farmacogenetica Flashcards
farmacognetica
- Conceitos estruturais do nucleo :
—> cromossomo
—-> conceito de gene, conceito da estrutura base do DNA
—> disseque esse bloco estrurural do dna
- Núcleo - nelehá condensado o DNA formando gromossomo cromossomos
- Gene - sequencia de nucleotídeos que codifica para “ALGO” ( proteínas, pequenos RNA)
- Estrutura básica de DNA dupla fita de blocos de nucleotídeo (uma molecula composta por tres componentes)
- Nucleotideo
- É uma molecula
- Composta de tres componentes = fosfato +Pentose + base nitrogenda
- Essas moleculas de nucleotideos formam estrutura polimericas que vao compor o DNA
- tipos DE BASE NICTROGENADA QUE COMPOE OS NUCLEOTIDEOS : ADENINA, CITOCINA, GUANINA, TIMINA
AMINOACIDO
- O QUE É
- O QUE APRESENTAM
- O QUE SUA UNIAO LEVA
- EXEMPLO
– O QUE SAO = “Aminoácidos são substâncias orgânicas
O QUE APRESENTA = apresentam em sua constituição dois grupos funcionais diferentes: uma carboxila (referente aos ácidos carboxílicos) e um amino (referente à amina).”
SUA UNIAO LEVA = “A união de dois ou mais α-aminoácidos leva à formação das proteínas, macromoléculas que apresentam diversas funções importantes para um organismo.”
EXEMPLO
“alanina, arginina, aspartato, asparagina, cisteína, fenilalanina, glicina, glutamato, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, serina, tirosina, treonina, triptofano e valina.”
alelo
- definicao
- Alelos são diferenters versoes de um mesmo gene que ocupam um loci
- Para cada gene existem dois representante, os representantes recebem o nome generico de alelo
- Versão de um dado gene de um dado locus
- Formas alternativas de um determinado gene
- Alelo é a forma de um gene
- São formas alternativas de um dado fragmento de um DNA
- Precisa ser avaliado em CROMOSSOMOS HOMOLOGOS
- Alelos podem ser estudados, através da sua caracteristicas qualitativa e quanto a tamanho , e como também o alelo pode ser estudado quanto a frequência em uma dada população
O que é haplotipo
- HAPLOTIPO = combinação de variantes.
- Haplotipos é uma região que esta sendo caracterizada , estudada
+ - São padrões de variações que tendem a ocorrer em um dado gene
+ - É a descrição do conjunto de variações de um dado gene que tende a ser preservado na espécie
- Um dado alelo tem conjunto de sítios com tendencia de variações
+ - É um conjunto de variações do DNA de um mesmo Locus que tende a ser herdado junto para a próxima gerações
- É uma combinacao única de um dado alelo em um único cromossomo
- O foco do Haplotipos descrição dos sítios variáveis
- Pode ser
○ Snip = variação nucleotidica única
○ In del
conjunto de variante genética em um dada alelo( versão de um gene) em um dado cromossomo = a combinação das variantes dentro do alelo
- Haplotipos é uma região que esta sendo caracterizada , estudada
Como o genotipo vem escrito nos exames de farmacogentica
- Pode ser analisado pela combinação dos alelos que variam e são relevante
- Pode também ser descrito na forma de “Haplotipos” ( que são conjunto de variantes )
Para o gene de interesse ( de metabolismo ) será estudo variantes de Haplotipos ( Genótipos) e essa variantes de Haplotipos caracterizam fenótipos bem conhecidos
o que é um citocromo
São proteínas, geralmente ligadas a uma membrana, que contêm grupos heme e que efectuam o transporte de elétrons.
Genes de interesse farmacocinética por atuar no metabolismo
○ CYPS
○ UGT
○ DPYD
○ TPMT
○ SLCO1B1
o que é umgene CYP
- Gene CYP
- Gene codificador da superfamilia proteica Citrocromop450
- Esta superFamilia de proteinas ( citocromicas p450) são responsaveis por oxidar substancia tornando=as hidrossoluveis para serem excretadas. - P450 é derivado do fato de que essas proteínas tem o máximo de absorção de ondas com comprimento próximo a 450 nm quando o ferro hemo é reduzido. ( redução ocorre quando o elemento ganha elétrons e o seu número de oxidação diminui)
- A reação mais comum catalisada pela superfamilia citocromo P450 é a monooxigenase (R–H–> R-OH)
- Numero de enzimas Cotocromo P450, ou CYP450 é de 50 variantes
- Em especifico seis variantes d superfamilia CYP 450 metabolizam 90% dos fármacos ( tornando variantes de interesse)
-
explique o que acontece se Um dos alelos com funcao reduzida =
ACONTECE = enzima com funcao reduzida *
Caso apresente um dos alelos com função reduzido = Metabolizador intemediario
○ Esses alelos já são conhecidos e são eles que são pesquisados
○ Maior proporção de farmaco ativo comparado com alelos de função inatica
○ Farmaco ativos tenderam a se concentrar e maior chance de efeitos colaterais
○ Metabolitos ativos não serão excretado de forma adequada.
○ conduta clinica, na presença de alelos de função reduzida = Sugere-se reduzir a dose incial recomendada
O QUE ACONTECE COM ALELOS SEM FUNCAO
dois alelos sem funcao
Maior concentracao docomposto, sem beneficio, com rtoxicidade, melhor conduta clinica é considerar
será um metabolizador pobre
FARMACOS METABOLIZADOS PELA CYP 2D6
A CYP2D6 é uma enzima do citocromo P450 que desempenha um papel crucial no metabolismo de diversos medicamentos, incluindo alguns fármacos psiquiátricos. Aqui estão alguns exemplos de medicamentos psiquiátricos metabolizados pela CYP2D6:
-
Antidepressivos:
-
Inibidores Seletivos da Reabsorção de Serotonina (ISRS):
- Fluoxetina
- Paroxetina
- Sertralina
-
Antidepressivos Tricíclicos:
- Amitriptilina
- Nortriptilina
- Desipramina
-
Inibidores Seletivos da Reabsorção de Serotonina (ISRS):
-
Antipsicóticos:
-
Antipsicóticos Típicos:
- Haloperidol
-
Antipsicóticos Atípicos:
- Risperidona
- Aripiprazol
- Olanzapina
-
Antipsicóticos Típicos:
-
Analgésicos:
- Metadona: Embora seja mais conhecida como um opioide, ela pode ser usada em contextos psiquiátricos, especialmente em tratamento de dor crônica ou dependência.
-
Outros:
- Bupropiona: Usada como antidepressivo e para ajudar na cessação do tabagismo.
-
Medicações para Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH):
- Metilfenidato: Embora o metilfenidato não seja exclusivamente metabolizado pela CYP2D6, a enzima pode influenciar sua eficácia e segurança.
É importante lembrar que a atividade da CYP2D6 pode variar entre os indivíduos devido a fatores genéticos, o que pode afetar a metabolização desses medicamentos e suas concentrações no organismo. Isso pode resultar em diferentes respostas ao tratamento, efeitos colaterais ou riscos de toxicidade. Portanto, a avaliação da função da CYP2D6 pode ser relevante na escolha e monitoramento de tratamentos psiquiátricos.
FARMACOS QUE NAO SAO METABIOLIZADOS PELA CYP 2D6
Claro! Aqui está uma lista ampliada de psicofármacos que não são metabolizados pela enzima CYP2D6:
- Antidepressivos:
- Inibidores Seletivos da Reabsorção de Serotonina (ISRS):
- Citalopram
- Escitalopram
- Fluoxetina (embora tenha alguma metabolização pela CYP2D6, sua principal via é pela CYP2C19)
-
Inibidores da Monoamina Oxidase (IMAO):
- Fenelzina
- Tranilcipromina
-
Antidepressivos Tricíclicos:
- Doxepina (metabolizada pela CYP2C19 e CYP3A4)
-
Outros Antidepressivos:
- Mirtazapina (metabolizada principalmente pela CYP1A2 e CYP3A4)
- Trazodona (metabolizada principalmente pela CYP3A4)
- Bupropiona (embora metabolizada em parte pela CYP2D6, a maior parte é pela CYP2B6)
- Antipsicóticos:
- Antipsicóticos Atípicos:
- Quetiapina (CYP3A4)
- Clozapina (CYP1A2)
- Lurasidona (metabolizada principalmente pela CYP3A4)
- Cariprazina (metabolizada principalmente pela CYP3A4)
-
Antipsicóticos Típicos:
- Pimozida (metabolizada pela CYP3A4)
- Ansiolíticos:
- Benzodiazepínicos:
- Lorazepam
- Temazepam
- Diazepam (CYP2C19 e CYP3A4)
- Clonazepam (CYP3A4)
- Buspirona (CYP3A4)
- Estabilizadores de Humor:
- Lítio: Excretado pelos rins.
- Ácido Valproico: Metabolizado principalmente pela CYP2A6 e UGT.
- Lamotrigina: Metabolizada principalmente pela UGT. - Estimulantes:
- Atomoxetina (CYP2C19 e CYP1A2)
- Modafinil: Metabolizado principalmente pela CYP3A4. - Outros:
- Gabapentina: Excretada inalterada pelos rins.
- Pregabalina: Excretada inalterada pelos rins.
- Ketamina: Metabolizada principalmente pela CYP2B6 e CYP3A4.
- Dexametasona: Metabolizada principalmente pela CYP3A4.
Essa lista ampliada inclui medicamentos com diferentes mecanismos de ação e utilizações, abrangendo antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, estabilizadores de humor, estimulantes e outras classes. É fundamental considerar a individualidade de cada paciente e o perfil metabólico dos medicamentos ao realizar prescrições.
Situacao de ezima com funcao aumentada
· Devido = paciente com gene duplicado , ter mais de uma copia do gene
· Paciente com dupicacao de genes ( copy number variation ) - maior producao de enzima , maior atividade metabolica = metabolizador ultrarrapido
· Paciente não atinge a janela terapeutica , pela rapida metabolizacao
· Aumento da dose ou considerar farmaco alteranativo
Tipos de variantes genéticas
○ CNV = copy number variation = variante do numero de copia - Varias no NUMEOR DE COPIA INTEIRA DO GENE
○ In/del = inserções e deleções de nucleotídeo
SNV= Single nucleotídeo variation = alterações única de nucleotídeo - apenas uma coisa
* O que é a variante tipo CNV ○ Normalmente se recebe 2 copias e cada alelo ○ A variação se da § Menos uma copia alélica § Mais de uma copia alélica * O que é variante SNV e os seu subtipos ○ A troca de um nucleotídeo pode gerar três resultados considerando que o código genético é degenerado § Troca gera trinca SINONIMA = mesma proteína § Troca gera trinca NÃO SINONIMA = outra proteína § Troca gera códon de parada = não é codificado a proteína * Código do tipo de variante = rsID ○ rsID são formas de identificar variantes genéticas conhecidas ○ Além de identificar padronizar
gene SLC 646
- o que codifica , que proteina, onde fica, qual a funcao
- que polimorfismo é conhecido
- onde fica o polimosfismo
- que tipo de variacao genica
§ Alelo curto SLC6a4 significado clinico
- Gene SLC6-A4, o que codifica, Polimorfismo de interesse, Significado clinico do tipo de alelo encontrado
- Esse gene codifica proteína de transpotadora de serotonina (SERT)
- SERT é um tipo de transportador de proteína monoamina que transporta serotonina da fenda sináptica para o neurônio pré-sináptico
POLIMORFISMO DE INTERESSE
- O polimorfismo de interesse = 5-HTTLPR, que é um polimorfimo dentro do promotor
- polimorfismo impacta na quantidade de receptor que é produzido
- pode se ter uma variante longa ou curta
- uma vez que o tipo de variancia genica é de NUMERO DE REPETICOES DE UMA REGIAO.
- variante curta tem um menor numero de proteina de recaptacao
- Alelo longo gera o dobro da expressão de SERT
- O POLIMORFISMO FICA. = na regiao promotora
TIPO DE VARIACAO GENICA =
§ Alelo curto SLC6a4 significado clinico = variação de numero de repetição de uma região
- Significado clinico do alelo curto = Pacientes com alelo curto = não respondem bem aos bloqueadores , pois tem pouca proteína alvo, é como se ao longo da vida eles já tivessem em tratamento. X paciente com variante longa = bom numero de expressao de SERT = respondem bem a IRSS
* Variantes genica SLC6A4 Se variante c/c curto/curto para SLC6A4 = resposta reduzida = Evitar IRSS
