Problème 6 : De l'or pour Annie! Flashcards
1
Q
Quelles sont les deux propriétés principales des réponses immunes adaptatives?
A
- Spécificité
- Mémoire
2
Q
Pourquoi dit-on que les réponses immunes adaptatives sont spécifiques? À quoi cette caractéristique est-elle due?
A
- Le système immunitaire est capable de distinguer des millions d’antigènes différents.
- Cela est dû au fait que les lymphocytes peuvent exprimer des récepteurs d’antigènes différents. Ce n’est pas tous les lymphocytes qui ont les mêmes récepteurs.
- Un antigène est capable d’activer un récepteur spécifique sur un lymphocyte spécifique.
3
Q
Quel est le principe de la mémoire des réponses immunes adaptatives?
A
• Le système immunitaire élabore des réponses plus efficaces et plus importantes lors d’exposition répétitive à un même antigène.
4
Q
Quel nom donne-t-on à la première exposition à un antigène? Par quoi est-elle régie?
A
Réponse primaire.
Régie par les lymphocytes naïfs qui rencontrent cet antigène pour la première fois.
5
Q
Quel nom donne-t-on à la deuxième exposition à un antigène? Quelles sont ses caractéristiques?
A
Plus rapide, plus grande, et a une meilleure capacité à éliminer l’antigène. Produite par les lymphocytes mémoire qui sont induits dans la réponse primaire et qui ont une longue vie.
6
Q
Quel concept explique pourquoi les vaccins peuvent être efficaces longtemps contre les infections.
A
La mémoire de la réponse immune adaptative
7
Q
V ou F? Les lymphocytes sont les seules cellules qui ont des récepteurs d’antigènes spécifiques.
A
Vrai.
8
Q
Quelles sont les seules cellules capables de produire des anticorps? À quoi les anticorps servent-ils?
A
Les lymphocytes B
• Anticorps servent de récepteurs permettant de reconnaître antigènes et de lancer le processus d’activation de ces cellules
• Les antigènes solubles et les antigènes à la surface des microbes et des autres cellules peuvent se lier à ces récepteurs d’antigènes sur les lymphocytes B et déclencher des réponses immunitaires humorales.
9
Q
De quoi les lymphocytes B sont-ils responsables? Quel est leur site d’action? Où arrivent-ils à maturité?
A
- Cellules responsables de l’immunité humorale du système immunitaire adaptatif
- Site d’action → EXTRAcellulaire
- Arrivent à maturité dans la moelle osseuse
10
Q
De quoi les lymphocytes T sont-ils responsables? Quel est leur site d’action? Où arrivent-ils à maturité?
A
- Immunité cellulaire du système immunitaire adaptatif
- Site d’action → INTRAcellulaire
- Arrivent à maturité dans thymus
11
Q
Que reconnaissent les récepteurs d’antigènes des lymphocytes T?
A
Les fragments peptidiques des antigènes qui sont liés à CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) situées à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APC).
12
Q
Quels sont les rôles des lymphocytes T CD4+ ou lymphocytes T auxiliaires?
A
o Aident les lymphocytes B à produire des anticorps
o Aident les phagocytes à détruire les microbes.
13
Q
Quel est le rôle des lymphocytes T CD8+ ou lymphocytes T cytotoxiques?
A
o Tuent (lysent) les cellules qui contiennent des microbes intracellulaires.
14
Q
De quel système immunitaire les cellules NK (natural killer) ou tueuses naturelles proviennent-elles? Quel est leur rôle?
A
- Système immunitaire inné
- Tuent les cellules infectées
15
Q
V ou F? Tout comme les deux autres types de lymphocytes, les NK expriment des récepteurs à antigène à leur surface.
A
Faux. Contrairement aux deux autres types de lymphocytes, les NK n’expriment pas de récepteurs à antigène à leur surface.
16
Q
Quelle est la porte d’entrée commune à tous les microbes? Que cntienent ces voies de pénétration?
A
La peau, le tube gastroinstestinal et respiratoire.
• Ces voies de pénétration contiennent des APC situées dans les épithéliums ; elles capturent les antigènes et les transportent dans les tissus lymphoïdes périphériques et les présentent aux lymphocytes.
17
Q
Quels sont les deux types d’APC (cellules présentatrices d’antigènes)?
A
- Cellules dendritiques
- Macrophages (présents dans les épithéliums)
18
Q
Quel est le rôle des cellules dendritiques?
A
- Capturent les antigènes protéiques des microbes dans les épithéliums et les transportent vers les ganglions lymphatiques → fragments des antigènes apportés par les cellules dendritiques et présentés, pour qu’ils soient reconnus, aux lymphocytes T
19
Q
Quel est le rôle des macrophages?
A
- Phagocyter les microbes
- Présenter les antigènes protéiques aux lymphocytes T
20
Q
Comment les APC répondent-ils à la présence des microbes?
A
Les APC répondent à la présence des microbes en produisant des protéines de surface ou des protéines sécrétées qui contribuent, avec l’antigène, à la stimulation de la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules effectrices.
21
Q
Quel est le rôle des cellules effectrices? Quelles sont leurs différences selon si elles proviennent de l’immunité innée ou adaptative?
A
• Éliminent les microbes et sont composés de lymphocytes et de d’autres leucocytes (granulocytes et macrophages).
a. Immunité innée: les macrophages et quelques granulocytes reconnaissent directement les microbes et les éliminent.
b. Immunité adaptative: les produits des lymphocytes T et B recrutent d’autres leucocytes et les activent pour tuer les microbes
22
Q
Quelles sont les différentes étapes d’une réponse immunitaire spécifique à la médiation cellulaire?
A
- Phase de reconnaissance
- Phase d’activation
- Élimination des antigènes
- Déclin (homéostasie): cycle de perte et de remplacement qui maintient un nombre stable de lymphocytes.
- Mémoire
23
Q
Quelle est la différence principale entre l’immunité innée et l’immunité adaptative?
A
Les mécanismes de défense de l’hôte consistent en l’immunité innée, qui médie la protection initiale contre les infections, et l’immunité adaptative, qui se développe plus lentement et médie la défense plus tard et encore plus efficace contre les infections
24
Q
V ou F? L’immunité innée est toujours présente chez les individus sains.
A
Vrai. Défenses qui sont toujours présentes chez les individus sains et qui sont toujours préparées à combattre et éliminer les microbes
25
Par quoi la première ligne de défense de l'immunité innée est-elle fournée? Quelle est la fonction de ces composantes?
- La barrière épithéliale
- Des cellules spécialisées
- Des antibiotiques naturels qui sont présents dans l'épithélium
Ces trois composantes ont pour fonction de bloquer l'entrée des microbes.
26
Qu'arrive-t-il si des microbes arrivent à passer la première ligne de défense de l'immunité innée?
Si des microbes réussissent à entrer et à se rendre dans les tissus ou la circulation, ils sont attaqués par les phagocytes (macrophages et neutrophiles), des lymphocytes spécialisés nommés «natural killer» et les protéines du système complément (protéines plasmatiques).
27
Quelle devrait être a réaction des mécanismes de l'immunité naturelle contre les substances étrangères non-infectieuses?
Tous ces mécanismes de l’immunité naturelle reconnaissent et réagissent contre les microbes et restent inactifs contre des substances étrangères non-infectieuses.
28
V ou F? L'immunité adaptative est synonyme de réponse immunitaire.
Vrai. Aussi synonyme de système immunitaire
29
Par quoi l'immunité adaptative est-elle stimulée? À quoi s'adapte-t-elle?
* Défenses qui sont stimulées par les microbes qui envahissent les tissus.
* S'adapte à la présence de micro-organisme invasifs
30
Que comprend le système immunitaire adaptatif?
o Les lymphocytes et leurs produits (anticorps).
o Lymphocytes expriment des récepteurs qui reconnaissent substances produites par microbes, les antigènes et molécules non infectieuses.
31
V ou F? Le système immunitaire adaptatif agit dès qu'un microbe ou son antigène travers la barrière épithéliale.
Faux. Le système immunitaire adaptatif n’agit que lorsque le microbe ou leur antigène traverse la barrière épithéliale et se rend jusqu’aux organes lymphoïdes où ils seront reconnus par les lymphocytes.
32
Quelle est la différence entre le rôle des lymphocytes T et des anticorps dans l'immunité adaptative?
- Lymphocytes T : Détrisent les microbes qui vivent à l'intérieur des cellules
- Anticorps: Éliminent les microbes dans le liquide extracellulaire
33
Quels sont les deux types d'immunité adaptative?
- Immunité humorale
| - Immunité cellulaire
34
Via quel intermédiaire l'immunité humorale peut-elle s'exercer?
S'exerce par l'intermédiaire d'anticorps produits par les lymphocytes B
35
Que peuvent reconnaître les anticorps? À quel endroit sont-ils sécrétés? Quelles sont leurs fonctions principales?
- Sont capables de reconnaître des protéines, des lipides et des glucides.
- Les anticorps sont sécrétés dans la circulation sanguine et les fluides produits par les muqueuses (milieu EXTRACELLULAIRE)
- Fonctions principales : Arrêter les microbes qui sont présents à la surface des muqueuses et dans le sang pour les empêcher d’accéder aux cellules et aux tissus conjonctifs de l’hôte et de les coloniser.
36
V ou F? Les anticorps permettent d'arrêter l'infection dès qu'elle se déclare.
Faux. Les anticorps préviennent les infections avant même qu'elles ne se déclarent. Les anticorps ne peuvent donc pas atteindre les microbes qui vivent et se divisent à l'intérieur des cellules infectées.
37
Quel type d'Ag est reconnu par les lymphocytes T?
Les lymphocytes T ne reconnaissent que les antigènes protéiques.
38
Quelles sont les deux possibilités d'action des lymphocytes T?
- Activent les macrophages afin de tuer les microbes phagocytés
- Détruisent directement tous les types cellulaires de l'hôte qui hébergent des microbes infectieux dans leur cytoplasme.
39
Quelles sont les différences entre les lymphocytes B et T?
- Les anticorps produits par les lymphocytes B sont destinés à reconnaître de manière spécifique les antigènes microbiens extracellulaires, alors que les lymphocytes T reconnaissent les antigènes produits par les microbes intracellulaires.
- La plupart des lymphocytes T ne reconnaissent pas les antigènes protéiques microbiens, tandis que les anticorps sont capables de reconnaître un grand nombre de types différents de molécules microbiennes, notamment les protéines, les hydrates de carbone et les lipides.
40
Quel est l'événement déclencheur des réponses lymphocytaires?
La reconnaissance de l'antigène. Les APC capturent les antigènes et les concentrent dans les organes lymphatiques où les lymphocytes naïfs circulent
41
Quel sont les deux types de récepteurs de surface des membranes des lymphocytes pouvant reconnaître les antigènse?
- Les anticorps attachés à la membrane des lymphocytes T
| - Récepteurs des lymphocytes T (TCR)
42
Quelle est la fonction principale des récepteurs cellulaires? Que doivent-ils être capable de faire?
La fonction principale consiste à la détection de stimuli externes : les antigènes
• Doivent être capable de lier et de distinguer de nombreuses structures chimiques souvent étroitement apparentées
43
De quelle façon les récepteurs cellulaires sont-ils distribués?
De manière clonale, ce qui signifie que chaque clone de lymphocyte présentant une spécificité particulière possède un récepteur unique, différent des récepteurs de tous les autres clones.
Le nombre total de spécificités lymphocytaires est très important, car le système immunitaire est composé de nombreux clones présentant des spécificités différentes.
44
V ou F? Tous les lymphocytes répondent de manière identique à la reconnaissance des antigènes.
Vrai. Bien que chaque clone de lymphocytes reconnaisse un antigène différent, tous les lymphocytes (B ou T) répondent de manière identique à la reconnaissance des antigènes = transmission de signaux biochimiques (identique pour tous les lymphocytes et sans rapport avec la spécificité)
45
Quelles sont les fonctions des récepteurs d'antigènes des lymphocytes? Grâce à quoi ses fonctions sont-elles permises?
- Reconnaissance d'un antigène spécifique
- Transduction des signaux.
2 fonctions permises grâce aux polypeptides.
46
Quelles sont les trois structures des récepteurs d'antigènes des lymphocytes T (TCR)?
- Récepteur d'antigène
- Co-récepteur
- Molécules de signalisation
47
Quelle doit être la caractéristique des pepitdes des antigènes pour qu'ils puisse être reconnus par les lymphocytes T?
Les lymphocytes T ne peuvent reconnaître que les peptides des antigènes qui sont présentés par le CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) sur les cellules présentatrices d’antigène (APC). Donc, les microbes sont capables de détecter les microbes associés aux cellules.
48
De quelle façon les récepteurs d'antigènes sont-ils fixés aux autres molécules invariantes? Quelle est la fonction de ces molécules? Sous quelle forme les récepteurs existent-ils?
Les récepteurs d’antigènes sont fixés de manière non covalente à d’autres molécules invariantes, dont la fonction est de délivrer à l’intérieur de la cellule les signaux d’activation déclenchés par la reconnaissance de l’antigène. Les récepteurs n’existent que sous forme de récepteurs membranaires (les chaînes sont ancrées ds membrane et non sécrétées).
49
Quelle est la fonction de chaînes de récepteurs d'antigènes?
Hétérodimère formé de deux chaînes alpha et bêta
o Fonction des chaînes : reconnaissance des molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) et du peptide de l’antigène qui y est lié
50
Quelles sont les différences entre les régions variables et constantes des chaînes des récepteurs d'antigènes?
• Chacune de ces chaînes contient une région variable (région V) et une région constante (région C).
o Région variable (V) : régions de reconnaissance de l’antigène qui varient entre les différents clones de lymphocytes. La variabilité est concentrée dans de courts domaines : régions déterminantes de complémentarité (CDRs) qui lient l’antigène (car complémentaires aux antigènes).
Dans la région V de chaque chaîne de TCR, il existe trois régions hypervariables ou région déterminant la complémentarité (CDR), la région CDR3 est celle qui présente le plus de variabilité.
o Région constante (C) : régions conservées entre tous les clones. Requises pour l’intégrité structurale et les fonctions effectrices.
51
Combien de résidus de peptides associés à la molécule du CMH peuvent être reconnus par chaque TCR? Qu'est-ce que cela signifie?
Chaque TCR ne reconnaît qu’un à trois résidus du peptide associé à la molécule du CMH. Cela signifie que les lymphocytes T peuvent faire la différence entre des microbes complexes en se basant sur des variations de quelques acides aminés entre les épitopes immunodominants de ces microbes.
52
Quelle proportion des lymphocytes T expriment des récepteurs composés de chaînes gamma et delta? Que peut-on dire de leur structure?
5 à 10%. Structure similaire à TCR alpha-bêta, mais possèdent des spécificités très différentes.
53
Quelles sont les caractéristiques des lymphocytes gamma-delta?
* Ces cellules T peuvent reconnaître un certain nombre d’antigènes protéiques et non protéiques qui ne sont généralement pas présentés par les molécules du CMH.
* Ces lymphocytes sont abondants dans l’épithélium (ce qui suggère que ces lymphocytes reconnaissent les microbes se retrouvant à la surface de la peau).
* Spécificité et la fonction ne sont pas clairement établies.
54
Quel pourcentage des lymphocytes sont des NKT? Quelles chaînes expriment-ils? Que peuvent-ils reconnaître?
5%. Expriment les chaînes alpha et bêta.
Reconnaissent des glycolipides et d'autres antigènes non-peptidiques présentés par les molécules non polymorphes similaires au CMH. Leur fonction n'est pas bien comprise (?)
55
Quel est le rôle du co-récepteur (activation receptor)?
• L’activation du lymphocyte T requière aussi la participation d’un corécepteur soit CD4 ou CD8
o Reconnait une portion du CMH non polymorphe des APC.
o Les CD4 et CD8 transmettent un signal d’activation.
56
Par quoi la liaison des lymphocytes T aux APC doit-elle être renforcée?
• La liaison des lymphocytes T aux APC est faible cette liaison doit être renforcée par des molécules d’adhérence intercellulaire. (contrairement aux anticorps qui sont des liaisons plus fortes)
57
Quelle est la fonction générale des molécules de signalisation?
Molécules enclenchant une cascade permettant une réponse immunitaire.
58
Les deux chaînes alpha et bêta sont incapables de transmettre directement un signal à l'intérieur des lymphocytes T. Comment peuvent-elles alors procéder?
• Cela se fait grâce aux molécules de signalisation (CD3 et la chaîne ζ = prots) qui sont associées au TCR (molécules de signalisation)
o CD3 et la chaîne ζ (zêta) délivrent des signaux qui sont déclenchés lorsque le TCR reconnaît l’antigène
59
Quel est l'effet du signal d'activation des molécules de signalisation?
Le signal d'activation est un signal de transduction - il y a une cascade de phosphorylation qui mène à la transcription de certains gènes et synthèse des protéines pour la réponse lymphocytaire.
60
Quel élément permet d'obtenir la diversité des récepteurs?
Étant donné qu’il y a un très grand nombre de récepteurs spécifiques différents, une très grande partie du génome servirait à les transcrire, ce qui est impossible. C’est la maturation qui permet d’obtenir cette diversité.
61
Quels sont les 3 types de processus de la maturation des lymphocytes T?
1. Prolifération des cellules immatures
2. Expression des gènes codant les récepteurs d'antigènes
3. Sélection des lymphocytes qui expriment des récepteurs d'antigènes fonctionnels
62
Pourquoi les lymphocytes immatures prolifèrent-ils?
* Les lymphocytes immatures prolifèrent de manière importante au cours de plusieurs étapes de leur maturation
* Les lymphocytes immatures prolifèrent pour s’assurer qu’un nombre suffisant de lymphocytes matures fonctionnellement compétents sera produit à la fin. (ce qui maximise les cellules exprimant des récepteurs antigéniques fonctionnels, car recombinaison échoue souvent)
63
Comment la survie et la prolifération des précurseurs lymphocytaires se fait-elle?
Par la stimulation du facteur de croissance interleukine-7 (IL-7) qui est produit par les cellules stromales du thymus et de la moelle
64
Qu'arrive-t-il aux protéines des récepteurs d'antigènes une fois produites?
Elles prennent la fonction de libération des signaux de prolifération (seuls les clones de récepteurs fonctionnels et intacts prolifèrent).
65
Par quoi les récepteurs d'antigènes sont-ils codés? Comment la diversité est-elle obtenue?
* Les récepteurs d’antigènes sont codés par plusieurs segments géniques séparés les uns des autres, mais qui recombinent au cours de la maturation lymphocytaire.
* La diversité est obtenue au cours de ce processus de recombinaison principalement par variation des séquences nucléotidiques à hauteur du site de recombinaison.
66
À quelle période du processus de maturation y a-t-il une sélection des lymphocytes? Pourquoi?
Tout au long du processus de maturation, il y a une sélection des lymphocytes; cela sert à éliminer les cellules avec des récepters non-fonctionnels et à conserver les spécificités utiles.
67
Qu'est-ce que la sélection positive?
Les lymphocytes T immatures sont sélectionnés pour reconnaître les molécules du CMH (sélection positive). Après la maturation, ces lymphocytes T doivent reconnaître ces mêmes CMH pour être activés.
68
Qu'est-ce que la sélection négative?
Processus d'élimination de tous les lymphocytes potentiellement dangereux qui auraient la capacité de réagir contre les autoantigènes présents dans l'organisme.
69
Dans quel but la maturation des lymphocytes T se fait-elle?
Dans le but d'obtenir un complexe TRC spécifique aux complexes CMH.
70
Quelles sont les étapes détaillées menant à la sélection des lymphocytes qui expriment des récepteurs d'antigènes fonctionnels (5)?
1) Les progéniteurs des lymphocytes T migrent de la moelle osseuse vers le thymus où a lieu la maturation. Les progéniteurs les plus immatures sont appelés cellules pro-T ou cellule T double-négative (car ils n’ont pas de CD4 ni de CD8).
2) Les cellules pro-T prolifèrent sous l’influence de la cytokine IL-7 qui est sécrétée par les cellules stromales du thymus.
3) Les pro-T vont effectuer la recombinaison du gène de la chaîne bêta du complexe TRC à l’aide de la recombinase VDJ (permet recombinaison des segments géniques V, D et J qui permettent spécifités différentes des lymphocytes). (la recombinaison permettait la grande diversité de spécificité des TCR)
o Si la recombinaison échoue (chaîne bêta complète pas produite dans une cellule pro-T) → apoptose
o Si la recombinaison est réussie → la chaîne bêta est synthétisée et exprimée à la surface de la membrane et associée avec la protéine pré-T alpha pour former la cellule pré-T.
4) La cellule pré-T délivre des signaux intracellulaires en réponse à son assemblage ou à la reconnaissance de certains ligands inconnus. Ces signaux sont des signaux de survie, de prolifération et de la recombinaison de la chaîne alpha du complexe TRC.
o Si la recombinaison échoue (chaîne alpha et TCR complet non exprimés) → apoptose.
o Si la recombinaison est réussie, il y a survie de la cellule et expression des corécepteurs CD4 et CD8. La cellule devient double-positive.
5) Il y a ensuite une sélection des cellules doubles-positives selon la fonctionnalité de leur complexe TRC.
(N.B. : Les différents clones des lymphocytes T doubles positifs expriment différents TCR alpha et bêta.)
71
Quelles sont les 2 situations pour lesquelles l'action du TCR entraînera l'apoptose? Expliquer.
1. Si le TCR ne reconnaît pas le CMH dans le thymus, il y a apoptose.
• Ces lymphocytes T ne seraient pas utiles, car ils seraient incapables de détecter des antigènes associés aux cellules, présentés par le CMH de cet individu.
2. Si le TCR reconnaît fortement (TCR double positif) le CMH dans le thymus, il y a apoptose; on appelle ce phénomène la sélection négative.
• Sélection - : Ce phénomène permet d’éliminer les lymphocytes T susceptibles de réagir de manière nocive contre les protéines personnelles qui sont exprimées dans le thymus. Certaines de ces protéines personnelles sont présentes dans tout l’organisme et d’autres sont propres à certains tissus
• La reconnaissance avec une forte affinité se produit lorsque le peptide personnel est abondant dans le thymus, donc partout ailleurs dans l’organisme. La reconnaissance de l’antigène pourrait conduire à des réponses immunitaires délétères contre l’antigène personnel.
72
Quelle est la situation pour laquelle la reconnaissance du CMH par le TCR amènera la survie du lymphocyte T nouvellement créé? Expliquer ce qui en découle.
3. Si le TCR reconnaît faiblement (TCR positif) le CMH dans le thymus (qui doit être une molécule personnelle du CMH présentant un peptide personnel), cette cellule T sera sélectionnée pour survivre; on appelle ce phénomène la sélection positive. Formation de la cellule T simple-positive.
• Si le récepteur reconnaît les CMH de classe I, il y a préservation du corécepteur CD8 (formation de cellules T cytotoxiques naïves) et perte de l’expression du corécepteur CD4.
• Si au contraire le récepteur reconnaît le CMH de classe II, il y a préservation du corécepteur CD4 (formation de cellules T auxiliaire naïves) et perte de l’expression de CD8. [il émerge de ce proces- sus des lymphocytes T simple positifs, qui sont soit CD8+, restreints par les molécules du CMH de classe I, soit CD4+, restreints par les molécules du CMH de classe II.]
• Reconnaître faiblement un antigène dans le thymus n’est pas dangereux, et peuvent reconnaître fortement un antigène étranger.
Il y a formation de cellules T simples-positives NAÏVES.
À la fin de la maturation, les cellules T sont MATURES, mais encore NAÏVES; cela signifie qu’elles doivent être activées! Elles ont encore besoin de se faire présenter une 2e fois un complexe CMH.
73
De quelles façons certains microbes peuvent-ils passer la première ligne de défense?
La première ligne de défense comprend les phagocytes (macrophages). Par contre, certains microbes peuvent :
• Résister à l’action des microbicides des phagocytes → survivre dans les vacuoles phagocytaires ou dans le cytoplasme des cellules infectées → microbes INTRAcellulaires
• Les bactéries se lient à des récepteurs sur les cellules, les infectent et se répliquent dans le cytoplasme (ces cellules n’ont pas les mécanismes intrinsèques pour détruire les microbes)
74
Avec quoi les lymphocytes T interagissent-ils pour éliminer les microbes?
- Phagocytes
- Cellules hôtes infectées
- Lymphocytes B (CD4+ aide lymphocyte B à produire anticorps)
75
En quoi résulte la réponse cellulaire des lymphocytes T?
La réponse cellulaire des lymphocytes T consiste en une série d’étapes; il en résulte une augmentation du nombre de «cellules T antigène-spécifique» (1) et la conversion de cellules T naïves en cellules T effectrices (2).
76
Comment l'activation des lymphocytes par reconnaissance des antigènes se fait-elle?
1) Comme mentionné ci-haut, les cellules T naïves circulent dans les organes lymphoïdes périphériques à la recherche d’antigènes protéiques étrangers. Lorsqu’une APC «attrape» un microbe, elle voyage jusqu’aux organes lymphatiques pour présenter cet antigène aux cellules T naïves. Les lymphocytes T naïfs rencontrent pour la première fois les antigènes protéiques et pourront se différencier en cellules effectrices. Ils reçoivent en même temps des signaux supplémentaires sous la forme de produits microbiens ou de molécules exprimées par les APC (co-stimulation).
77
V ou F? Les étapes d'activation des cellules T naïves sont les mêmes pour les cellules T CD4 et CD8.
Vrai.
78
Comment l'expansion clonage des lymphocytes T se produit-elle?
Une fois activée (effecteur) par l'antigène, la cellule T spécifique à l'antigène commence à sécréter des cytokines (qui ont plusieurs fonctions). Certaines de ces cytokines stimulent la prolifération des cellules T spécifiques de l'antigène.
79
En quoi les cellules T peuvent-elles se différencier?
Cellules T effectrices (éliminent les microbes) ou cellules T mémoire
80
Où les cellules T effectrices peuvent-elles se retrouver?
• Certaines des cellules T devenues effectrices voyagent par le sang jusqu’au site d’infection, alors que d’autres restent dans les ganglions/noeuds lymphatiques pour éliminer les cellules infectées (s’il y a lieu) ou activer les cellules B à produire des anticorps contre le microbe.
81
Quelles sont les caractéristiques des cellules T mémoire?
Autres cellules filles des lymphocytes T ayant proliféré contre un antigène s’étant différenciées en cellules T mémoire → durée de vie est longue, fonctionnellement inactif, prêts à répondre rapidement à de nouvelles expositions au même germe.
82
Qu'arrive-t-il une fois l'agent infectieux éliminé?
Les stimuli déclenchant l'expansion clonale et la différentiation sont aussi éliminés. Les clones des lymphocytes spécifiques de l'antigène qui ont subit l'expansion meurent aussi. Le corps atteint à nouveau son état de repos.
83
Quelles molécules renforcent la liaison des lymphocytes T aux APC?
Les molécules d'adhérence.
84
Quel est le premier signal qui induit l'activation des lymphocytes T?
• Le TCR (le récepteur d’antigène des lymphocytes T) et les co-récepteurs CD4 et CD8 reconnaissent le complexe d’antigènes peptidiques et les molécules du MHC sur les APCs
85
À quel moment un antigène sera-t-il reconnu par les CD4? Et par les CD8?
o Lorsque les APC ingèrent des antigènes qui proviennent du milieu extracellulaire et se retrouvent dans des vacuoles, ils sont présentés (peptide) aux cellules T par de CMH de classe II; ce sont donc les CD4 qui les reconnaissent.
o Au contraire, lorsque l’antigène provient du cytoplasme, il est présenté par le CMH de classe I; ce sont les CD8 qui les reconnaissent.
*Une fois que le TCR reconnaît le complexe peptide-CMH, en même temps, ses co-récepteurs (un ou l’autre) reconnaissent les molécules du CMH
*Par conséquent, les lymphocytes T CD4+ ,qui fonctionnent comme des lymphocytes auxiliaires produisent des cytokines, reconnaissent les antigènes microbiens qui sont ingérés à partir du milieu extracellulaire et sont présentés par les molécules de classe II du CMH. Les lymphocytes T CD8+, qui fonctionnent comme les lymphocytes cytotoxiques, reconnaissent les peptides dérivés des microbes intracytoplasmiques présentés par les molécules du CMH classe I.
86
Combien de TCR et co-récepteurs doivent être impliqués simultanément pour initier une réponse des lymphocytes T? Expliquer .
Au moins 2 TCR et co-récepteurs (CD4 et CD8) doivent être impliqués simultanément pour initier une réponse des lymphocytes T : activation d’une cascade de signalement biochimique. Ainsi, un lymphocyte T ne peut répondre que s’il l’APC présente plusieurs complexes peptide-CMH. Doit aussi rencontrer antigène pendant un certain lapse de temps ou à plusieurs reprises pour générer assez de signaux biochimiques (déclenchés par protéines liées au TCR et corécepteurs), donc réponse.
87
Par quoi les signaux biochimiques qui conduisent à l'activation des lymphocytes T sont-ils déclenchés?
Par un ensemble de protéines qui sont liées au TCR pour former le complexe TCR et par les corécepteurs CD4 ou CD8.
• Seul, le TCR reconnait l’antigène, mais n’est pas capable de transmettre le signal biochimique à l’intérieur de la cellule.
88
De quoi le complexe TCR est-il composé? Comment les composantes sont-elles liées entre elles? Quel est le rôle de chacune des composantes?
TCR, CD3 et chaîne zêta.
• CD3 qui est composé d’un complexe de 3 protéines et la protéine zêta qui est un homodimère sont liés de manière non-covalente aux chaînes alpha et beta du TCR
• Dans le complexe TCR, les chaînes variables α et β des TCR font la reconnaissance de l’antigène et CD3 et zêta font signalisation
89
Quel est le rôle du superantigène dans la signalisation?
Activateur de lymphocytes T en se liant au TCR quelle que soit la spécificité du TCR vis-à-vis de complexe peptide-CMH. Ceci induit activation et libération excessive de cytokines par de nombreux lymphocytes → maladies graves.
90
Où les molécules d'adhésion sont-elles situées? Quel est leur rôle? Quelles sont les principales molécules d'adhésion? Comment les appelle-t-on?
• Ces molécules sont situées sur les lymphocytes T et leurs ligands se trouvent sur la surface des APC
• Une fois liés, stabilisent la liaison (rappel : la liaison entre le complexe TCR et le CMH est faible, car sélection positive, car pendant maturation, ne peut pas rencontrer tous les peptides microbiens, ce qui expliquent faible liaison). Il faut donc un facteur de stabilisation, les molécules d’adhésion, principalement les intégrines.
- Sont des intégrines; sur les lymphocytes T, on les appelle LFA-1 et les ligands sur les APC sont ICAM-1.
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Quelle est l'action de LFA-1 lors d'une infection?
• Sur les cellules T naïves, LFA-1 est dans un état de faible affinité, qui devient grande affinité si la cellule T est exposée à des chimiokines (réponse immunitaire à l’infection) : cellules T se lient fortement aux APCs. La reconnaissance de l’antigène augmente aussi l’affinité (boucle de rétroaction positive). Enfin, les intégrines dirigent la migration des cellules T effectrices de la circulation vers le site d’infection.
92
De quoi l'activation complète de cellules T dépend-elle?
De la reconnaissance des co-stimaleurs exprimés à la surface des APC
93
Quel est le rôle du co-stimulateur?
Fournit au lymphocyte T des stimulus qui agissent conjointement avec la stimulation de l'antigène
94
Comment s'appellent les co-stimulateurs exprimés à la surface des APC? À quel moment sont-ils plus exprimés?
Les co-stimulateurs exprimés à la surface des APC s’appellent B7-1 et B7-2; ils sont exprimés plus fortement lorsque l’APC a phagocyté un microbe.
95
Quel récepteur se lie au co-stimulateur B7-1 de l’APC? Avec quels signaux les signaux provenant de cette liaison agissent-ils?
Récepteur CD28.
• Signaux provenant de la liaison CD28 + B7-1 agissent conjointement aux signaux générés par la liaison TCR + complexe peptide-CMH du AMC.
- En l’absence d’interactions entre CD28 et B7, l’engagement de TCR seul ne peut activer les lymphocytes T.
96
Par quoi l'expression de B7 est-elle stimulée? En quoi est-ce utile pour l'immunité cellulaire? Pour quoi les agents qui bloquent son interaction sont-ils utilisés?
L’expression de B7 est stimulée par les microbes. Ainsi, il est nécessaire d’avoir les co-stimulateurs pour activer complètement les lymphocytes T naïfs, sinon, les lymphocytes seraient activés par molécules inoffensives = inutile.
Les agents qui bloquent l’interaction sont utilisés pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde et autres maladies inflammatoires
97
Où se trouvent CD40L(CD154) et CD40? Que favorisent-ils? Pour quoi les agents bloquant son interaction sont-ils utilisés?
* CD154 (CD40L) (ligand) sur les cellules T et CD40 sur les APCs
* Favorise l’expression de B7 sur les APCs
* Favorise la sécrétion IL-12 par lymphocytes qui favorise la différentiation des cellules T.
* Les agents qui bloquent l’interaction sont utilisés pour le traitement des maladies inflammatoires et pour prévenir le rejet de greffes.
98
Quel est le rôle des adjuvants? D'où proviennent-ils?
* Induisent l’expression de co-stimulateurs sur les APCs
* Stimulent macrophages (?) à sécréter des cytokines qui activent les cellules T.
* Sont des produits provenant des microbes ou substances qui stimulent les microbes
99
Quelle est la fonction principale de CTLA-4 et PD-1? Comment y parviennent-ils? Quelle est la différence entre PD-1 et CTLA-4?
Limiter et mettre fin à la réponse immunitaire.
• Transmet un signal négatif au lymphocyte T activé. En inhibant la transduction du signal effectuée par le complexe du TCR.
• PD-1 a le même rôle que CTLA-4 qui reconnaît B7, mais reconnaît des ligands différents.
100
Par quoi CTLA-4 et PD-1 sont-ils induits? Qu'arrive-t-il s'ils sont absents?
Par les lymphocytes T activés.
| S'ils sont absents : maladie auto-immune
101
Quels sont les résultats de l'action de CTLA-4 et PD-1?
- Arrêt de la production d'IL-2
- Limite l'étendue de la réponse immune
- Différentiation des lymphocytes T en cellules mémoire
102
Par quoi l'activation des lymphocytes T CD8+ est-elle stimulée? Comment cela est-t-il en lien avec le VIH?
Par la reconnaissance des peptides associés au complexe CMH I (dans le cytoplasme ou s'étant échappés d'un phagolysome) ainsi que par une co-stimulation des lymphocytes T CD8+. Ceci peut vraisemblablement expliquer l'absence de réponses par les CTL (CD8+) à de nombreux virus chez des personnes VIH qui tuent le lymphocytes CD4+, mais pas les CD8+
103
Dans les quoi protéines exprimées par les cellules T suite à la reconnaissance d'antigènes et de co-stimulateurs sont-elles impliquées? Comment cela se fait-il?
Prolifération, différentiation et fonctions effectrices. Cela se fait par la transcription de nouveaux gènes et la synthèse de protéines.
104
V ou F? Les cellules naïves produisent beaucoup de protéines.
Faux. Les cellules naïves ne produisent pas beaucoup de protéines (faible niveau de synthèse)
105
Une fois l'antigène rencontré, en quoi consistent les processus biochimique reliant la reconnaissance d'antigène avec les réponses de cellules T? Pourquoi la redistribution des molécules est-elle pertinente?
Une fois l’antigène rencontré, les processus biochimiques reliant la reconnaissance d’antigène avec les réponses de cellules T consistent en l’activation d’enzymes, le recrutement de protéines d’adaptation et la production de facteurs de transcription actifs. Ils sont initiés par l’approchement physique de multiples TCRs. Le complexe TCR, les co-récepteurs CD4-CD8 et CD28 vont au centre, les intégrines se déplacent en périphérie.
• Cette redistribution ordonnée des molécules d’adhérence et de signalisation ont un rôle important pour une induction optimale des signaux d’activation des lymphocytes T.
106
Qu'est-ce que la synapse immunologique? Expliquer.
La synapse immunologique est le contact entre la APC et la cellule T. C’est à cet endroit qu’il y a transduction des signaux d’activation, de même que la sécrétion des molécules effectrices et des cytokines, pour éviter qu’elles ne diffusent loin des cellules concernées. À cet endroit, il y aussi recrutement d’enzymes servant à l’inhibition et la dégradation des molécules de signalisation.
107
Quelles sont les étapes de la synapse immunologique? Expliquer.
1) Les co-récepteurs CD4 et CD8 ont au bout de leur queue cytoplasmique une tyrosine kinase (Lck) attachée de façon non-covalente et l’activent. Cette activation permet la phosphorylation des résidus tyrosines contenus dans ITAM
2) Les protéines CD3 et ζ contiennent les motifs riches en tyrosine, appelés ITAMs (essentiels à la signalisation)
3) Une fois ITAM (de la chaîne zeta) phosphorylé, il devient site d’arrimage pour tyrosine kinase ZAP-70 phosphorylée par Lck. Puis, il phosphoryle plusieurs protéines adaptatrices et plusieurs enzymes qui se rassemblent à proximité du TCR et assurent d’autres évènements de signalisation
108
Que sécrètent les cellules T, une fois activées?
Une fois activées, les cellules T (principalement les CD4+) sécrètent des cytokines en réponse à la stimulation par la reconnaissance de l’antigène + co-stimulateurs.
Les cytokines sont un vaste groupe de protéines qui agissent comme médiateurs de l’immunité et de l’inflammation.
109
V ou F? Les lymphocytes T CD8+ ne semblent pas secréter de grandes quantités de IL-2, pourtant ils prolifèrent de façon considérable (plus que CD4+). Expliquer la conséquence.
Vrai. Il est possible que la reconnaissance de l’antigène soit capable d’induire la prolifération CD8+ sans nécessiter une quantité importante d’IL-2, car CD8+ ne sécrète pas IL-2.
110
Quelle est l'action principale de l'IL-2? Quelle est sa source cellulaire?
Survie, prolifération et différentiation des cellules T effectrices et régulatrices.
Source: Cellules T CD4+ et CD8+
111
Quelle est l'action principale de l'IL-4? Quelle est sa source cellulaire?
Transfert de cellules B à IgE
| Source: Cellules T CD4+, mastocytes
112
Quelle est l'action principale de l'IL-5? Quelle est sa source cellulaire?
Activation des éosinophiles.
| Source: Cellules T CD4+, mastocytes
113
Quelle est l'action principale de l'IFN gamma? Quelle est sa source cellulaire?
Activation des macrophages
| Source: Cellules T CD4+ et CD8+, natural killers
114
Quelle est l'action principale du TGF-bêta? Quelle est sa source cellulaire?
Inhibition de l'activation des cellules T. Différentiation des cellules T régulatrices.
Source: Cellules T CD4+, plusieurs autres types de cellules
115
Quelle est la première cytokine à être produite par les lymphocytes T CD4+?
IL-2
116
Quel est le récepteur à IL-2 sur les lymphocytes T naïfs? Que peut-on dire de son affinité? Qu'arrive-t-il quelques heures après l'activation?
* Les lymphocytes T naïfs n’ont que deux chaînes de signalisation (Bêta et gamma-c) constituant le récepteur à IL-2 → basse affinité (récepteur à haute affinité pour IL-2 a 3 chaines). Mécanisme autocrine (idéalement): Lymphocyte a produit IL-2 et ce IL2 va se lier à ce lymphocyte.
* Quelques heures après l’activation (par reconnaissance de l’antigène + co-stimulateur), lymphocytes T produisent IL-2 et expriment la 3e chaîne alpha → haute affinité
117
Pourquoi IL-2 est-il considéré comme un facteur de croissance des lymphocytes T?
• IL-2 stimule prolifération de lymphocytes T spécifiques à l’antigène, c’est pourquoi, il est aussi appelé un facteur de croissance des lymphocytes T → IL-2 induit la cellule T à entrer dans le cycle cellulaire et à commencer à se diviser.
118
Combien de temps après l'apparition des premières cytokines l'expansion clonale commence-t-elle? Qu'entraîne-t-elle?
Un à deux jours après, l’expansion commence, ce qui produit un large pool de lymphocytes T spécifiques à l’antigène qui pourront devenir effecteurs
119
V ou F? L'expansion des lymphocytes T CD4+ est plus importante que celle des lymphocytes T CD8+.
Faux. L'expansion des lymphocytes T CD8+ est plus importante que les lymphocytes T CD4+
120
Après combien de temps les lymphocytes effecteurs différenciés apparaissent-ils? Que font-ils alors?
Les lymphocytes effecteurs différenciés apparaissent après 3 à 4 jours. Une fois activées/effecteurs, certaines cellules T effectrices sortent des organes lymphoïdes et vont aux sites d’infection. Au site d’infection, les cellules T effectrices reconnaissent l’antigène ce qui stimule leur développement
121
Qu'est-ce qui stimule la transcription de CD40L par les lymphocytes T CD+? Quel en est l'effet? où CD40L est-il exprimé? Et CD40?
* La reconnaissance des antigènes et la co-stimulation stimulent la transcription de CD40L par les lymphocytes T CD4+, ce qui favorise leur expression après leur activation et se lie à son récepteur, CD40.
* CD40L (L= ligand) est exprimé à la surface des cellules T et CD40 est exprimé à la surface des lymphocytes B, des macrophages et des cellules dendritiques. Lorsque lié, ils sont activés.
122
Quel est l'effet de la liaison de CD40 à CD40L?
Lorsque CD40 lie CD40L, cela augmente l’expression de B7-1 et B7-2 à la surface des cellules APC et la production de cytokines activant les lymphocytes T (on vient de voir que les lymphocytes T CD4+ sécrètent des cytokines qui permettent la prolifération des lymphocytes T CD4+), ce qui a pour conséquence une plus grande (rétroaction positive = amplification).
123
Les CD4+ se différencient en sous-effecteurs qui ont idfférentes fonctions qui produisent différentes cytokines qui ont différentes fonctions. Quels sont ces effecteurs?
TH1, TH2 et TH17
124
Quelle est la fonction de TH1? Quelle est la cytokine la plus importante produite? Quelles sont les effets de cette cytokine?
• Stimulent l’ingestion et la lyse des microbes par les phagocytes (↑ de l'action microbicide des macrophages et la destruction des germes ingérées)
• Cytokine la plus importante produite : IFN-gamma
o Activent les macrophages (Macrophages activés sécrètent: Cytokines (TNF, IL-1) qui induisent l’inflammation et Chimiokines (IL-12) qui activent les lymphocytes T.)
o Production d’isotopes d’anticorps favorisant la phagocytose des microbes (se lie aux récepteurs de Fc des phagocytes et active le complément.)
o Stimule l’expression du complexe CMH II (et donc de plus de TH1)
o Stimule l’expression du co-stimulateur B7 à la surface des APC (macrophages et cellules dendritiques) = amplification réponses lymphocytaires T
125
Que sécrète TH17? Quelle est la fonction de ces produits?
Sécrètent IL-17 et IL-22 → Médiateurs de la réponse inflammatoire
126
Quel est l'effet de TH2? Et celui des produits qu'il sécrète?
• Stimulent les éosinophiles qui sont indépendants des phagocytes et qui sont efficaces contre les parasites (helminthes).
• Sécrètent des cytokines IL-4 → production d’anticorps IgE → active mastocytes → se lie aux éosinophiles → destruction parasites helminthiques
• Sécrètent des cytokines IL-5 → active éosinophile
• Sécrètent IL-4, IL-13 → stimulent la production de mucus ce qui engendre l’expulsion des parasites
• Activation alternative des macrophages :
o cytokines de TH2 → activent les macrophages, mais pas comme TH1, TH2 amplifie d’autres fonctions comme la synthèse de protéines de EMC intervenant dans la réparation tissulaire.
• Certaines des cytokines faites par TH2 (IL-4, IL-10 et IL-13) inhibent les activités microbicides des macrophages et suppriment l’immunité assurée par les cellules TH1. L’efficacité de la réponse immunitaire cellulaire peut être déterminée par un équilibre entre l’activation des lymphocytes TH1 et TH2 en réponse à ce microbe.
127
Par quelles cytokines la différentiation des TH1 est-elle menée?
Par les cytokines IL-12 et IGN-gamma produites par les cellules dendritiques et les macrophages, et les NK, respectivement en réponses aux bactéries et virus. Les cytokines activent des facteurs de transcription qui favorisent la différentiation.
128
Par quoi le développement de TH2 est-il stimulé? Comment se stimulant est-il produit?
Par IL-4, lui-même sécrété par TH2. Les helminthiques favorisent la production de IL-4 par les cellules T et les mastocytes. L'IL04 active la transcription qui orientate la différentiation de la sous-population de TH2.
129
Que requiert le développement des TH17?
Des cytokines inflammatoires (IL-6, 1, 23, TGF-bêta)
130
Par quoi les lymphocytes T CD8+ sont-ils activés? En quoi se différencient-ils? Quelle est alors leur fonction?
• Activées par les antigènes + co-stimulateurs qui permettent la différentiation
• Se différencient en CTL → tuent les cellules infectées exprimant les antigènes.
o CTP sécrètent des protéines qui forment des pores membranaires chez les cellules infectées → fragmentation d’ADN → apoptose
131
Quelles sont les caractéristiques et les fonctions des cellules T mémoire?
* Une fraction de cellules T activée par antigène se différencie en cellules mémoire de longue vie
* Survivent même une fois l’infection éradiquée et l’antigène absent
* Dans les organes lymphatiques, les muqueuses et la circulation
* Besoin les signaux de IL-7 pour rester en vie
* Arrêtent de produire cytokines, et tuer les cellules infectées; leur réactivation est très rapide si elle rencontre l’antigène connu. Elles attendent le retour de l’infection. (2 sous-groupes : cellules mémoires centrales → Peuplent organes lymphoïdes et responsable expansion clonale rapide avec nouveau contact/ cellules mémoires effectrices → dans muqueuses et fonctions effectrices rapides quand réintro de antigène dans ces sites)
132
Quels sont 3 processus majeurs de signalisation liés à la phosphorylation de la chaîne ζ et ZAP-70?
calcium-NFAT, Ras/Rac-MAP, PKCθ-NF-κB. Existe aussi PI-3
133
De quoi l'activation de NFAT (nuclear factor of activated T cells) dépend-elle? Comment ce processus survient-il? Comment la voie calcique fonctionne-t-elle? Comment l'inhibe-t-on?
De la concentration des ions Ca2+ dans le cytoplasme.
• ZAP active PLCγ (enzyme : phospholipase Cγ) ce qui transforme (catalyse) PIP2 en IP3, IP3 entraînent la libération de calcium et donc l’augmentation de Ca2+ dans le cytoplasme.
• Le calcium cytoplasmique se lie à la calmoduline, le complexe Ca2+ calmoduline active calcineurine (une phosphatase).
• Cette enzyme déphosphoryle NFAT qui peut maintenant migrer (car déphospho) vers le noyau et active la transcription de certains gènes (facteur de croissance : IL-2)
• Une drogue appelée ciclosporine se lie et inhibe l’activité du calcineurine. Cet agent est utilisé comme un agent immunosuppresseur pour prévenir le rejet des greffes.
134
Quelles sont les caractéristiques de la voie Ras (Ras-Rac-MAP-kinase)?
* ZAP-70 phosphoryle les protéines adaptatrices conduisant au recrutement de Ras et de Rac
* En se liant à GTP, ces molécules déclenchent une cascade enzymatique activant de MAP kinase
* Les MAP terminales sont ERK et JNK favorisant l’expression de c-Fos et la phosphorylation de c-Jun
* Celles-ci se combinent et forment le facteur de transcription AP-1 qui amplifie la transcription de plusieurs gènes des lymphocytes T.
135
Par quoi le PKCθ est-il activé? Sur quoi agit-il? Quel est l'effet?
* Le PKC-θ (sérine-thréonine kinase) est activé par le DAG provenant de l’activation de PLCγ1 (comme l’IP3 dans la voie calcique).
* PKC-θ agit via des protéines adaptatrices pour activer NF-kB, normalement au repos dans le cytoplasme, normalement lié à un inhibiteur (IkB).
* Les signaux envoyés par le TCR entrainent la phosphorylation de cet inhibiteur et NF-kB peut alors gagner le noyau
136
Quelles sont les caractéristiques de la voie PI-3?
* Phosphoryle le PIP2 pour générer PIP3 activant Akt
* Akt (sérine-thréonine kinase) joue un rôle dans l’expression de protéines anti-apoptotiques
* Cette voie est déclenchée par le TCR, mais aussi par CD28 et les récepteurs de IL-2
137
Quel est le rôle des facteurs de transcription? Par quoi sont-ils déclenchés?
Les facteurs de transcription (NFAT, AP-1 et NF-κB) stimulent la transcription et la production consécutive de cytokines, de récepteurs de cytokines, d’inducteurs du cycle cellulaire et de molécules effectrices (CD40L). Tous ces signaux sont déclenchés par la reconnaissance de l’antigène, car la liaison du TCR et des corécepteurs à l’antigène (complexe peptide-CMH) est nécessaire pour assembler les molécules de signalisation et induire leur activité enzymatique
138
Quel est l'effet de TH1 en interaction avec CD40L et CD40?
déclenche voies de signalisation biochimiques → entraîne production de facteurs de transcription → active transcription de gènes codant protéases et enzymes lysosomales → stimulent synthèse intermédiaires RO et NO → propriété micorbicide
139
Quelles sont les actions principales des lymphocytes T CD4+?
1. TH1 activent les macrophages qui ont phagocyté les microbes, entraînant une augmentation de l'action microbicide des phagocytes et la destruction des fermes inférées.
2. Interactions bidirectionnelles entre systèmes immunitaires innés et adaptatifs.
3. Production du TNF qui agit sur les cellules endothéliales en augmentant l'expression des molécules d'adhésion et des chimiokines
4. Lymphocytes TH17 sécrètent des chimiokines qui attirent les neutrophiles et les monocytes. Il y a donc un plus grand recrutement des lymphocytes T et d'autres leucocytes sur le site de l'infection
5. Les lymphocytes T CD4+ favorisent également la différenciation des lymphocytes T CD8 en CTL et aident les lymphocytes B à se différencier en cellules productrices d'Ac
6. Cellules TH2 stimulent l'inflammation riche en éosinophiles et limitent les conséquences dommageables de l'activation des macropages.
140
Qu'entend-on par "Interactions bidirectionnelles entre systèmes immunitaires innés et adaptatifs"?
Les macrophages produisent IL-12 favorise la différenciation des lymphocytes T CD4+ naïfs en sous-type TH1 qui produit l’IFN –γ qui active les macrophages à détruire les microbes ingérés
141
Quel est le mécanisme menant à l'apoptose par les CD8+? Quel est le rôle des perforines?
o Les CTL adhèrent fermement aux cellules grâce aux intégrines qui se lient à leur ligand sur cellule infectée. Les récepteurs et les co-récepteurs créent la synapse immunologique
o Les CTL activés libèrent (par exocytose) le contenu de leurs granules vers la cellule infectée (cible)
o Le contenu des granules (protéines : granzyme et perforine) pénètre dans la cellule cible par endocytose dépendante de récepteurs et les granzymes sont libérés dans le cytoplasme par un mécanisme dépendant de la perforine.
o Les granzymes (enzymes) clivent et ainsi activent les caspases qui induisent l’apoptose.
• Les lymphocytes cytotoxiques peuvent également exprimer une protéine membranaire, le ligand Fas, qui se lie à la protéine CD95 qui active également les caspases induisant l’apoptose.
• Les perforines permet décharge de granzyme dans cytoplasme (s’insère dans membrane endosomiale et facilite transfert transmembranaire dans le cytoplasme)
• Les lymphocytes T CD8 peuvent également produire de l’IFN-γ qui active les macrophages qui détruisent les microbes phagocytés (cellules ayant subit apoptose) et qui favorise le recrutement de leucocytes supplémentaires.
142
Pour quel scénario l'activation des macrophages serait-elle inefficace?
Activation des macrophages est inefficace si les microbes, comme les virus, vivent et se répliquent uniquement dans le cytoplasme en considérant que les mécanismes microbicides des macrophages sont limités aux vacuoles OU si virus dans cellules autres que les phagocytes.
En résumé, si les microbes phagocytés restent séquestrés dans les vacuoles des macrophages, les lymphocytes T CD4+ peuvent être en mesure, à eux seuls, d’éradiquer ces infections en sécrétant de l’IFN-g et en activant les mécanismes microbicides des macrophages. Toutefois, si les microbes parviennent à s’échapper des vacuoles dans le cytoplasme, ils deviennent insensibles à l’activation des macrophages par les lymphocytes T, et leur élimination nécessite l’intervention des CTL CD8+ pour détruire les cellules infectées
143
Comment appelle-t-on les troubles provoqués par les réponses immunitaires? Qu'est-ce que ça implique?
Hypersensibilités. Cela implique qu'une réaction immunitaire dirigée contre un antigène peut induire une sensibilité lors d'une nouvelle rencontre avec cet antigène, provoquant une réponse immunitaire excessive ou aberrante.
144
Quels sont les deux types de réponse possible lors d'hypersensibilités
Réponse aux antigènes étrangers peuvent être dérégulées ou non contrôlées, provoquant des lésions tissulaires.
Les réponses immunitaires peuvent être dirigées contre ces antigènes personnels en raison d’un défaut de tolérance au soi. (auto-immunité → hypersensibilité dév par ce type de rép = maladies auto-immunes)
145
Qu'est-ce que l'hypersensibilité cellulaire (type (V ou retardée)? Quelles sont ses caractéristiques?
• Certaines maladies sont dues aux réactions des lymphocytes T souvent contre des antigènes tissulaires du soi.
• Retardée : il se passe 1 à 3 jours après le contact avec l’antigène (tandis que hypersensitivité avec anticorps = min)
o Ne peut être transférées par le sérum, mais juste par les lymphocytes T
o Un lymphocyte T est activé par le contact avec un antigène présenté par un APC, puis il libère des cytokines qui attirent et activent des cellules mononucléaires non spécifiques à l’antigène (monocytes, macrophages).
o Après 24h, érythème et surélévation (due à des dépôts de fibrine, pas à un œdème), qui atteignent leur maximum après 24-72 heures.
o Cause rarement des dommages nécrotiques
o Se résolve lentement
o Au début, les cellules sont des mononucléaires (monocytes, macrophages), avec quelques lymphocytes isolés. Plus tard, arrivée des lymphocytes B et formation d’un granulome.
o Les réactions aux anticorps sont beaucoup plus rapides que les réactions à médiation cellulaire.
146
Par quoi les lésions tissulaires dans les hypersensibilités cellulaires sont-elles dues?
o Les lésions tissulaires sont dues à une réaction d’hypersensibilité de type retardé déclenchée par les lymphocytes T CD4+ ou par la lyse des cellules de l’hôte par CTL CD8+.
o La lésion tissulaire est causée par les macrophages et les neutrophiles.
147
Quelles sont les phases de l'hypersensibilité cellulaire?
Première phase: Sensibilisation
| Deuxième phase: Élictation (obtenir la réponse)
148
Quelles sont les caractéristiques de la phase de sensibilisation?
o Dure une à deux semaines.
o L’exposition à un lymphocyte T spécifique à un antigène à un complexe peptide-CMH présent sur une APC (ex : cellule de Langerhans) résulte en l’activation et la différentiation du lymphocyte T en lymphocytes TH1.
o Une fois sensibilité, le système immunitaire sera prêt à faire une réponse à médiation cellulaire si l’antigène se représente.
149
Quelles sont les caractéristiques de la deuxième phase (élictation)? Quel est le rôle des lymphocytes T CD8+ dans cette phase?
o Une réexposition à l’antigène active les lymphocytes TH1, qui libèrent plusieurs cytokines (notamment chimiokines et INF-γ).
o Les cytokines activent les macrophages (pour libérer des médiateurs d’inflammation), attirent les monocytes et les macrophages sur le site, causent des dommages locaux et augmentent l’expression des molécules d’adhésion sur les vaisseaux sanguins. En 18-24 ou même 48 heures.
o Une autre cytokine produite par ces cellules, la Il-12, supprime les populations de TH2 et favorise la prolifération des TH1, ce qui cause plus de libération de cytokines des TH1, donc plus d’activation des macrophages.
o Les macrophages qui arrivent sur le site causent l’accumulation de plasma et des dommages tissulaires locaux.
o Des lymphocytes T CD8+ peuvent aussi intervenir, car plusieurs substances pouvant induire des réactions d’hypersensibilité de type IV sont liposolubles et peuvent traverser les membranes plasmiques. Ainsi, ils réagissent avec des protéines cytosoliques pour former des peptides modifiés qui vont dans le réticulum endoplasmique se combiner à une molécule de CMH classe I. Les cellules présentant ces complexes peptides-CMH classe I sont susceptibles d’être endommagées ou tuées par les lymphocytes T CD8+.
150
Quelles sont les étapes de l'hypersensibilité de contact?
1. Une haptène (molécule antigénique) forme des liens covalents avec les protéines extracellulaire ou se trouvant sur la surface des cellules endothéliales.
2. La dégradation de ces protéines extracellulaires modifiées chimiquement par les macrophages et les cellules de Langerhans (présentatrices d’antigène) génère des antigènes qui seront présenté par les molécules CMH de classe II au TH1.
3. Un lymphocyte TH1 reconnait l’antigène et est activé → libération de cytokines → augmente la perméabilité vasculaire ce qui permet l’extravasation des lymphocytes T et des phagocytes attirés par les cytokines. Il y a donc augmentation du nombre de cellules mononucléaires non spécifiques à l’antigène (monocytes, macrophages). INFLAMMATION.
4. Les changements vasculaires causent un érythème et surélévation due à l’accumulation de fluide (œdème), de protéines et de leucocytes qui atteint son maximum après 24-72 heures. Induration et infiltrat cellulaire.
5. Quand les haptènes sont introduites dans la peau, ils peuvent aussi diffuser à l’intérieur (après avoir traversé leur membrane plasmique) des cellules et modifier chimiquement des protéines intracellulaires. Ce processus résulte en la présentation d’antigène par les molécules du CMH de classe I aux cellules CD8+ (CTL) → lyse cellulaire
