoplasmático com a interação dos domínios LIVBP N-terminais, então “sobe rapidamente” através do domínio de ligação ao ligante para o poro iônico transmembrana.[7]
O que tampa o receptor NMDA e
Repouso
O que ativa
Magnésio
Ele é dependente de voltagem
Tipo de receptores METABOTROPICOS DE glutamato
- grupos
- proteínas associadas
Sistema simpático efeito
- olho
- saliva
- brônquio
- FC
- Estômago e pancreas
- fígado
- suprarrenal
- bexiga
- penis
Sistema parassimpático efeito
- olho
- saliva
- brônquio
- FC
- Estômago e pancreas
- fígado
- suprarrenal
- bexiga
- penis
Um monge meditando , ele não precisa ver, ele baba muito, frio pq coração não bate , ele pia pq o brônquio contrai . O estômago está ativado e ronca e ele manda o pâncreas se ativar . Assim ele limpa todo os Tgi com a saliva que desce , e a bile que desce tbm . INFELIZMENTE ELE QUER FAZER XIXI. Já que chegou muito líquido lá embaixo , mas o pau dele fica duro e assim não passa nada “
VIA SIMPÁTICA - até vasos
VIA SIMPÁTICA - Até glândula sudorípara
VIA SIMPÁTICA - Até medula suprarrrenal
V IA PARASSINPARICA ATE GLÂNDULAS salivares
Via eferente somática para músculo esquelético - tipo de neurônio e receptor
Neurotransmissor tipo Aminoácido
Neurotransmissor tipo Aminoácido
O que é uma purinha
Purinas são compostos orgânicos que fazem parte do DNA e do RNA, e que estão presentes em alguns alimentos e no organismo humano
São bases nitrogenadas, também chamadas de bases púricas, compostas por carbono, hidrogênio, nitrogênio e, por vezes, oxigênio
A adenina e a guanina são purinas que fazem parte das bases dos ácidos nucleicos
São componentes de moléculas importantes para o metabolismo do organismo, como a ATP, que fornece energia para as reações celulares
O consumo excessivo de purinas pode aumentar os níveis de ácido úrico no sangue, o que pode causar problemas de saúde como gota e litíase renal. A dosagem de ácido úrico no sangue é um dos métodos mais utilizados para avaliar a função renal e a artrite gotosa
subunidade de receptores de glutamato
antagonisma NMDA
memantina
e
magnesio
( impede que o glutamato se ligue ao sitio)
Sistema de defesa neuronal da Hipertoxidsde cálcica Causado pela Glutamato
Segue mecanismo homeostatico de defesa que podem ser suplantado
- com o aumento de cálcio a mitocôndria passa a metabolizar mais ATP QUE VAI FAZER ATIVAÇÃO DA BOMBA NA/k eliminado o excesso de sódio
- com mais ATP vai fazer a ATIVAÇÃO DA BOMBA CÁLCIO eliminando o excesso de cálcio
Pq excesso de cálcio na célula é ruim
- pois aumenta a formação de óxido nítrico que lesa a membrana ( pela NO SINTETASE)
- pois aumenta e ativa proteases Que lesam a membrana
- aumenta a atividade mitocondrial e libera ESPÉCIE LIVRE DE RADICAIS DE OXIGÊNIO que lesa a membrana
Onde glutamato é formado
Glutamato = ácido glutâmico
Nas células glias e neurônios
A partir da glutamina ( AA)
Por quem o glutamato é reabsorvido a partir das fenda sináptica
Transportador de AMINO ácido excitatorio EAAT
Pq é importante está nessa forma
Através da Enzima glutamina sintetase é convertido em GLUTAMINA
A forma glutamina é importante para não ser usado na síntese de proteína
O que é SNAT e o que ele faz
Transportador de aminoácido neutro / forma inversa ( SNAT)
OU
Transportador de alanina , serina , cisteína glial ( ASC - t)
Transporta glutamina da célula glial para o neurônio glutamatergico
Glutaminase função
Transformar glutamina em glutamato
É o contrário da Glutamina sintetase
Proteína que armazena glutamato nas vesículas
V glut
Proteína que armazena glutamato nas vesículas
V glut
Proteína que armazena glutamato nas vesículas
V glut
Quais co-conteansmissor do glutamato no receptor NMDA
Glicina ( produzido nos neurônios glicinergicos )
D-serina
Diferença de depakene e depakote
Vias glutamatergica
- via cortex - tronco encefálico ( origina nos neurônios piramidais e chega na ATV)
- via córtex- estriatal ( NPC até estriatum)
- via córtex -talâmico
- via tálamica-cortical
- via cortical - cortical direta
- via cortical - cortical indireta
- via estriatum - hipotálamica
- via hipocampo - estriatum ( NA) - ( Neurônios glutamatergicos partem até NA )
Fecinclidina
cetamina
—-/Antagonizam
—- o que foi observado quando esses pacientes usavam essas droga
—-NMDA = bloqueiam canais de sódio
— quando ingeriam tinham sintomas de delitos e alucinações
Que parte da via glutamatergica está defeituosa
Provavelmente é nos inter-neurônios gaba
- Defeito na parvaalbumina
- Receptores NMDA hipofucionantes
- deficiência de GAD67
=
Não se conecta bem
Nem produz bem o gaba
Explicações de sintomas psicoticos a partir das vias glutamatergica
Interneuronios corticais hipofuncionantes —- via glutamatergica cortiço -troco Hiperfubcionantes - chega muita glutamato na ATV - hiperativacao mesolimbica = sintomas positivos
Na figura há um interneuronio defeituoso e o próximo neurônio piramidal fica super estimulado
Segunda via glutamatergica não funcionante na psicose
Interneuronios gabaergicos não funcionantes no hipocampo
Neurônios glutamatergico hiperestimulado ascendem até o NA
Explicações de sintomas negativos a partir das vias glutamatergica
Via cortico- tronco Hiperativada
PROJEÇÕES NPC chegam na ATV e estimulam Interneuronios Gabaergicos que se ligam a via Mesocortical
Muitafuncao nos INTERNEURONIOS = mesocortical hipofucionante
farmacodinâmica DAP atípicas
Particularidade clínica da clozapina
Ação do antagonismo alfa 1
Exemplos
Baixam a pressão
Efeitos colaterais da clozapina - vias
- 0,5-2% agranulocitose ( vida desconhecida )
- convulsão : dose alta ( ( vida desconhecida )
- aRCM ( vida desconhecida )
- miocardite ( via desconhecida )
- ganho de peso ( bloq H1 e 5HT2C)
- sedação ( bloqueio M1, H1 e alfa1)
- constipação ( bloqueio muscarinico )
- salivação ( bloqueio muscarinico)
Bloqueio H1
Ação da histaminaAuxilia na inflamação através de: • Liberação de óxido nítrico pelo endotélio vascular -> causando vasodilatação dos pequenos vasos sanguíneos • Aumenta a secreção de citocinas pró-inflamatórias em vários tipos de células e em tecidos locais. • aumento da permeabilidade dos capilares. A histamina liberada liga-se a vários tipos de receptores (H1, H2, H3 e H4) gerando efeitos como
Os anti-histamínicos H1 podem ser divididos em duas gerações: a primeira e a segunda. Os anti-histamínicos de primeira geração, como a difenidramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina, atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica.
receptores H1 age na:
Excreção exócrina = aumentando a produção de muco nasal e brônquico, resultando em sintomas respiratórios. Musculatura lisa brônquica = a constrição dos bronquíolos resulta nos sintomas da asma e na redução da capacidade pulmonar. Terminações nervosas sensoriais = por isso causa prurido e dor. Musculatura lisa intestinal = a constrição resulta em cólicas intestinais e diarreia.
Anti-histamínico de primeira geração
Relação entre histamina e o núcleo tuberoMamilar
O nucleo tubero mamilar é o único núcleo Histaminergico do SNC e está localizado no Hipotalamo posterior - está relacionado com a manutenção da vigília sendo o principal inibidor do Núcleo VLPO NÚCLEO PRÉ ÓPTICO VENTRO LATERAL
Os neurônios hostaminergicos inervam a junção mesopomtinea responsável pelo sono REM
classificação dos receptores colinergicos
que substancia atuam nos dois tipos de receptores colinergicos
“Curar o meu cigarro”CURARE se liga a receptor colinergico do tipo nicotínico
—> Curare é um veneno extraído de plantas da América do Sul, utilizado por povos indígenas para caça e pesca, e que tem diversas aplicações na medicina e na ciência. O termo deriva das palavras indígenas woorari, woorali, e urari, que significam veneno. O curare é usado na medicina como relaxante muscular e anestésico. Age de forma seletiva, paralisando primeiro os pequenos músculos dos olhos e da face, depois os da cabeça e região cervical, e por fim os músculos intercostais e diafragma
A muscarina é um alcalóide extraído de alguns fungos, que tem como principal efeito no sistema nervoso humano a contração das pupilas.
o nome muscarina deriva do do cogumelo Amanita muscaria.
responsáveis por grande número de intoxicações por ingestão de cogumelos.
RECEPTOR GABAB A - Diferenca dos benzodiazepinicos e barbituricos
GHB
Foi sintetizada como análogo do ácido gama-aminobutírico GABA, como o objetivo de se conseguir uma substância similar
O ácido gama-hidroxibutírico (GHB) começou a ser usado no início da década de 1990 como uma droga de abuso.
Foi investigado como agente anestésico, porém devido aos seus efeitos colaterais (contrações musculares involuntárias e delírio) foi abandonado.
Por causar diminuição do nível de consciência, depressão respiratória e convulsões, foi banido pelo FDA americano (United States Food and Drug Administration)
Como droga é produzido ilícitamente e permanece sendo frequentemente usado, quer individualmente “Droga” ou por terceiros como “Droga do Estupro” e “Boa Noite, Cinderela”.
O GHB é usado, farmacologicamente, para o tratamento da narcolepsia, na forma de oxibato de sódio (Xyrem ®), da abstinência do álcool com o nome Alcover ® e como anestésico, na Alemanha, com o nome Somsanit ®
É também usado como droga de abuso, em ambientes recreativos, pelos seus efeitos de euforia e perda de inibição, sendo frequente o uso concomitante com álcool e outras substâncias abusivas.
O uso crónico de GHB leva a tolerância, dependência e ao síndrome de abstinência, com variados sintomas que surgem entre as 6 e as 72h após a toma de GHB.
a importancia da entrada de calcio no neutonio ( por exemplo mediada por NMDA)
A entrada de cálcio é particularmente importante, pois está envolvida em processos de sinalização celular e plasticidade sináptica.
importancia da molecula nmda
O desenvolvimento do NMDA permitiu que os cientistas investigassem a função desses receptores em modelos experimentais, levando a uma melhor compreensão dos mecanismos de aprendizagem, memória e plasticidade sináptica. Além disso, o NMDA facilitou o estudo de condições patológicas relacionadas à disfunção dos receptores NMDA, como doenças neurodegenerativas e transtornos psiquiátricos.
- O N-metil-D-aspartato (NMDA) foi desenvolvido na década de 1960 por cientistas que estavam explorando compostos que poderiam atuar como agonistas dos receptores de glutamato, em particular os receptores NMDA. A sua síntese foi parte de um esforço para entender melhor a neurobiologia da transmissão sináptica e a função do glutamato no cérebro. A estrutura do NMDA é baseada no ácido aspártico, um aminoácido que já era conhecido por suas propriedades neurotransmissoras. Os pesquisadores foram capazes de modificar a estrutura química do ácido aspártico para criar o NMDA, adicionando um grupo metilo ao nitrogênio da cadeia lateral, o que o torna um agonista potente e seletivo para os receptores NMDA.
