PRVA GRUPA PITANJA Flashcards
Opsta svojstva imunskog sistema i tipovi imunskog odgovora
Imunski sistem ima ulogu u odbrani od infekcija, odbrani od tumora, kontroli regeneracije tkiva i stvaranju oziljaka
Moze i ostetiti celije i izazove patolosko zapaljenje, prepoznaje i odgovara na presadjena tkiva
U ranoj zastiti od infekcije ima ulogu urodjena imunosti, a adaptivna imunost se razvija sporije i obezbedjuje specijalizovanu odbranu od infekcije
Prvu liniju odbrane u urodjenoj imunosti obezbedjuju epitelne barijere koze i sluznica i prirodni antibiotici koji sprecavaju ulazak mikroorganizama, ako udju u tkiva onda ucestvuju fagociti, urodjene limfoidne celije i sistem komplemenata, urodjeni imunski odgovor je potreban za otpocinjanje adaptivnog imunskog sistema
Adaptivni odgovor zahteva vreme za prepoznavanje antigena, podrazumeva odgovor na veliki broj specificnih antigena, sposoban je da pamti i da ubrzano i efektivnije odgovori na svaki ponovljen susret sa istim antigenom i da tolerise sopstvene antigene, desava se klonska ekspanzija, specijalizovan je, smanjuje i uspostavlja homeostazu
Humoralna imunosti, ucestvuju B limfociti koji stvaraju antitela
Celularna imunost, T limfociti koji interaguju sa peptidnim antigenima direktno ili preko fagocita
Imunost moze biti aktivna i pasivna, aktivna se indukuje infekcijom ili vakcinacijom, a pasivna je preneta unosom antitela ili limfocita iz aktivno imunizovane jedinke npr majcino mleko ili savremene metode biotehnologije
Prepoznavanje i memorija u urodjenoj imunosti
Prepoznaje strukture koje su zajednicke za razlicite vrste mikroba a nema ih na normalnim ce. Imaju receptore koji prepoznaju molekulske obrasce patogena PAMP, neophodni za prezivljavanje i infektivnost mo (LPS, terminalne rezidue manoze, dvolancana RNK, CpG, prepoznaju i molekulske obrasce ostecenja DAMP od ostecenih ili nekroticnih celija domacina (ekstracelularni ATP ili histonski proteini)
Receptori su kodirani genima koji su identicni u svim celijama, nema rekombinacije
Membranski receptori-TLR specificni za proteine, lipide i polisaharide mikroba, a u endozomima prepoznaju nukleinske nikeline, signali koje stvaraju TLR aktiviraju transkripcione faktore koji stimulisu ekspresiju citokina ukljucenih u inflamatorni odgovor i antimikrobne funkcije aktiviranih fagocita
NLR u citosolu, za peptide iz celijskog zida bakterija, RLR, CDS
Memorija-po pravilu odgovara na isti nacin pri ponovnim susretima sa mikrobom, ali je otkriveno uvezbavanje imuniteta koji podrazumeva da vakcine modifikuju imunski odgovor.
Neka jedinjenja (beta glukan) dovode do Varburgovog efekta tj promene celijskog metabolizma, zamena oksidativne fosforilacije aerobnom glikolizom i nastaju intermedijeri koji se ponasaju kao donori metil i acetil grupa i modifikuju histonske proteine i hromatin postaje vise ili manje dostupan za transkripciju, brze nastaju nove celije
Komponente urodjene imunosti i uloga mikrobiote u imunskom sistemu
Komponente cine epitelne celije, rezidentni makrofagi, dendritske celije, mastociti, cirkulisuci fagociti, i privuceni monociti i neutrofili, urodjene limfoidne celije, NK celije i proteini plazme
Epitelne barijere-cvrsto povezane celije cine mehanicku barijeru, keratin i mukus sprecavaju vecinu, stvaraju antimikrobne peptide defenzine i katelicidine koji ostecuju spoljasnje membrane mikroba (hemijska barijera), imaju intraepitelne T limfocite (pripadaju T celijskoj liniji ali eksprimiraju receptore ogranicene raznolikosti) imaju gama i delta lance
Neutrofili-njihov broj naraste prilikom bakterijske ili gljivicne infekcije, stimulisano citokinima, ingestiraju mikrobe u cirkulaciji, na mestu infekcije brzo prelaze u ekstravaskularni prostor, eksprimiraju receptore za produkte aktivacije komplementa i za antitela koja oblazu mikrobe, pojacavaju fagocitozu mikroba oblozenih antitelima i komplementom, rano odgovaraju ali ne obezbedjuju produzenu zastitu
Monociti ulaze u ekstravaskularne prostorei postaju makrofagi koji dugo prezivljavaju na tim mestima, ingestiraju i unistavaju mikrobe, uklanjaju mrtva tkiva, pokrecu proces reparacijei produkuju citokine koji pokrecu i regulisu zapaljenje, aktivacija klasicna indukovana signalima urodjene, alternativna kada nema jakih signala sa Tlr i indukuju IL4 i IL13 u reparaciji i kontroli inflamacije
Dendritske-produkuju citokine da zapocnu inflamaciju i stimulisu adaptivni odgovor, preuzimaju proteinske antigene i prezentuju ih T celijama, postoje klasicne i plazmocitoidne, Langerhansove su u kozi
Mastociti-granule sadrze histamin koji izaziva vazodilataciju i proteoliticke enzime
Urodjene limfoidne celije-rezidentne celije koje produkuju citokine slicne kao T helper, a nemaju TCR
NK-prepoznaju inficirane i celije u stresu i ubijaju ih i sekretuju IFN gama koji aktivira makrofage, citokini koi aktiviraju NK su IL15 (sazrevanje), IFN tip I, IL12, makrofagi ingestiraju mikrobe i produkuju IL12, IL12 aktivira NK da luce IFN gama. Aktivacija NK je odredjena ravnotezom izmedju angazovanja aktivacionih i inhibitornih receptora, aktivacioni receptori NKG2D prepoznaje slicne MHC, CD16 specifican za IgG to je celijska citotoksicnost zavisna od antitela. Inhibitorni receptori blokiraju prenos signala poreklom od aktivacionih receptora i specificni su za sopstvene MHC I oni sadrze ITIM cije se tirozinske rezidue fosforilisu i aktiviraju tirozin fosfataze i neutralisu ITAM
Limfociti sa ogranicenom raznolikoscu receptora gama delta Intraepitele T celije, NK T celije prepoznaju CD1 u epitelima i limfnim organima
MAIT TCR ali nemaju CD4 ili 8 u mukozama
B1 u peritoneumu stvaraju antitela , Prirodna anitela su cirkulisuca IgM antitela u krvi cak i ako ne postoji specificna imunizacija
B celije marginalne zone-ivice folikula
Sistem komplemenata dovodi do opsonizacije i fagocitoze, lize i inflamacije
MBL u plazmi prepoznaje ugljene hidrate mikroba, proteini surfaktanta u plucima stite disajne puteve od infekcije, CRP se vezuje za fosforilholin i opsonizuje
Mikrobiota indukuje organizaciju limfnog tkiva, indukuje diferencijaciju Th17 i ILC3, sto je vazno da ne bi preovladao odgovor Th2 koji izaziva alergije, utice na diferencijaciju Treg, NKt, MAIT, prilikom kolonizacije u toku i naon porodjaja, imunski sistem uci da tolerise mo koji ga nastanjuju
Reakcije u urodjenoj imunosti: inflamacija i antivirusna odbrana
Zapaljenje je reakcije usled koje se medijatori odbrane domacina nagomilavaju na mestima infekcije i ostecenja, prvo se otpusta histamin, TNF, prostaglandini i izazivaju povecanje lokalnog protoka krvi. Neutrofili i monociti migriraju na ekstravaskularna mesta vezivanjem za adhezivne molekule endotela venula, ako mikrob prodje kroz epitel njega prepoznaju rezidentne dendritske celije, makrofagi i produkuju citokine TNF i IL1 deluju na endotel venula u blizini mesta infekcije, endotelne celije eksprimiraju E selektin, cirkulisuci neutrofili i monociti eksprimiraju ugljene hidrate koji se vezuju sa selektine, struja krvnog toka prekida vezu i taj proces se ponavlja, leukociti eksprimiraju integrine kada makrofagi proizvedu hemokine oni se tada prikazu u visokoj koncentraciji, hemokini se vezuju za hemokinske receptore na leukocitima i stimulisu brz porast afiniteta integrina za njihove ligande na endotelu i kotrljanje se zaustavlja, provlace se kroz prostore izmedju endotelnih celija idu ka vecoj koncentraciji hemoatraktanata
defincijencije integrina itd- Deficijencije adhezije leukocita, zatim neutrofili i makrofagi fagocituju, membranski receptori se vezuju za mikrob, ekstenzija plazma membrane oko cesticei zatvara se i pravi fagozom pa onda fagolizozom, fagocitna oksidaza stvara oksidativni prasak, ROK, a iNOS stvara NO, lizozomalne proteaze
Hronicna granulomatozna bolest-nedostatak fagocitne oksidaze zbog nakupljanja makrofaga
Karakteristicni su i inflamazomi multiproteinski kompleksi u citosolu u odgovoru na mikrobe stvaraju aktivne forme IL18 i IL1beta, oni u u neaktivnom obliku i isece ih kaspaza 1. Inflamazom cine senzor kaspaza 1 i adapter koji ih povezuje. senzor prepozna produkste mikroba u citosolu, aktivna kaspaza 1 sece il da bi nastali aktivni, jedan id najboljih NLRP3 kod celija urodjene imunosti, uzrokuje u makrofagima piroptozu- bubrenje celije i oslobadjanje citokina
Antivirusna odbrana-interferoni tip Iinhibiraju replikaciju virusa, luce ih najvise plazmocitoidne dendritske celije, kada se veze za receptor na inficiranim celijama aktiviraju se signalni putevi koji inhibiraju replikaciju virusa
Preuzimanje i obrada antigena
Proteinske antigene preuzimaju dendritske celije i koncentrisu ih u perifernim limfnim organima, gde zapocinje imunski odgovor, antigeni iz tkiva sakupljaju se u limfnim cvorovima, antigeni iz krvi preuzimaju apc u slezini ili odu i oni u limfne cvorove gde ih preuzmu lokalne dendritske celije
Dendritkse celije koriste povrsineske lektine koji prepoznaju ugljene hidrate i fagocituju, dok dendritska celija preuzima antigen, stimuise se urodjena imunost
Kada se klasicne dendritske celije aktiviraju gube adhezivnost za epitel i eksrpimira receptor CCR7 za koji se vezuju hemokini koje stvaraju celije iz T celijskih zona, sazrevanje apc znaci da se povecava sinteza i stabilna ekspresija MHC molekula i u ekspresiji kostimulatora koji su neophodni za potpun celijski odgovor
Dendritske celije su glavni inicijatori T celijskog odgovora, makrofagi fagocituju mo i prikazuju ih T celijama koje stimulisu makrofage da ih ubiju
Peptidi koji se vezuju za MHC I nastaju od citosolnih proteina koji se razgradjuju u ubikvintin proteazomnom putu, rasplicu se vezuje se ubikvintin i prolazi kroz proteazom koji razlaze do peptida, kada su izlozene inflamatornim citokinima proteazom je efikasniji, TAP se nalazi na membrani ER i ubacuje aktivnim transportom u ER, novonastali MHC I bez peptida se vezuju za tapasin koji ih veze sa TAP
Antignei za MHC II se unose iz spoljasnje sredine, mikrobni proteini su u fagozomu koji se spoji sa lizozomom i tu se razlaze na peptide, u Er sintetisu MHC II, svaki novi MHC II je udruzen sa nepromenljivim lancem koji ima CLIP koji se vezuje za udubljenje MHC i zauzima mesto kako ne bi usao za mhc I, ide iz ER kroz Goldzi aparat i ep ga usmeri ka vezikulama tu se lanac razgradi i ostane samo CLIP, vezikule sadrze i DM koji zameni CLIP sa peptidom
Unakrsna prezentacija-ako dodje do infekcije ili tumora celija koje ne mogu da idu u limfne cvorove, neke dendritske celije mogu preuzeti inficirane celije, mrtve tumorske…
Struktura i funkcija MHC molekula
Uloga MHC je da antigen sprecificnim T limfocitima prezentuju peptide poreklom od mo, geni za MHC se nasledjuju kodominantno
MHC I se sastoji od alfa lanca koji je vezan za beta2 mikroglobulin, alfa lanac ima 3 ekstracelularna domena, transmembranski, citoplazmatiski, alfa 1 i 2 domeni grade udubljenje za peptid, moze da primi 8-9 AK, dno sadrzi aminokiselinske ostatke za koje se vezuju peptidi, a na vrhu udubljenja nalaze se mesta sa kojima se vezuje T celijski receptor, polimorfni delovi su alfa 1 i 2, alfa 3 se vezuje za koreceptor CD8
MHC II se sastoje od dva transmembranska lanca alfa i beta, svaki ima dva ekstracelularna domena transmembranski i citoplazmatski, alfa i beta 1 su polimorfni i grade udubljenje gde mogu da prime peptide od 10 do 30 AK. ALfa i beta 2 imaju vezno mesto za koreceptor CD4
U populaciji ima mnogo razlicitih alela
MHC I na svim celijama sa jedrom, molekuli II klase na dentritskim, makrofagima i B limfocitima, epitelnim celijama timusa i endotelnim, njiovu ekspresiju na drugim tipovima celija moze da indukuje interferon gama
I klasa od svakog roditelja hla b c
II klasa od svakog 2 dp, 2 dq, 1 ili 2 dr
Antigeni i antigenski receptori na limfocitima
Antigeni su molekuli koji su specificno prepoznati od strane antitela ili limfocita, deo antigena koji je prepoznat se zove epitop ili antigenska determinanta, a deo antitela koje prepoznaje epitop je paratop. Proteinski postoje linearni i konformacioni epitopi. Antigeni koji izazivaju imunski odgovor se nazivaju imunogeni. Karakteristike antigena koje doprinose imunogenosti su stranost, velicina, hemijski sastav, slozenost, oblik
Faktori organizma koji uticu na imunogenost: genetska osnova i uzrast
Adjuvansi su neantigenske supstance koje pojacavaju imunski odgovor
Imunoloski reperotar je ukupan broj svih kloova razlicite antigenske specificnosti
TCR prepoznaje peptidne antigene prezentovane u sklopu MHC
Sastoji se iz alfa i beta lanca od kojih svaki ima jedan varijabilni i jedan konstantni region, u V regionu se nalaze 3 hipervarijalbilna regiona CDR, svaki odgovara jednoj petlji, najvece razlike su u CDR3 regionima, povezan je sa CD3 i zeta lancima koji zajedno cine TCR kolmpleks
BCR sadrzi membranska antitela od 4 lanca 2 teska i 2 laka, svaki lanac ima varijabilni i konstantni region, spojeni da grade Y, disulfidne veze spajaju jedan laki sa teskim i teske medjusobno. Laki lanac ima 1 V i 1 C, a teski 1 V i 3 ili 4 C, svaki domen je savijen u Ig domen, u V domenu, vezno mesto se sastoji od V regiona teskog i lakog lanca ‘
V region ima 3 CDR, najvecu varijabilnost ima CDR3 na spoju V i C
Ceo laki i V i prvog C teskog je Fab, a ostali C je Fc, C kraj teskog moze biti usidren BCR i vezani su za IGalfa i Igbeta
Membranski IgM i IgD
Mehanizmi nastanka raznolikosti antigenskih receptora
Nastanak gena za receptore pocinje somatskom rekombinacijom genskih segmenata za varijabilne regione
Izmedju V i C segmenata nalaze se grupe malih nizova kodirajucih sekvenci koji se nazivaju genski segmenti raznolikosti i spajanja
Svi lokusi imaju VJ i C, a teski VDJ i C
Prvo se jedan D segment spaja sa jednim J segmentom i formira se DJ kompleks, a zatim se V segment spaja sa DJ, posttrakskripcionom obradom se kraj dodaje C region koji kodira mi lanac i nastaje teski lanac za IgM
VDJ rekombinaciju obavlja VDJ rekombinaza, sastoji se od proteina RAG 1 i 2, prepoznaje DNK sekvence ispred V D i J, dovode dva Ig ili TCR genska segmenta u blizinu i sece DNK na odredjenim mestima, prekidi se spajaju ligazama, VDJ rekombinaza se eksprimira samo u nezrelim B i T limfocitima i to je kombinatorna raznolikost
Promena u redosledu nukleotida na spojevima V D i J je spojna raznolikost
Egzonukleaze uklone nukleotide sa mesta rekombinacije, TdT katalizuje na mestima spajaanja slucajno dodavanje nukleotida koji prvobitno nisu bili u genomu, N regioni
Asimetricno se isecaju petlje i popunjavaju se P nukleotidima, mogu nastati geni koji ne kodiraju proteine
sve tumorske imaju istu CDR3
Sazrevanje T i B limfocita
IL7 odrzava i povecava broj limfocitnih progenitora pre nego sto eksprimiraju antigenske receptore
Sazrevanje B limfocita se odvija u kostnoj srzi, preuredjuje se lokus za teske lance Ig i samo su celije sposobne da produkuju teski mi lanac selektovane da prezive i postanu pre B celije. U pro B se desava VDJ
Pre B eksprimira mi protein na povrsini sa surogat lakim lancima i udruzuje se sa IGalfa i Ig beta i nastaje pre BCR kompleks ciji signali pospesuju prezivljavanje i proliferaciju preB, to je prva kontrolna tacka
Pre BCR ukljucuje tirozin kinazu koja se zove Btk na X hromozomu, mutacija agamaglubulinemija vezana za X hromozom
Salju se signali koji sprecavaju rekombinaciju u lokusu za teske lance na drugom hromozomu, ALELSKA EKSKLUZIJA, iskljucuje se ekspresija lakih lanaca i otvara se za kapa laki, privremeno se ne dele i mi protein je eksprimiran samo u plazmi i to su male pre B celije, kad se formira kapa formira se IgM, NEZRELE B celije
Druga kontrolna tacka BCR
Zatim ide u slezinu i tu eksprimira IgM i IgD i to je zrela B celija
Pozitivna selekcija je zasnovana na ekspresiji kompletnih antigenskih receptora, negativna selekcija, ako nezrela visokim afinitetom veze antigen ponovo se aktivira VDJ rekombinaza i desava se ispravka receptora
Selekcija T, progenitori migriraju u timus, dvostruko negativne T celije nemaju ni CD4 ni CD8 umnozavaju se u timusu pod uticajem IL7, desava se rekombinacija beta lanca, eksprimira se ds preTalfa i to su pre T celije, isporucuje signale za prezivljavanje, desava se rekomb za alfa i inhibira se lokus drugi beta
, kada eskprimiraju kompletan TCR i CD8 i CD4 koreceptore to su dvostruko pozitivne
Selekcija, prepoznaje slabim afinitetom a one koje ne prepoznaju umiru to je pozitivna selekcija i zadrzava se ekspresija jednog koreceptora i nastaje jednostruko pozitivna. AKo snazno prepoznaju umiru i to je negativna selekcija, neke se pretvore u regulatorne
