Problème 5 - Mieux vaut prévenir que guérir Flashcards
Qu’est-ce qu’une néoplasie?
- Processus de “nouvelle croissance”
- Masse anormale de tissu, dont la croissance dépasse et n’est pas coordonnée avec celle des tissus normaux.
Après l’arrêt du stimuli ayant évoqué le changement, la croissance persiste à cause des altérations génétiques qui sont passées aux descendantes des cellules tumorales.
Que permettent les changements génétiques passés aux descendantes des cellules tumorales?
La croissance persistante des tissus néoplasiques même arrêt l’arrêt du stimulus.
La prolifération des cellules clonales devient autonome (indépendante des stimuli de croissance physiologique).
V ou F? Lorsque la croissance de la tumeur devient indépendante aux stimuli de croissance physiologique, on considère la tumeur comme complètement indépendante.
Faux. La tumeur est toujours dépendante des sources nutritives et sanguines de l’hôte.
Quel est le terme commun pour toutes les tumeurs malignes?
Cancer
Quelles sont les caractéristiques principales du parenchyme et du stroma des tumeurs, quelles soient malignes ou bénignes? Expliquer.
- Parenchyme (cellule active d’un organe par opposition au stroma): Constitué de cellules néoplasiques clones. Détermine le comportement de la tumeur et ses conséquences pathologiques
- Stroma réactif constitué de tissus connectifs, vaisseaux sanguins et un nombre variable de macrophages et de lymphocytes. Aussi, les tissus connectifs du stroma donnent la structure essentielle à la croissance de la tumeur.
Pourquoi dit-on que le stroma détermine la croissance et l’évolution des tumeurs?
Détermine la croissance et l’évolution parce que les cellules de la tumeur ont besoin d’un approvisionnement en sang du stroma adéquat pour vivre et se diviser.
De quoi la croissance d’un cancer est-elle accompagnée selon sa gravité?
Croissance d’un cancer accompagnée d’infiltration progressive, d’invasion puis de destruction des tissus environnants.
V ou F? Un dérangement de la différentiation est toujours présent dans un cancer.
Vrai. Les cellules y sont plus ou moins différenciées, mais un dérangement de la différentiation est toujours présent.
V ou F? La tumeur est synonyme de néoplasme.
Vrai. Le néoplasme est une masse anormale de tissu dont la croissance est excessive et n’est pas coordonnée avec celle des tissus normaux et qui persiste de la même manière jusqu’à temps que le stimulus ayant causé ce changement cesse.
Quelles sont les caractéristiques de la tumeur bénigne?
- Localisée
- Ne peut pas se propager à d’autres sites
- Peut généralement être enlevée par une chirurgie locale
- Patient survit généralement
- Peut produire plus que des bosses localisées, elle est parfois responsable de maladies sérieuses.
- Développe habituellement une capsule fibreuse qui la sépare du tissu de l’hôte
Comment désigne-t-on les tumeurs bénignes? Donner des exemples pour les différents tissus, dont le tissu fibreux, le cartilage, les glandes, les tissus épithéliaux et les muqueuses.
En ajoutant le suffixe -ome après le nom de la cellule d’origine. Car plus complexes:
- Fibrome : Tumeur bénigne du tissu fibreux
- Chondrome : Tumeur bénigne du tissu cartilagineux
- Adénome: Néoplasie bénigne dérivée de glandes pouvant en reproduire la structure
- Cystadénome : Adénome qui forme des masses cystiques (kystes). Ex. sur les ovaires
- Papillome : Néoplasie épithéliale bénigne qui forme des projections ressemblant à des doigts. Peut être en forme de verrues
- Cystadénome papillaire : Tumeur papillaire (papillome) qui se forme sur un cystadénome
- Polype : Néoplasie maligne ou bénigne qui développe des excroissances visibles sur les muqueuses (les polypes malins sont appelés cancer polyploïdes)
Quelles sont les caractéristiques histologiques des tumeurs bénignes?
- Cellules parenchymateuses néoplasiques ressemblent aux cellules parenchymateuses normales
- Encapsulées ou pas (mais généralement oui)
- Incapables d’envahir les tissus environnants
Quelles sont les caractéristiques d’une tumeur maligne?
Adhère à n’importe quelle partie et y reste accrochée. La lésion peut envahir et détruire les structures adjacentes et se répandre dans les sites distants (métastases)
Quelles sont les caractéristiques histologiques des tumeurs malignes?
- Anaplasie (cellules peu différentiées) et atypie cellulaire
- Différenciation cellulaire
- Noyaux cellulaires contiennent énormément de chromatine
- Activité miotique
- Mode de croissance
- Invasion des tissus adjacents
- Métastases.
Quels sont les 3 critères pour déterminer qu’une tumeur est maligne?
- Croissance de façon illimité et invasive
- Envahissement des tissus environnants
- Métastases
1 des 3 critères pour être considérée comme maligne
Que peut-on dire de la nomenclature des tumeurs malignes? Donner des exemples, notamment concernant les cellules mésenchymateuses, les cellules épithéliales les patrons glandulaires ou les cellules squameuses.
Nomenclature est généralement la même que pour les bénigne, à quelques différences près:
Sarcome : Tumeur maligne provenant des cellules mésenchymateuses
Carcinome : Tumeur maligne provenant de cellules épithéliales (ectoderme, mésoderme ou endoderme)
Adénocarcinome : Tumeur maligne qui forme des patrons glandulaires
Carcinome des cellules squameuses : Tumeur formant des cellules squameuses caractéristiques
Comment peut-on différencier une tumeur maligne d’une tumeur bénigne?
- Différentiation/Anaplasie
- Taux de croissance
- Invasion locale
- Métastases
Voir tableau notes
Qu’est-ce qu’une tumeur mixte?
Tumeur contenant plus d’une sorte de tissu néoplasique.
De façon peut fréquente, la différentiation divergente d’un seul clone néoplasique permet la création de deux lignées (ex. production de cellules épithéliales et myoépithéliales)
Qu’est-ce que la métaplasie? Où peut-on en retrouver? À quoi est-elle souvent due?
- Remplacement d’un type de cellule adulte par un autre type.
- Se retrouve dans les réparations et les régénérations de tissus endommagés.
- Souvent due à l’environnement (ex: dans l’oesophage, remplacement de l’épithélium squameux par un épithélium glandulaire plus résistant à l’acide de reflux gastriques répétitifs)
Il s’agit d’une lésion précancéreuse!
Qu’est-ce que la dysplasie? Où a-t-elle souvent lieu?
- Croissance désordonnée : Troubles dans le développement de tissus, d’organes ou de parties anatomiques entraînant des difformités ou même des monstruosités compatibles ou non avec l’existence
- Changements qui incluent une perte d’uniformité des cellules individuelles ainsi qu’une perte de leur orientation architecturale
- A souvent lieu dans l’épithélium métaplasique
V ou F? La dysplasie est synonyme de cancer.
Faux. Le dysplasie de progresse pas nécessairement en cancer
Quelles sont les deux caractéristiques importantes des cellules dysplasiques?
Cellules dysplasiques montrent un pléomorphisme considérable, de larges noyaux hyperchromatiques.
Pléomorphisme: Variation de la taille et de la forme d’une cellule et de son noyau
Hyperchromatique: Définit un noyau contenant des chromatines abondantes et qui a une coloration foncée
Quelles sont les caractéristiques d’un carcinome in situ?
1) Quand les changements dysplasiques impliquent l’épithélium entier, mais que la lésion reste confinée grâce à la membrane basale
2) Pas de différentiation ordonnée
3) Peut prendre des années à devenir infiltrant
Qu’est-ce qu’un carcinome infiltrant?
Se dit d’un carcinome lorsque ses cellules outrepassent la membrane basale
Qu’est-ce qu’un lymphome?
Tumeur généralement maligne, formée par la prolifération du tissu lymphoïde.
Qu’est-ce qu’un tératome? De quoi sont-ils originaires?
- Tumeur caractérisée par la présence de cellules ou de tissus venant de plusieurs couches de cellules germinales (ectoderme, mésoderme, endoderme)
- Originaires de cellules totipotentes (présentes dans les ovaires et les testicules) qui se différencient en de nombreux tissus variés (peau, muscles, gras, viscères, épithélium, structures dentaires, etc.
Qu’est-ce que la différenciation? Que peut-on dire de la différentiation dans les tumeurs malignes? Et dans les bénignes?
Étendue où les cellules néoplasiques ressemblent aux cellules normales d’origine, morphologiquement et fonctionnellement.
- Un manque de différentiation comme les tumeurs malignes = anaplasie
- Les tumeurs bénignes sont généralement bien différenciées, limitant ainsi leur reconnaissance au microscope. Les tumeurs malignes cependant peuvent être soit bien différenciées ou au contraire anaplasiques.
Quels sont les changements morphologiques caractérisant l’anaplasie?
- Pléomorphisme
- Morphologie nucléaire anormale : Abondance d’ADN, noyau très foncé (hyperchromatisme), taille disproportionnée du noyau (trop grand) et forme irrégulière (ratio noyau : cytoplasme = 1 : 1 au lieu de 1: 4)
- Mitoses: Ne pas confondre avec l’hyperplasie (qui peut être normale). Présence abondante de cellules en mitose, particulièrement important lorsqu’elles présentent un aspect bizarre et atypique.
- Perte de polarité: Les feuillets des cellules croissent de façon désordonnée et anarchique, conséquence de la perte de polarité normale de la cellule
- Autres changements: Formation de cellules tumorales géantes (dont le noyau est augmenté, ne pas confondre avec les cellules géantes de Langhans, qui ont un ou des noyaux normaux). Il peut également y avoir un manque de stroma vasculaire et des zones de nécroses ischémiques.
Sur quoi le grade histologique est-il basé?
Sur le degré de différenciation des cellules tumorales et sur le taux mitotique
À quoi le grade histologique sert-il?
Mesurer l’agressivité ou la malignité d’une tumeur. La signification clinique a une moins grade valeur que le stade
Quels sont les 4 grades histologiques des tumeurs?
Les grades 1 à 4 sont en ordre de croissance d'anaplasie: G1 : Bien différencié G2 : Modérément différencié G3 : Peu différencié G4 : Pas différencié
Qu’est-ce que le stade clinique? Sur quoi est-il basé?
Description de l’étendue d’un cancer. Basé sur la taille de la lésion primaire, son extension vers les noeuds lymphatiques et la présence ou l’absence de métastases.
Décrire le système TNM
Taille, noeud lymphatique, métastases
Taille : Taille de la lésion primaire, de T0 à T4 (T0 étant in situ)
Nombre de noeuds atteints : N0 à N4
Nombre de métastases distants : M0 à M2
Quelle est la différence entre dépistage et diagnostic?
Dépistage: Recherche d’une maladie ou d’un facteur de risque chez une personne asymptomatique
Diagnostic : Identification d’une condition médicale par ses signes, symptômes et résultats de procédures diagnostiques
Qu’est-ce que la cytopathologie?
Étude des altérations fonctionnelles et morphologiques des cellules affectées par la maladie (ex. Pap test (test de dépistage))
Qu’est-ce que l’histopathologie?
Étude histologie des tissus malades, peut être d’une biopsie ou d’un spécimen chirurgical
Que sont les examens histogénétiques? Combien de types et de sous-types y a-t-il? Donner des exemples.
1) Classification histogénétique repose sur le type de tissu formé par la tumeur et non sur la cellule à partir de laquelle la tumeur est supposée naître.
2) Elle comporte 15 grands types et de très nombreux sous-types. Chaque type est divisé en tumeurs bénignes et malignes.
3) Ex : Tumeurs du tissu fibreux, tumeurs adipeuses, tumeurs musculaires lisses, tumeurs musculaires striées, tumeurs endothéliales des vaisseaux sanguins et lymphatiques, tumeurs mésothéliales…
À quoi les examens moléculaires servent-ils?
1) Diagnostic des néoplasmes malins (permet par exemple de différencier la prolifération bénigne des lymphocytes T et B de celle maligne)
2) Pronostics de néoplasmes malins (Certaines modifications génétiques sont associées à de mauvais pronostics (ex. amplification du gène MYC pour le patient avec des neuroblastomes) ou encore permet de cibler la thérapie (ex. amplification HER-2/NEU dans le cancer du sein permet de dire qu’une thérapie avec anticorps pour ERBB2 serait efficace).)
3) Détection de maladie à résidu minime (ex. après une leucémie)
4) Détection de prédisposition au cancer (ex. mutation du BRCA1)
Quelles sont les différentes techniques utilisées pour les examens moléculaires?
Dx: Les techniques utilisées sont le PCR, le Fish et le caryotypage
Px: Cytogénétique, PCR et Fish.
Résidus: PCR
Que sont les marqueurs tumoraux?
Un marqueur tumoral est une substance que l’on dose dans le sang (parfois aussi dans des structures à explorer comme pour le liquide pleural, voire dans les urines), et qui correspond à la présence ou au développement d’une tumeur maligne.
V ou F? L’augmentation d’un marqueur tumoral dans le sang n’est pas toujours synonyme de présence ou évolution d’un cancer.
Vrai. Ces marqueurs tumoraux ne sont ni spécifiques ni sensibles pour le Dx d’un cancer.
Ces marqueurs pourraient être élevés dans certaines maladies non cancéreuses, donc, en général,
Considérant leur rôle limité dans le Dx d’un cancer, quelle est l’utilité des marqueurs tumoraux?
Ils peuvent être utiles pour détecter la récidive d’une maladie cancéreuse après le traitement initial, ou pour surveiller l’efficacité thérapeutique.
Décrire 3-4 marqueurs tumoraux utilisés en clinique.
o PSA : produit par adénocarcinome de la prostate
o CEA : produit par carcinome du colon, de pancréas, de l’estomac et du sein
o AFP : produit par carcinome hépatocellulaire, vestige vésicule ombilicale, gonade
(o CA-125 : produit par tumeur ovarienne)
Quelles sont les phases du cycle cellulaire normal? Quelle est la différence entre sénescence et quiescence?
- G1 : Phase présynthétique (Croissance cellulaire 1)
- S : Synthèse du matériel génétique, réplication de l’ADN.
- G2 : Phase prémitotique (Croissance cellulaire 2)
- M : Mitose, division cellulaire.
- G0 : Cellules quiescentes (au repos), qui peuvent ou non entrer dans la phase G1. (Sénescence: arrêt permanent. Quiescence: arrêt temporaire)
Quels sont les deux points de transition du cycle cellulaire? Décrire.
G0 → G1 : Transition qui implique l’activation de nombreux gènes, dont les proto-oncogènes et d’autres requis pour la synthèse des ribosomes et de la traduction des protéines.
G1 → S1 Transition critique connue comme “point de restriction”. Quand la cellule normale dépasse ce point de restriction, elle est irréversiblement dédiée à la réplication de l’ADN (phase S)
Que sont les points de contrôle du cycle cellulaire? À quel moment les retrouve-t-on?
Les points de contrôles sont des moments critiques où des substances dictent l’arrêt ou la poursuite du cycle en s’assurant que les étapes qui déterminantes ont été effectuées correctement (1er point: vérifie si erreurs dans l’ADN, induit l’apoptose sinon pour éviter la réplication d’erreurs. 2e point: complétion de l’ADN) Les 2 points de contrôle principaux se situent à la fin de G1 et à la toute fin de G2. Permettent de retarder le cycle et d’induire les mécanismes de réparation.
Quelles sont les 2 protéines intervenant dans les points de contrôle? Expliquer.
Les cyclines et leurs enzymes associés (kinases cycline-dépendantes ; CDK) ainsi que leurs inhibiteurs (CDKi). Les CDK sont présentes en tout temps et sont activées par les cyclines par phosphorylation. Les cyclines sont produites à certains moments spécifiques de la croissance cellulaire, notamment par des facteurs de croissance. Elles sont ensuite rapidement éliminées après avoir lié les CDK
À quelle CDK la cycline D se lie-t-elle? Comment nomme-t-on le complexe formé? À quoi sert-il?
Des facteurs de croissance activent la cycline D, qui peut se lier à la CDK4 pour former un complexe qui phosphoryle les rétinoblastomes (RB). Les RB sont normalement liés à l’E2F, mais la phosphorylation des RB permet l’activation de l’E2F, qui permettra la production de la cycline E, la cycline A et des ADN polymérases. => Cette étape permet de passer à travers le point de contrôle G1.
Quelles sont les deux cyclines pouvant se lier à CDK2? Quel est le rôle du complexe ainsi formé?
- Cycline E/CDK2 :
o La Cycline E se lie à la CDK2 à la fin de G1 ce qui permet la transition G1/S - Cycline A/CDK2 :
o Le CDK2 forme un complexe avec la cycline A à la phase S ce qui facilite la transition G2/M.
Quel est le complexe Cycline/CDK permettant le passage de G2 à M?
- Cycline B/CDK1 :
o Le CDK1 forme un complexe avec la cycline B qui influence la transition G2/M.
Quelles sont les 2 familles de gènes suppresseurs de tumeurs?
La famille CIP/KIP et la famille INK4/ARF. Ces gènes préviennent la formation des tumeurs.
Quels gènes sont inclus dans la famille CIP/KIP? Quel est son rôle? Comment les gènes sont-ils activés? Quel est leur rôle?
Cette famille inclut les gènes p21, p27 et p57.
Ils inhibent le cycle cellulaire en se liant au complexe cycline-CDK.
- Le p53 (activé par des dommages à l’ADN) active le p21.
- Le p27 est activé par le TGF-β (transforming growth factor), un inhibiteur de croissance.
Que se produit-il si les dommages de l’ADN sont trop majeurs pour être réparés?
Les cellules sont soient éliminées par apoptose ou bien elles entrent en sénescence (phase non-réplicative) à travers des mécanismes dépendants du gène p53
Quels gènes sont inclus dans la famille INK4a/ARF? Quels sont leurs rôles?
o Cette famille inclut les gènes p15, p16, p18 et p19.
o Le gène p16/INK4a se lie et arrête la CDK4 (ce qui diminue la phosphorylation des RB), ce qui arrête le cycle cellulaire en phase G1.
o Le gène p14/ARF prévient la dégradation du p53.
Quel type de dommage est au coeur de la carcinogenèse? Comment sont-ils acquis?
Les dommages génétiques non-létaux. Ces dommages (ou mutations) sont acquis par l’action d’agents environnementaux (chimiques, radiations, virus, héréditaire). Environnement englobe : défauts induits par agents exogènes ou produits endogènes du métabolisme cellulaire. Mutations peuvent aussi être induites spontanément.
Comment appelle-t-on une tumeur provenant de la mutation d’une seule cellule ayant subi des modifications génétiques.?
Tumeur monoclonale. Toutes les tumeurs sont ainsi.
Quels sont les principaux gènes impliqués dans la carcinogenèse?
a) proto-oncogènes stimulant la croissance cellulaire
b) gènes de suppression de tumeur
c) gènes de régulation de la mort programmée (apoptose)
d) gènes impliqués dans la réparation de l’ADN
Quel peut être le rôle du microRNA?
Peut agir comme oncogène ou comme suppresseur de tumeur en affectant la traduction des autres gènes.
Que sont les oncogènes?
gènes qui permettent la croissance indépendante des cellules cancéreuses. Les oncogènes sont créés par des mutations des proto-oncogènes et sont caractérisées par leur habileté à induire la croissance cellulaire sans la présence des signaux promoteurs de croissance habituels.
Que sont les proto-oncogènes? Et les oncoprotéines?
Proto-oncogènes : Homologue non-muté des oncogènes. Ils encodent des protéines qui peuvent être : facteurs de croissance, récepteur à facteurs de croissance, transducteur de signaux de facteurs de croissance, facteurs de transcription, composantes du cycle cellulaire
Oncoprotéines : Produits des oncogènes. Leur production ne dépend pas de facteurs de croissance ou de d’autres signaux externes → De cette manière, la croissance des cellules devient autonome. Ont souvent un manque important d’éléments régulatoires
Quelles sont les étapes normales de la prolifération cellulaire?
1) Liaison d’un facteur de croissance avec son récepteur spécifique
2) Activation transitoire et limitée du récepteur du facteur de croissance qui active à son tour de nombreuses protéines de transduction
3) Transmission des signaux de transduction dans le cytosol jusqu’au noyau via des seconds messagers ou par une cascade de signaux
4) Induction et activation de facteurs qui régulent et induisent la transcription de l’ADN dans le noyau
5) Progression de la cellule dans le cycle cellulaire qui résulte en une division cellulaire
Quel est l’effet des mutations sur les proto-oncogènes?
- Les mutations convertissent les proto-oncogènes en des oncogènes cellulaires constitutivement actifs, qui sont impliqués dans le développement de la tumeur, car les oncoprotéines qu’ils codent dotent la cellule de la capacité de croissance indépendante.
Pourquoi dit-on l’activation des cellules normales par les facteurs de croissance est une action paracrine? Qu’arrive-t-il en cas de cancer?
- Toutes les cellules normales ont besoin d’être activés par des facteurs de croissance sécrétés par une cellule voisine (action paracrine)
- Plusieurs cancers acquièrent la capacité de croître de façon autonome en acquérant la capacité de synthétiser les mêmes facteurs de croissance auxquels ils sont sensibles (sécrétion autocrine).
V ou F? Souvent, les gènes codant pour les facteurs de croissance sont altérés ou mutés.
Faux. Souvent, les gènes codant pour les facteurs de croissance ne sont pas altérés ou mutés, ils sont plutôt surexprimés (par exemple, PFGF et TGF-α).
V ou F? La transformation néoplasique s’explique majoritairement par l’augmentation de la sécrétion de facteurs de croissance.
Faux. L’↑ de la sécrétion de facteurs de croissance n’est pas suffisante pour expliquer la transformation néoplasique.
De quel type la majorité des récepteurs à facteurs de croissance sont-ils? À quoi la version oncogénique de ces récepteurs est-elle associée?
La majorité des récepteurs des facteurs de croissance, dans la cellule, sont des récepteurs à tyrosine kinase. La version oncogénique de ces récepteurs est associée à une dimérisation constitutive et une activation sans liaison à un facteur de croissance. Ceci entraîne continuellement des signaux mitogéniques.
Par quoi les modifications sur les récepteurs à facteurs de croissance peuvent-elles se faire? Quelle est la conséquence de la mutation?
Ces modifications des récepteurs peut se faire par une mutation, un réarrangement génétique ou par une surexpression du récepteur. La mutation et le réarrangement génétique ont souvent pour conséquence l’activation constitutive du récepteur.
Quel phénomène est le plus commun, la mutation des récepteurs à facteurs de croissance (activation constitutive) ou leur surexpression (hypersensibilité)?
La surexpression du récepteur est beaucoup plus commune ; elle cause une hypersensibilité aux facteurs de croissance, donc une réponse démesurée de la cellule à des niveaux normaux de facteurs de croissance.
Que sont les protéines de transduction de signaux? Où sont-elles situées? Donner un exemple.
Ce sont des protéines qui imitent la fonction de protéines cytoplasmiques de transduction de
signaux. La plupart de ces protéines sont situées sur la partie interne de la membrane plasmique, d’où elles reçoivent les signaux de l’extérieur de la cellule et les transmettent au noyau.
L’exemple le plus important d’une oncoprotéine transducteur de signaux est la famille RAS de G-protéines. (Présente dans 15-20 % de tous les cancers répertoriés).
Où la protéine RAS est-elle située? Comment est-elle activée? Quel est l’effet d’une mutation sur cette protéine?
L’exemple le plus important d’une oncoprotéine transducteur de signaux est la famille RAS de G-protéines. (Présente dans 15-20 % de tous les cancers répertoriés).
o La protéine RAS est une protéine située dans la membrane cellulaire (mode de fonctionnement des protéines G).
o Elle est activée par la phosphorylation des GDP en GTP, et permet l’activation de la voie MAP kinase, qui favorise les signaux mitotiques à l’intérieur du noyau.
o Normalement, la protéine RAS liée au GTP est rapidement rétrogradée à un stade inactif par des enzymes ayant des propriétés GTPases (les GAPs : GTPase-activating proteins)
o Le RAS mutant est piégé dans sa forme activée liée à GTP et la cellule prolifère continuellement.
Quelle altération autre que les récepteurs des tyrosines kinases pourrait-on retrouver concernant les protéines de transduction de signaux? Donner un exemple.
Translocations chromosomales ou réarrangements qui créent la fusion des gènes qui codent pour l’activation continuelle des tyrosines kinases.
Exemple : Le gène ABL: (surtout dans les leucémies) muté subit une translocation sur autre chromosome et fusionne pour faire le gène hybride BCR-ABL. Il y a une activité tyrosine kinase inappropriée (donne plus d’autonomie à la cellule en activant la cascade RAS-RAF) et un manque d’apoptose. Un inhibiteur d’ABL-kinase, le Gleevec, agit sur les 2 plans en inhibant la croissance par neutralisation de l’activité tyrosine kinase et favorise l’apoptose par localisation nucléaire de l’ABL.
Quelle est la conséquence ultime du signalement par des oncogènes tels que RAS?
La stimulation inappropriée et continuelle des facteurs de transcription du noyau, qui régulent les gènes promoteurs de croissance. L’autonomie de croissance peut donc être une conséquence de mutations de gènes qui régulent la transcription
V ou F? Des oncoprotéines, telles les produits de l’oncogène MYC sont des facteurs de transcription qui régulent l’expression de gènes promoteurs de croissance, comme les cyclines.
Vrai.
À quel moment le proto-oncogène MYC est-il exprimé? Quel est son rôle? Comment en diminue-t-on la production?
Le proto-oncogène MYC est exprimé dans les cellules eucaryotes et est rapidement induit quand une cellule (G0) reçoit le signal de division. Il synthétise des protéines qui se rendent dans le noyau et permettent la transcription de certains gènes, particulièrement ceux ayant trait à la division cellulaire (comme des cyclines). Normalement, la production du MYC est diminuée rapidement une fois que la cellule est entrée en phase G1.
Qu’est-ce qui distingue l’oncogène MYC de son proto-oncogène? Quel est son effet sur les cellules somatiques?
Dans le cas de l’oncogène MYC, les protéines MYC peuvent être exprimées continuellement ou même être surexprimées, ce qui peut mener à l’activation de plusieurs origines de réplication ou de contourner les points de contrôle impliqués dans la réplication, ce qui mène à des dommages génomiques et à l’accumulation de mutations.
- MYC a un effet sur les facteurs de transcription qui agissent sur la reprogrammation des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes.
Quel complexe cycline/CDK est présent dans de nombreux cancers?
La production de cycline D et de CDK4 est présente dans de nombreux cancers. Des mutations peuvent induire une surexpression de ces gènes ou une modification dans leur expression peut mener à une mauvaise régulation cellulaire et provoquer de plus nombreuses mitoses.
Quelles sont les 8 étapes de la transformation maligne?
a) Acquisition de la capacité de croissance indépendante
b) Perte de la réponse aux inhibiteurs de croissance
c) Perte de la capacité d’apoptose
d) Perte de la capacité de corriger les erreurs géniques
e) Acquisition d’immortalité
f) Capacité de stimuler l’angiogenèse
g) Capacité d’infiltrer le stroma
h) Capacité de former des métastases
Quel élément de la croissance cellulaire a un rôle contraire à celui des oncogènes?
Les suppresseurs de tumeur.
Les oncogènes activent la prolifération des cellules alors que les suppresseurs de tumeur l’inhibent.
Dans quoi les protéines codées par les gènes suppresseurs de tumeur sont-elles impliquées? Quelles peuvent être leur fonction?
Les protéines codées par les gènes suppresseurs de tumeurs sont impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, la régulation de l’apoptose et d’autres activités pour la survie et la prolifération de la cellule.
Ces protéines peuvent fonctionner comme:
o Facteurs de transcription
o Inhibiteurs du cycle cellulaire
o Molécule de transduction du signal
o Récepteurs de surface
o Régulateurs de la réponse cellulaire aux dommages de l’ADN.
V ou F? RB et p53 sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Expliquer leur rôle général.
Vrai. Les gènes suppresseurs de tumeurs ont pour fonction de freiner la prolifération cellulaire. Plusieurs d’entre eux, comme RB et p53 font partie d’un processus régulateur qui reconnaît un stress génotoxique et y réagit en arrêtant la prolifération.
V ou F? Une mutation sur le gène RB (rétinoblastome) peut entraîner un cancer.
Faux. Le gène RB est récessif (il faut que les 2 allèles soient mutés pour qu’il y ait cancer).
Quel est le rôle du gène RB (sain)?
- Il produit la protéine RB, une phosphoprotéine nucléaire omniprésente qui joue un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire en se liant à l’ADN.
- Dans sa forme active (hypophosphorylée), la protéine RB freine l’avancement de la cellule de la phase G1 à la phase S en capturant les facteurs de transcription (E2F).
À quel moment la protéine RB est-elle inactivée? Que faut-il pour l’activer?
• RB existe dans un état actif hypophosphorylé dans le tissu stable et dans un état inactif hyperphosphorylé au niveau G1/S du cycle cellulaire
Quand la cellule est stimulée par des facteurs de croissance, la RB inactivée par phosphorylation (par augmentation de cycline D et E suivie de l’activation de cycline D/CDK4, D/CDK6 et E/CDK2), le frein est enlevé et la cellule traverse le point de contrôle de G1 à S.
Quelle est la conséquence d’un gène RB défectueux?
Le point de contrôle entre G1 et S est primordial, étant donné que, passé ce point, la division cellulaire est inévitable. Ainsi, si le gène RB est défectueux ou absent, sa capacité d’inhiber l’E2F est diminuée et la cellule peut entrer en phase S.
V ou F? Dans la phase M, RB est déphosphorylée.
Vrai.
Quelles sont les mutations qui peuvent enlever le “frein” entre G1 et S?
o Absence de RB,
o Activation de cycline D ou CDK4 (facilite phosphorylation de RB),
o Inactivation des CDKi,
o Neutralisation de l’activité de RB (ne peut plus se lier aux facteurs de transcription) Certains virus animaux et humains possèdent de l’ADN qui se lie au RB et l’empêchent d’inhiber l’E2F (ex. : le VPH).
Quel est le rôle du gène p53 par rapport au gène RB?
Enfin, le gène p53, en activant le p21 qui inactive le complexe cycline D/CDK4, permet de conserver l’état lié du RB-E2F. Un défaut dans ce gène entraîne de graves complications.
Quel est le gène associé à la protéine p53?
TP53
V ou F? Des mutations dans le gène du p21 sont présentes dans plus de 50 % de tous les cancers.
Faux. Des mutations dans le gène du p53 sont présentes dans plus de 50 % de tous les cancers.
Quels sont les rôles de p53? Par quoi est-il activé?
- P53 prévient la propagation des cellules génétiquement dommagées.
- P53 est un facteur de transcription qui est au centre d’un réseau de signaux qui sentent le stress cellulaire (dommages à l’intégrité de l’ADN, télomères raccourcis et hypoxie). Il est activé par phosphorylation par des gènes qui sentent ce stress.
- Le p53 fait le lien entre les dommages à l’ADN et :
1. Arrêt temporaire du cycle cellulaire (quiescence) + réparation
2. Arrêt permanent du cycle cellulaire (sénescence)
3. Apoptose.
Pourquoi p53 a-t-il une courte demi-vie? Dans quel cas cette durée de vie peut-elle être prolongée?
En condition normale, p53 a une courte demi-vie (20 minutes) parce qu’il est associé avec MDM2, une protéine qui induit sa destruction. Avec le stress, la demi-vie de p53 augmente car des modifications post-transcriptionnelles font que la MDM2 ne peut plus le dégrader. Il devient ainsi un facteur de transcription.
Quel est le rôle du TP53 en cas de dommages à l’ADN? Qu’arrive-t-il si ce gène est absent?
- Si les dommages sont réparés, le TP53 active la transcription de MDM2, alors il y a moins de p53 et le cycle peut se poursuivre.
- Si les dommages ne peuvent pas être réparés, le TP53 induit les gènes comme BAX et provoque l’apoptose.
- Quand il y a absence de TP53 (2 allèles mutés, soit 2 somatiques ou un héréditaire et un somatique), les dommages à l’ADN ne peuvent être réparés et il n’y a pas d’arrêt en G1, donc les mutations persistent dans les cellules, qui se divisent et subissent des mutations additionnelles pour former une tumeur maligne.
Quel est le rôle des mir34? Par quoi sont-ils activés?
P53 active également la transcription des mir34 (famille des miRNAs), qui inhibent la traduction. Les mir34s vont inhiber les gènes pro-prolifératifs comme les cyclines (MYC), ainsi que des gènes anti-apoptose, comme BCL2.
V ou F? Les tumeurs ayant une mutation dans p53 répondent mieux aux irradiations et à la chimiothérapie.
Faux. Les tumeurs ayant une mutation dans p53 répondent donc moins bien au irradiation et à la chimiothérapie
Qu’est-ce que l’APC?
APC (ademomatous polyposis coli) est une classe de suppresseurs de tumeurs qui régule négativement les signaux par des facteurs de croissance. C’est une composante de la voie de signalisation WNT. Un rôle de l’APC est de réguler négativement la B-caténine. En l’absence de WNT, APC cause la dégradation de B-caténine, empêchant son accumulation cytoplasmique
Quel est le rôle de la Bêta-caténine?
La Bêta-caténine se lie à la portion cytoplasmique de l’E-cadhérine, une protéine de surface, ce qui engendre un complexe favorisant la fixation des cellules les unes aux autres.
Qu’arrive-t-il à la bêta-caténine dans les cellules non-exposées à la WNT? Qu’arrive-t-il autrement?
Dans les cellules non exposées à la WNT, la B-caténine est dégradée par un complexe de destruction qui contient de l’APC, ce qui empêche sa translocation au noyau comme activateur de transcription (de gènes promoteurs de croissance comme cycline D1 et MYC) avec TCF.
Quand le WNT (facteur soluble) se lie à son récepteur, il transmet des signaux empêchant la dégradation de la B-caténine, permettant sa translocation au noyau
En l’absence d’APC ou lorsqu’il y a une mutation, il n’y a pas de dégradation de la B-caténine et la transcription (comme avec le WNT) est toujours activée.
Quel peut être le rôle positif de la B-caténine? Comment se rôle est-il transformé en cas de mutation?
Lorsqu’il y a perte de contact entre les cellules (blessures), l’interaction entre E-cadhérine et B-caténine cesse et permet à B-caténine de traverser le noyau et d’augmenter la prolifération (aide réparation). Le rétablissement du contact entre B et E met fait à ce signal (inhibition par contact). Les mutations peuvent apporter une perte de cette inhibition par contact.
V ou F? Une mutation de la B-caténine limiter son adhésion, ce qui est tout aussi dangereux.
Vrai. Une mutation affectant la B-caténine ou E-cadhérine peut également nuire au complexe avec l’E-cadhérine, ce qui rend les cellules tumorales moins adhésives. (augmente l’invasion et les risques de métastases)
Quels sont les deux activateurs de l’apoptose?
o Voie extrinsèque (signalement par le récepteur CD95/Fas)
o Voie intrinsèque (dommages à l’ADN ou stress)
Par quoi la voie extrinsèque d’apoptose est-elle initiée?
Initiée quand CD95/Fas est lié à son ligand (CD95L/FasL) menant à la trimérisation du récepteur et de son domaine cytoplasmique mortel lequel active FADD.
Comment les caspases 8 impliquées dans la voie extrinsèque de l’apoptose fonctionnent-elles? Comment sont-elles recrutées?
o FADD recrute les procaspases 8 qui seront ensuite séparées en caspases 8, lesquelles activent les caspases 3 (les caspases exécutrices qui coupent l’ADN et cause la mort cellulaire).
o Les caspases 8 peuvent aussi couper et activer le BH3 et le BID, activant aussi la voie intrinsèque
Par quoi la voie intrinsèque de l’apoptose est-elle activée? À quoi cela mène-t-il?
Activée par de nombreux stimuli (stress et dommages à l’ADN) menant à la perméabilisation de la membrane externe des mitochondries.
Quel est l’effet de la perméabilisation de la membrane externe des mitochondries dans la voie intrinsèque de l’apoptose?
Des facteurs (comme cytochrome C) sont relâchés, lient APAF1, activent caspase 9 qui activent les caspases exécutrices.
Par quoi l’intégrité de la membrane externe mitochondriale est-elle contrôlée?
L’intégrité de la membrane externe mitochondriale est contrôlée par des protéines de la famille BCL2 :
- Protéines pro-apoptotiques : BAX et BAK
- Protéines anti-apoptotiques : BCL2 et BCL-XL
- Protéines régulant la balance entre pro et anti-apoptotiques : BAD, BID, PUMA
Par quoi les caspases peuvent-elles être inhibées?
Les caspases peuvent être inhibé par des IAPs (inhibitor of apoptosis proteins)
Quel gène protège les cellules de l’apoptose? Que peut-on dire de sa présence en cas de cancer?
Le gène BCL-2 protège les cellules de l’apoptose. Dans les cancers, particulièrement les lymphomes, ce gène est surexprimé
Quel est le lien du gène p53 (TP53) avec l’apoptose?
Le gène p53 est également impliqué dans la protection contre l’apoptose. La protéine p53 augmente la transcription du gène pro-apoptotique BAX. Une déficience de p53 ou une altération de l’INK4 et du MDM2 limite la transcription de BAX engendrant une perte de la capacité d’apoptose.
De quelles façons peut-on obtenir des mutations génétiques? Un gène avec une mutation est-il nécessairement oncogène?
Les cellules peuvent subir des mutations génétiques de façon exogène ou endogène. Certaines personnes subissent ou héritent des mutations sur les gènes codant pour ces protéines de réparation et ont beaucoup plus de risques de développer un cancer. Ces gènes ne sont pas oncogéniques, mais peuvent permettent indirectement des mutations menant au cancer
Quels sont les 3 principaux systèmes de réparation de l’ADN?
Il y a 3 principaux systèmes de réparation de l’ADN contribuant à différents types de cancer :
o Système de réparation des discordances (mauvais appariement de bases)
o Système de réparation par excision de nucléotides (quand ils sont endommagés)
o Système de réparation par recombinaison
À quel syndrome associe-t-on les gènes contrôlant l’appariement des nucléotides? Expliquer.
Syndrome de cancer du côlon héréditaire sans polypose (HNPCC syndrome)
- Ce syndrome est dû à un défaut des gènes impliquées dans la réparation des mauvais “matchs d’ADN” (ex: G avec T au lieu de A avec T)
- Sans ces “correcteurs d’orthographe”, des erreurs s’accumulent dans plusieurs gènes, dont les protooncogènes ou les gènes suppresseurs de cancer.
- Chaque personne affectée de cette maladie héréditaire a une copie défectueuse de plusieurs gènes de réparation et acquiert une seconde mutation dans les cellules coloniques épithéliales.
À quelle maladie les gènes de réparation par excision des nucléotides sont-ils associés? Expliquer.
Xerodorma Pigmentosum
Les rayons UV causent des liaisons croisées de résidus pyrimidines, ce qui empêche la réplication normale de l’ADN, mais il y a un système de réparation par excision de nucléotides (par plusieurs protéines et gènes, parmi lesquelles la perte d’une peut causer xeroderma pigmentosum)
Quels sont les gènes de réparation par recombinaison homologue? À quel cancer sont-ils associés?
BRCA1 et BRCA 2, associés au cancer du sein familial.
Que régulent BRCA1 et BRCA2? Avec quoi interagissent-ils?
Ces gènes régulent la réparation de l’ADN et BRCA1 interagit avec plusieurs protéines de la réparation de l’ADN (comme l’ATM, qui signale le dommage à TP53).
V ou F? Les deux allèles de BRCA1 ou 2 doivent être inactivées pour que le cancer se développe. Quelle proportion des cancers du sein familiaux sont dus à ces gènes?
Vrai. Les 2 allèles de BRCA1 ou BRCA2 doivent être inactivées pour que le cancer se développe, mais c’est toujours parce qu’une version défectueuse a été héritée (cancer de type familial mais non sporadique où les 2 allèles sont mutés de façon somatique).
Les mutations de BRCA 1 et BRCA2 sont responsables de 80% des cas de cancer du sein familial
À quels autres cancers BRCA1 et 2 sont-ils associés?
- En plus BRCA1: plus de risque de cancer des ovaires (femme) ou de la prostate (homme)
- En plus, BRCA2: plus de risque de cancer du sein, du pancréas, des conduits biliaires, de l’estomac et des mélanocytes (hommes et femmes), et cancer des ovaires (femme), cancer de la prostate (homme)
Combien de fois les cellules normales peuvent-elles se reproduire? Pourquoi est-ce ensuite impossible?
La plupart des cellules normales peuvent se reproduire 60 à 70 fois, et après elles perdent la capacité de se diviser car leurs télomères sont trop courts (fin des chromosomes), ce qui entraîne des anormalités chromosomales massives et la mort par apoptose.
Lorsque les télomères sont devenus trop courts, ils peuvent activer les points de contrôle dans lesquels p53 ou RB sont impliqués afin d’induire l’arrêt de la croissance ou l’apoptose.
Quel élément permet de réparer les télomères qui raccourcissent? Quel est son rôle dans les cellules cancéreuses?
La télomérase.
Dans 90% des cellules cancéreuses, la télomérase est activée, permettant une prolifération quasi continue, sans induction de l’apoptose
Quel est l’effet de l’absence de p53 par rapport aux mécanismes de réparation? Cette absence mène-t-elle nécessairement à un cancer? Expliquer.
Lorsque les télomères sont devenus trop courts, ils peuvent activer les points de contrôle dans lesquels p53 ou RB sont impliqués afin d’induire l’arrêt de la croissance ou l’apoptose.
- S’il y a absence des points de contrôle (-p53), il y aura activation inappropriée des mécanismes de réparation, ce qui mènera à la formation de chromosomes dicentriques (forte instabilité chromosomique et nombreuses mutations).
- Si la cellule n’exprime pas de télomérase =catastrophe mitotique = mort cellule. (Le fin d’avoir une capacité de croissance indépendante ne suffit donc pas)
- Si elle l’exprime=cancer.
Quelle est la grosseur maximale des tumeurs si elles ne sont pas vascularisées? Pourquoi? Quelle est la solution pour la cellule cancéreuse?
Les tumeurs ne peuvent devenir plus grosses que 1-2 mm si elles ne sont pas vascularisées car l’oxygène et les nutriments ne peuvent diffuser si loin, et l’hypoxie induit l’apoptose via le TP53.
L’angiogenèse, en plus d’apporter l’oxygène et les nutriments nécessaires aux cellules cancéreuses, est essentielle à la métastase et stimule la croissance des cellules cancéreuse adjacentes en sécrétant des facteurs de croissance.
Quels sont les deux types de stimulation de vascularisation pouvant être entraînées par les cellules cancéreuses? De quoi cette vascularisation a-t-elle l’air?
o La néoangiogenèse : ¸nouveaux vaisseaux sont formés à partir de capillaires existants ou,
o Dans certains cas, la vasculogenèse : les cellules endothéliales sont recrutées de la moelle osseuse
La vascularisation tumorale est anormale; vaisseaux faibles, dilatés et sont tortueux.
Par quoi l’angiogenèse est-elle contrôlée? Expliquer.
L’angiogenèse est contrôlée par un équilibre entre les facteurs angiogéniques et anti-angiogéniques.
o Facteurs angiogéniques : surtout VEGF et bFGF (basic fibroblast growth factors dans le MEC) sont sécrétés par les cellules de la tumeur, par les cellules inflammatoires (macrophages), par des cellules stromales associées à la tumeur, ou par des protéases.
o Facteurs anti-angiogéniques : Thrombospondine-1 (TSP1) et 3 statines (angiostatine, endostatine et vasculostatine) produites lors du clivage du pasminogène, du collagène et du transthyrétine respectivement.
Quel est l’effet du TP53 sur l’angiogenèse? Quelle est l’effet d’une mutation? Quelles autres mutations peuvent affecter l’angiogenèse?
Le TP53 inhibe l’angiogénèse en ↑ la synthèse de l’anti-angiogénique thrombospondine-1 et ↓ l’expression des angiogéniques tels VEGF, mais une mutation inactivant les allèles TP53 change la balance en faveur des facteurs angiogéniques.
Des mutations du RAS ou MYC ↑aussi la production de VEGF.
Quelles sont les deux phases de la cascade des métastases permettant aux cellules tumorales de se détacher de la masse primaire pour entrer dans la circulation sanguine ou lymphatique et produire une croissance secondaire à un site distant?
o L’invasion de la MEC
o La dispersion vasculaire, le voyage des cellules tumorales et la colonisation.
Quelles sont les 4 étapes de l’invasion de la MEC?
- Détachement des cellules de la tumeur les unes des autres
- Dégradation de la MEC
- Attachement des cellules de la tumeur aux composantes de la matrice
- Migration des cellules cancéreuses
L’inactivation de quelle protéine permet le détachement des cellules de la tumeur les unes des autres? Expliquer.
L’E-cadhérine.
o La E-cadhérine maintient les cellules ensemble et a un domaine intracellulaire se liant à la B-caténine. Le bon fonctionnement de l’E-cadhérine dépend de sa liaison avec les caténines.
o L’E-cadhérine est inactivée dans pratiquement tous les cancers épithéliaux, soit par inactivation mutationnelle des gènes de l’E-cadhérine ou par une ↓ de l’expression des gènes de la B-caténine.
De quelle façon les cellules cancéreuses dégradent-elles la MEC? Quel est l’effet de la dégradation de la MEC?
o Les cellules cancéreuses sécrètent elles-mêmes des enzymes protéolytiques ou induisent la libération de protéases par les cellules du stroma (ex: fibroblastes).
o Plusieurs de ces enzymes sont des métalloprotéinases (gélatinases, collagénases, stromélysines). En plus, les inhibiteurs de métalloprotéinases sont en moins grande quantité.
o La dégradation de la MEC a aussi des effets chimiotactiques, angiogénique et promoteurs de croissance.
À quelle protéines de la matrice les cellules de la tumeur s’attachent-elles? Qu’est-ce qui facilite cette attachement?
o La cellule s’attache à des protéines comme la laminine et la fibronectine.
o Les cellules cancéreuses ont beaucoup plus de récepteurs pour la laminine de la membrane basale que les cellules épithéliales normales.
o Un changement dans les intégrines favorise l’invasion en remplaçant les intégrines normales par des intégrines qui se lient à la MEC dégradée par des protéases.
Comment la migration des cellules cancéreuses s’accomplit-elle? Par quoi cette migration est-elle permise?
La migration est un processus complexe durant lequel les cellules doivent s’attacher à la matrice au bord en aval, relâcher le bord en amont et contracter le cytosquelette d’actine pour être propulsées plus loin.
- Les cellules traversent la MEC dégradée, et cette migration est arbitrée par des cytokines (facteurs de motilité autocrine).
De plus, des produits de la matrice (collagène, laminine) et des facteurs de croissance (facteurs de croissance insuliniques I et II) sont chimiotactiques.
V ou F? En circulation, les cellules tumorales tendent à se rassembler en motte. Expliquer.
Vrai.
- Ce phénomène est favorisé par l’adhésion homotypique (cellules tumorales entre elles) ainsi que par l’adhésion hétérotypique (entre les cellules tumorales et les cellules sanguines, principalement les plaquettes). La formation d’une motte tumeur-plaquette peut améliorer la survie et l’implantation.
- Les cellules tumorales peuvent aussi lier et activer des facteurs de coagulation, résultant en la formation d’une embolie ce qui induit l’adhésion à l’épithélium (via les intégrines, les récepteurs laminines et les récepteurs CD44 des lymphocytes) suivi de la sortie à travers la membrane basale.
Quels sont les facteurs qui influencent le site auquel les cellules tumorales circulantes vont laisser les capillaires pour former un dépôt secondaire?
o Site anatomique de la tumeur primaire (souvent dans le premier lit capillaire disponible)
o Les cellules tumorales peuvent avoir des molécules d’adhésion qui se lient de façon préférentielle aux cellules endothéliales d’un organe cible.
o Chimiokines
o Le tissu cible peut être un environnement non permissif (ex. : les muscles squelettiques sont rarement le site de métastases).
Quelles sont les 4 théories qui permettent d’expliquer comment le phénotype métastatique se développe?
Voir image des 4 hypothèses (pas mêmes hypothèses sur l’image qu’ici!)
- Le modèle de l’évolution clonale suggère qu’à mesure les mutations s’accumulent, un sous-ensemble de cellules clones développent la combinaison de gènes adéquate pour passer à travers toutes les étapes pour devenir une métastase.
- Une autre hypothèse suggère que les métastases sont le résultat d’anormalités multiples venant de la tumeur primaire. Ces anormalités donnent aux cellules des prédispositions à former des métastases (signature métastatique). Cette signature implique des propriétés intrinsèques et des caractéristiques de leur microenvironnement (composantes du stroma, angiogenèse, présence de cellules immunitaires).
- La formation de variations génétiques, et la variation de l’expression génétique qui en résulte, contribuent à la génération de métastases.
- Les tumeurs dérivent d’une rare tumeur des cellules souches et que les métastases nécessite la propagation ces cellules souches tumorales elles-mêmes.
Quelles sont les 2 étapes de la carcinogenèse chimique?
- Initiation
- Promotion
Comment l’initiation de la carcinogenèse chimique se produit-elle? Est-elle suffisante pour former une tumeur? Quelle peut être la réponse de l’ADN à l’initiation?
o La cellule est exposée à une dose suffisante d’agent carcinogène (initiateur). L’initiation seule n’est pas suffisante pour former une tumeur.
o Le carcinogène (indirect) subit une activation métabolique et va former un intermédiaire électrophile (atome en déficit d’électron) Celui-ci va se lier à l’ADN, qui peut soit :
- se réparer
- faire mourir la cellule
- mener à des lésions permanentes.
À quel moment la promotion de la carcinogenèse chimique peut-elle avoir lieu? Comment se produit-elle? Que sont les promoteurs?
Dans le cas de lésions permanentes, la cellule va proliférer, avec une différentiation altérée,
et mener à la formation d’un clone pré néoplasique, qui va également proliférer. Les mutations vont s’accumuler et finalement mener à la formation d’un néoplasme malin. Les agents qui ne causent pas de mutations, mais qui stimulent la prolifération des cellules mutées sont des promoteurs (ex : hormones).
Quelles sont les caractéristiques des agents carcinogènes directs chimiques? Les agents thérapeutiques peuvent-ils être des agents directs?
- N’ont pas besoin de conversion métabolique ou chimique pour exercer leur pouvoir carcinogène.
- Ce sont des électrophiles très puissants qui vont réagir avec l’ADN, l’ARN et protéines, qui eux sont riches en électrons.
- La plupart sont des carcinogènes faibles.
- Beaucoup d’agents thérapeutiques tombent dans cette catégorie (ex. agents alkyles)
- La chimiothérapie est efficace pour les cellules cancéreuses parce que les agents directs ciblent d’ADN des cellules en division active.
Quelles sont les caractéristiques des agents indirects chimiques? Donner des exemples.
- Ont besoin de conversion métabolique in vivo pour être carcinogènes
- Exemples : hydrocarbones polycycliques (dans les combustibles fossiles, la cigarette, certains gras animal) et les amines aromatiques.
- La plupart sont métabolisés par le cytochrome P-450 (enzyme hépatique)
- La plupart des carcinogènes chimiques sont mutagènes (protooncogènes et gènes suppresseurs de cancer, souvent pour RAS et TP53). Puisque l’induction de la prolifération cellulaire est une condition importante pour la prospérité du cancer, l’application d’un initiateur (mutagène chimique) peut causer l’activation d’un oncogène (ex: RAS) grâce à une mutation, puis l’application subséquente (répétée ou soutenue) d’un promoteur (non carcinogène seul) entraîne l’expansion clonale des cellules initiées (mutées). Les cellules, forcées de proliférer, subissent des mutations additionnelles, causant éventuellement une tumeur maligne.
Quels sont les agents directs de la carcinogenèse par agents microbiens?
Virus T-lymphotropique humain de type 1 (HTLV-1), Virus du Papillome humain (VPH), Virus d’Epstein-Barr (EBV), Aspergillus
Quelles sont les caractéristiques du Virus T-lymphotropique humain de type 1(HTLV-1) ou leucémie T?
- Virus ARN
- Seul rétrovirus humain qui cause des cancers.
- Se transmet sexuellement, par le sang ou le lait
- Le HTVL-1 cause une forme de leucémie des lymphocytes T / des lymphomes chez 3-5% des personnes infectées.
- Il est un rétrovirus oncogène à ARN qui s’en prend aux CD4+ lymphocytes T.
Comment le HTVL-1 cause-t-il le cancer? Quelles sont les fonctions du gène TAX?
Le HTVL-1 n’intègre pas de segment particulier dans le génome humain, mais lorsqu’il s’intègre à une certaine place particulière, cela crée le cancer. Il contient le gène TAX qui a plusieurs fonctions.
o La protéine TAX active la transcription de gènes du virus, mais aussi de gènes de la cellule hôte impliqués dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes T.
o TAX inhibe également l’inhibiteur du cycle cellulaire p16/INK4, et ↑l’activation de la cycline D, déréglant ainsi le cycle cellulaire.
o TAX interfère également avec les mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui cause une instabilité du génome.
Quelle est la conséquence d’une infection par HTVL-1?
Une infection par HTLV-1 cause une expansion d’une population de cellules polyclones non malignes causée par la stimulation des effets de TAX sur la prolifération cellulaire. La prolifération des lymphocytes T sont susceptibles aux mutations et à l’instabilité génomique induit par TAX.
- Cette instabilité induit une accumulation de mutations et des anormalités chromosomales qui mènent éventuellement à un néoplasme monoclonique de lymphocytes T. Les cellules malignes se répliquent indépendamment d’IL-2 et contiennent des anormalités moléculaires et chromosomales.
Quelles sont les caractéristiques du Virus du Papillome Humain (VPH ou HPV)? Dans quelles proportions se retrouve-t-il dans les néoplasmes du col de l’utérus? Quelle est la différence entre les néoplasmes bénins et malins en ce qui concerne ce virus?
- virus ADN
- Le VPH peut causer des papillomes squameux bénins et aussi des carcinomes des cellules squameuses du col de l’utérus et de la région anogénitale et parfois des cancers oraux et du larynx.
- Des séquences génétiques du VPH sont retrouvées dans 85% des néoplasmes du col de l’utérus.
- Dans les néoplasmes bénins, la séquence d’ADN viral n’est pas intégrée dans le génome humain, alors que dans les néoplasmes malins elle est intégrée dans les chromosomes et se situe au même endroit dans toutes les cellules d’un cancer donné.
Quelle est la fonction générale des protéines oncogéniques qui sont produites par le VPH? Quel est leur effet?
Le VPH exprime des protéines oncogéniques qui inactivent les suppresseurs de tumeurs, activent les cyclines (inhibent l’apoptose et combattent la sénescence cellulaire). L’action du VPH se fait via les protéines E6 et E7.
Quelles sont les fonctions des protéines E6 et E7 dans la carcinogenèse par agent microbiens?
o E6 : se lie et inactive p53, dégrade BAX (apoptose) et active la télomérase.
o E7 : se lie et inactive RB et déplace E2F qui n’est plus séquestré, inactive p21, active cycline E et A.
- Ces 2 protéines dérèglent donc le cycle cellulaire normal.
Quelles sont les caractéristiques du virus d’Epstein-Barr (EBV)? Quels types de tumeurs peut-il entraîner?
- Virus ADN
- Membre de la famille de l’herpès
- EBV a tropisme pour les lymphocytes B, les faisant proliférer
- Peut causer plusieurs tumeurs:
o Lymphome (prolifération des lymphocytes) de Burkitt (forme africaine)
o Lymphome des cellules B chez les patients immunosupprimés (particulièrement les patients atteints du SIDA ou subissant une immunosuppression thérapeutique post-transplantation)
o Lymphomes Hodgkin
o Carcinome nasopharyngeal ou gastrique
Quels sont les 2 gènes associés à l’EBV? Quelle est leur fonction?
Gène LMP-1:
o Active signalisation de prolifération semblable à celle du récepteur CD40
o Empêche l’apoptose en activant le BCL2
Gène EBNA-2 influence cycline D
Que peut-on dire de la prolifération des lymphocytes T chez les patients sains et chez les patients immonusupprimés?
- Dans les individus immunologiquement normaux, la prolifération polyclonale des lymphocytes B est rapidement contrôlée.
- Contrairement aux tumeurs des lymphocytes B dans le lymphome de Burkitt, les lymphoblastes B chez les patients immunodéficients n’expriment pas les Ag de surface reconnus par les lymphocytes T.
Que peut cause l’Aspergillus? Quels en sont les principaux facteurs prédisposants?
L’Aspergillus peut causer des allergies et des sinusites, des pneumonies et des fungémies chez des individus immunosupprimés.
- Les principaux facteurs prédisposant à une infection à Aspergillus sont la neutropénie (absence de neutrophiles) et les corticostéroïdes.
Quelle peut être la conséquence de l’action de l’Aspergillus sur p53?
L’aflatoxine est un agent naturel produit par l’Aspergillus (moisissure qui pousse sur les graines ou noix mal entreposées) qui induit des mutations sur p53. Peut causer un carcinome hépatocellulaire (hépatome) et peut produire hépatome en collaboration avec HBV.
Quels sont les agents indirects de la carcinogenèse par agents microbiens?
Virus de l’hépatite B (HBV) et Helicobacter Pylori
Quelles sont les caractéristiques de l’HBV? Quelle en est la conséquence sur les chromosomes?
- Virus ADN
- Le génome du HBV contient le gène HBx qui dérange la croissance normale des hépatocytes infectés en activation la transcription de gènes favorisant la croissance (via la voie NK-kB qui inhibe l’apoptose) et peut inactiver le p53 (inhibant ainsi son pouvoir suppresseur).
- L’intégration du virus cause des réarrangements secondaires des chromosomes (multiples délétions)
Qu’est-ce que l’hépatite B? Le HBV peut-il causer un cancer?
L’hépatite B cause l’inflammation chronique du foie ainsi que des lésions cellulaires chroniques (ex. production de ROS), donc les nombreuses régénérations prédisposent aux mutations. Donc, le HBV peut causer des cancers du foie.
Quelles sont les cancers associés à l’helicobacter pylori? Quels types de maladies sont favorisés par la présence de l’helicobacter pylori?
MALTome/ adénocarcinome gastrique
L’infection à la bactérie H. Pylori augmente les risques de développement des ulcères peptidiques, des carcinomes gastriques et des lymphomes gastriques.
Quel est le mécanisme du développement du carcinome gastrique par helicobacter pylori?
Le scénario qui explique le développement du carcinome gastrique est similaire à celui du virus l’hépatite B causant le cancer du foie. Les cancers de l’épithélium gastrique commencent par le développement de gastrite chronique, puis une atrophie gastrique, une métaplasie intestinale des cellules du tube, une dysplasie et un cancer (chez 3% des patients infectés).
Quel est l’autre nom des lymphomes gastriques? Quelles sont ses caractéristiques?
Les lymphomes gastriques sont aussi appelés MALTomes (mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)), ceux-ci sont dépendant de la stimulation immunitaire pour se développer. Effectivement, les lymphomes gastriques ont les lymphocytes B comme origine. Une infection au H. pylori, stimule la réaction des lymphocytes T qui, à leur tour, stimule la prolifération polyclonale de lymphocytes B avec possibilité d’accumulation de mutations menant au cancer.
Peut-on guérir un lymphome en supprimant H. pylori?
Oui, si on le fait durant la prolifération polyclonage de lymphocytes B. À cette étape, si on enlève H. pylori, le lymphome guérit puis qu’il n’y a plus de stimulus Ag pour les lymphocytes T.
Quelles sont les néoplasies pouvant être trouvées chez les sujets avec HIV?
o Sarcome de Kaposi o Lymphome des cellules B non-Hodgkin o Lymphome primaire du cerveau o Cancer invasif du col utérin o Système nerveux central
À quoi la carcinogénicité des UVB est-elle due?
La carcinogénicité des UVB (les plus dangereux) est due à leur capacité de former des dimères de pyrimidines dans l’ADN qui sont réparés par des mécanismes d’excision-réparation.
De quels types de cancer l’exposition aux rayons UV augmente-t-elle l’incidence? De quoi le degré de risque dépend-il?
L’exposition aux rayons ultraviolets ↑le risque d’incidence des cancers de la peau comme le carcinome des cellules squameuses, le carcinome des cellules basales et le mélanome.
- Le degré de risque dépend du type de rayon UV, de l’intensité de l’exposition, la protection de la mélanine et la fréquence d’exposition.
Mis à part la création de cancers, quels peuvent être les effets néfastes des UV? Quels peuvent être les effets des UVB?
- Les rayons UV peuvent également inhiber la division cellulaire, inactiver des enzymes, induire des mutations et causer la mort de la cellule.
- Les rayons UVB peuvent également causer des mutations dans les protooncogènes et les gènes de suppression tumorale particulièrement dans le RAS et le TP53.
Quelles sont les radiations ionisantes cancérigènes? d’où peuvent-elles provenir? Quel est leur effet sur l’ADN?
- Les radiations électromagnétiques (rayons-X et γ) ainsi que les radiations par particules (protons, neutrons, particules α et β) sont carcinogènes.
- La source peut provenir d’un accident nucléaire, de radiations constantes dans un laboratoire de physique et même l’irradiation thérapeutique.
- Elles causent des mutations de l’ADN (cassure d’ADN double brin, bris de chromosomes, translocations et parfois mutations ponctuelles) et peuvent engendrer des cancers notamment la leucémie, le cancer de la glande thyroïde et moins souvent des seins, des poumons et des glandes salivaires.
V ou F? cMYC cause le lymphome de Burkitt.
Vrai.
Quels sont les cancers les plus fréquents chez l’homme, la femme et l’enfant?
o Homme: prostate (33%), poumons (14%), colorectal (11%)
o Femme: sein (32%), poumons (12%), colorectal (11%)
o Enfant: Leucémie aiguë et néoplasies du système nerveux central
Quels sont les cancers les plus meurtriers chez l’homme, la femme et l’enfant?
o Homme: Poumon (31 %), prostate (10 %) et colorectal (10 %).
o Femme: Poumon (25 %), sein (15 %) et colorectal (11 %)
o Enfant : Leucémie aiguë et néoplasies du système nerveux central (60 % au total)
Quelle proportion des risques par rapport à l’apparition d’un cancer l’environnement représente-t-il?
- Proportion de risque – environnement: 65%
Quels sont les éléments de l’environnement ayant un impact marqué sur les risques d’apparition d’un cancer (5 principaux et autres)
- Agents chimiques
- Obésité
- Abus d’alcool
- Tabagisme
- Habitudes sexuelles
Autres:
+ : UV, smog, medication (methotrexate), diète riche en gras
++ : l’âge a aussi un influence (plus de chances + vieux)
+++ : l’inflammation chronique augmente aussi les risques
Quels sont les agents chimiques augmentant les risques de cancer?
Plusieurs agents chimiques peuvent augmenter le risque de cancer, entre autres l’arsenic, l’amiante, le benzène, etc.
De combien le risque de développer un cancer est-il augmenter chez un homme obèse? Et chez une femme?
L’obésité augmente le risque de décéder d’un cancer. Ce risque augmente de 52 % chez l’homme et de 62 % chez la femme
De quels cancers l’abus d’alcool augmente-t-il les risques?
Augmente les risques de développer des carcinomes de l’oropharynx (sauf les lèvres), du larynx, de l’oesophage et du foie (en raison de la cirrhose qui peut se développer).
De quels cancers la cigarette augmente-t-elle les risque? À quelle proportion des décès à cause de cancer du poumon est-elle responsable?
La cigarette est responsable de 90 % des décès reliés au cancer du poumon. Elle est aussi un facteur de risque pour les cancers de la bouche du pharynx, du larynx, de l’oesophage, le pancréas et la vessie.
V ou F? L’obésité est le plus grand facteur environnemental susceptible de causer une mort prématurée.
Faux. La cigarette est le plus grand facteur environnemental susceptible de causer une mort prématurée.
À quoi le risque de cancer cervical est-il relié?
Le risque de cancer cervical est relié à l’âge de la première relation sexuelle et au nombre de partenaires sexuels.
Quels sont les facteurs de risque génétiques?
- Syndromes cancéreux autosomaux dominants
- Syndrome de réparation défectueuse de l’ADN
- Cancers familiaux
À quel endroit la mutation dans les syndromes cancéreux autosomaux dominants a-t-elle le plus souvent lieu?
Transmission héréditaire de gènes mutants, qui augmente considérablement le risque de développer une tumeur précise (prédisposition au cancer). La mutation a le plus souvent lieu dans l’allèle d’un gène de suppression tumorale.
Quelles sont les caractéristiques associées aux syndromes cancéreux autosomaux dominants?
o Normalement, la mutation du gène de suppression tumorale augmente le risque de développer un cancer précis (comme le rétinoblastome ou un carcinome du colon), mais n’augmente pas le risque général de développer un cancer.
o Les tumeurs présentent souvent un aspect phénotypique particulier propre à la mutation (comme la présence de tache ou de plusieurs tumeurs bénignes).
o Les conditions de pénétrance incomplète et expression variable s’appliquent
Qu’est-ce que le syndrome de réparation déficiente de l’ADN? Est-ce un gène dominant ou récessif?
Problème de réparation de l’ADN engendrant une instabilité de cet ADN. Généralement, le patron d’hérédité est autosomale récessif.
V ou F? On n’en connait peu sur la transmission de cancers familiaux.
Vrai. Le processus de transmission de cancers familiaux (excluant les syndromes cancéreux autosomaux dominants) n’est pas clair. Tous les types de cancers qui apparaissent sporadiquement dans la population peuvent se présenter sous une forme familiale. Par exemple, les cancers du sein, des ovaires, du colon, du cerveau et les mélanomes.
Quels sont les traits caractéristiques des cancers familiaux?
Les traits caractéristiques des cancers familiaux sont le jeune âge de l’apparition, 2 ou plus parents proches atteints et, parfois, de multiples tumeurs.
Quelles peuvent être les conséquences d’une tumeur bénignes selon son emplacement? Donner des exemples.
- La location d’une tumeur, autant bénigne que maligne, est cruciale.
- La plupart des tumeurs sont bénignes, mais peuvent avoir des effets locaux indésirables. Même si elles ne produisent pas nécessairement d’hormones, la taille des tumeurs peut créer de l’obstruction, de la compression et détruire des glandes.
o Un adénome pituitaire (muqueuse nasale) de 1cm peut comprimer et détruire des tissus normaux autour (la glande) et causer l’hypopituitarisme (insuffisance hypophysaire).
o Un leiomyome de 0,5 cm dans la paroi de l’artère rénale peut causer l’ischémie rénale et de l’hypertension.
o Un petit carcinome dans le conduit biliaire peut induire une obstruction du canal biliaire fatale.
V ou F? Certaines tumeurs peuvent produire des hormones. Expliquer (raisons et conséquences).
Vrai. Certaines tumeurs peuvent sécréter des hormones (particulièrement les tumeurs bénignes, puisqu’elles sont davantage différenciées) et ainsi provoquer des effets systémiques. Il peut également apparaître des ulcères, des infections secondaires et des saignements.
Quels sont les effets systémiques des cancers?
- Cachexie (très fréquente)
- Anémie
- Infections
- Syndrome paranéoplasiques
Qu’est-ce que la cachexie?
Il s’agit d’un syndrome caractérisé par une perte de poids (grasse et maigre), une grande faiblesse, une anorexie et une anémie. Certaines molécules ont une action lypolytique participant à la cachexie.
Pourquoi retrouve-t-on beaucoup d’anorexie chez les patients atteints de cancer?
Anorexie chez les patients qui ont le cancer, à cause d’anormalités dans le goût et dans le contrôle central de l’appétit.
- Le métabolisme basal est augmenté, malgré l’apport alimentaire diminué, grande dépense d’énergie.
- Peut-être qu’Il-1 et TNF libérés par les macrophages activés suppriment l’appétit et mobilisent des lipides des tissus de stockage.
Par quelle voie les muscles sont-ils dégradés lors de cancers, expliquant la cachexie?
Dégradation des protéines du muscle squelettique par la voie ubiquitine-protéasome.
Que sont les syndromes paranéoplasiques?
Tous les autres symptômes qui ne sont pas reliés par des effets locaux, systémiques ou par la production d’hormones reliées aux cellules parenchymateuses (donc, une hormone produite normalement à l’endroit où la tumeur s’est développée), sont appelés des syndromes paranéoplasiques.
En quelle proportion les syndromes paranéoplasiques sont-ils présents? Pourquoi sont-ils importants?
Bien qu’ils ne soient présents que dans 10% des tumeurs malignes, ils sont importants car :
- Ils peuvent être la 1ere manifestation d’un néoplasme
- Chez les personnes infectées, ils peuvent causer des problèmes cliniques significatifs et même être létaux.
- Ils peuvent imiter les effets métastasiques et fausser le traitement
Quels sont les différents syndromes paranéoplasiques?
- Endocrinopathies (dont Cushing)
- Hypercalcémie
- Syndrome neuromyopathique
- Acanthosis nicricans
- Ostéoarthropathie hypertrophique
- Manifestations vasculaires et hématologiques
Quelle est l’endocrinopathie la plus courante? Par quoi est-elle causée?
- Les endocrinopathies sont la production d’hormones endocriniennes par des cellules cancéreuses qui ne sont pas situées dans les glandes endocriniennes.
- La plus courante est le syndrome de Cushing (50% des endocrinopathies), causé par une production excessive de corticotropine.
Par quoi l’hypercalcémie peut-elle être causée? Que peut-on dire de sa prévalence dans les syndrome paranéoplasiques?
- L’hypercalcémie peut être causée par une ostéolyse causée par le cancer ou par la production de substances calcémiques humorales, qui ne proviennent pas des os.
Il s’agit probablement du syndrome paranéoplasique le plus courant
Quelle peut être la cause des syndromes neuromyopathiques? Comment peuvent-ils se manifester?
- La cause pourrait être la libération d’Ac contre les cellules tumorales = cross-react avec les Ag des cellules neuronales
- Peuvent se manifester par des neuropathies périphériques, dégénération cérébelleuse corticale, polymyopathie, syndrome myasthénique
Que sont les acanthosis nigricans?
Plaques grise-noires d’hyperkératose sur la peau
Dans quel type de carcinome peut-on retrouver une ostéoarthropathie hypertrophique? Quelle est la conséquence de ce syndrome?
- Présente chez 1 à 10% des cas de carcinome bronchogénique.
- Formation périostéale d’os nouveau aux extrémités des os longs, métatarses, métacarpes et phalanges proximaux
- Arthrite des articulations adjacentes. “Clubbing” des doigts ou orteils
Quelles peuvent être les manifestations vasculaires et hématologiques dans les syndromes paranéoplasiques? Les associer aux cancers les plus courants quand info disponible.
- Thrombophlébites (inflammation des veines) migratoires associées le plus souvent aux cancers du pancréas et des poumons.
- Coagulation intra vasculaire.
- Végétations fibrineuses sur les valves cardiaques (endocardite thrombotique non bactérienne).
