Polymorphismes - Traits Complexes - Pharmacogénétique Flashcards
Qu’est-ce que la variabilité génétique ?
Tous les individus sont uniques dans leur apparence, leur réponse a l’environnement et leur susceptibilité à la maladie
Lien avec variabilité génétique inter-individuelle (taille, pigmentation)
Peut être néfaste, bénéfique ou neutre
Quelles sont les différences génétiques inter-individuelles ?
Génome : 3 milliards de pb
99,8 % identique entre 2 individus donc 0,2% de différences (variations chez un individu par rapport au génome de référence)
Quelles sont les différences génétiques entre les populations ?
85-90% de la variation s’observe à l’intérieur d’une population donc 10-15% de la variation différencie les populations
Populations africaines : plus grande variation que les autres
Explique donc lien entre migration et flux génétique et l’origine relativement récente de l’espèce humaine
Quelles sont les caractéristiques qui mènent à ce qu’une seule population ait une variation ?
Apparition récente (donc non répandue) (ex: hemochomatose)
Sélection naturelle (avantage adaptatif) dans un environnement spécifique (ex: persistance de l’activité de la lactase dans population qui se nourrit de produits laitiers)
Quels sont les types de polymorphismes?
CNV
Microsatellites
SNP
Vrai ou faux. Un SNP non-codant peut influencer l’expression génique?
Vrai
Comment se fait l’évolution de la fréquence d’une variation ?
Goulot d’étranglement
Série de gloups d’étranglements
Explosion d’augmentation de la population
Ex: migration des premiers humaines hors de l’Afrique en sous-groupe ce qui a donné lieu à plusieurs populations avec leur propre variation selon les événements qui se sont produits dans leur histoire
Nommer un exemple de variation génétique ?
Gène CCR5 qui code pour un récepteur nécessaire à la résistance à l’infection au VIH
10% européens sont heterozygotes pour del32 : évolution de la maladie ralentie
1% européens sont homozygotes pour del32 : résistance à l’infection au VIH
Comment se fait il que l’allée le mutant CCR5 del32 soit seulement dans Noeud de l’Europe ?
Nord Europe ont eu épidémies peste et variole donc les porteurs de la variation avaient une résistance à l’infection et ce sont eux qui ont survécus et qui se sont reproduits
Populations d’Asie et de l’Afrique noient pas été exposés aux mêmes épidémies donc rareté/absence de la variation dans ces populations
Que sont les haplotypes ?
Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique (transmis ensembles)
Qu’est-ce que génotype ?
Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes (allèle majeur = fréquent, normal, sauvage vs allèle mineur = rare, muté)
Comment est-ce que les polymorphismes peuvent être utilisés pour retracer la descendance?
Variation génétique pour retracer les migrations mais limites parce que juste 10% qui diffère d’une population à l’autre et qu’il y a des mélanges entre populations
Avec le temps les événements diminuent la diversité mais les populations ne sont pas complètement homogènes
Qu’est-ce que la généalogie génétique ?
Analyse de marqueurs pour utilisations récréatives :
Estimation des origines ethniques/biogéographiques d’un individu
Relations entre des individus et permette le contact (ex: parents biologiques)
Accéder aux données brutes pour analyse par le client avec d’autres outils (ex: tueur retrace)
Il faut tjrs s’assurer de la validité en clinique
Diapo 24
Quelles sont les différences entre la maladie monogenique et les traits complexes ?
Maladie monogenique : 1 gène causé la maladie, mode de transmission clairement identifiable, maladies rares
Traits complexes : genre modifie le risque d’avoir la maladie (ne la cause pas), plusieurs gènes, effet de l’environnement, pas de mode de transmission facilement identifiable, maladies fréquentes
Vrai ou faux. Les traits complexes sont nécessairement des maladies pathogéniques ?
Faux
Donner des exemples de maladies monogeniques et de traits complexes?
Maladie monogenique : DMD, fibrose kystique, Huntington, anémie falciforme
Traits complexes : obésité, taille, asthme, diabète, maladies cardiovasculaires
Comment se fait l’analyse génétique des traits complexes!
Évaluation de la fréquence de co-segregation du trait/maladie avec des gènes, des marqueurs (polymorphismes) ou des régions spécifiques du génome
Quelles sont les types d’étude qui peuvent être faites pour l’association entre un trait et des marqueurs génétiques ?
Étude basée sur gène candidat
Étude pangenomique (GWAS)
Qu’est-ce qu’une étude sur gène candidat ?
Base sur hypothèse
Faible besoin de génotypage (moins compliqué)
Correction statistique moindre
Peu de faux +
Plus de cibles manquées
Qu’est-ce que une étude pan génomique (GWAS)?
Pas hypothèse préalable
Grand besoin de genotypage ($)
Correction statistique pour analyses multiples
Plusieurs faux +
Peu de cibles manquées
Plus grand nombre de SNP chez un plus grand nombre de personnes possibles pour associer des phénomènes différents
Quels sont les facteurs d’une étude d’association
Cas-contrôles : allèle qui se retrouve sûr représentée chez les cas par rapport au contrôle
Cohortes
Quels sont les pré requis pour une étude d’association pangénomique (GWAS)?
Avoir caractérise un nombre suffisamment grand de SNP (grâce aux différents projets qui ont donné de l’info (caractérises des millions de SNP sur les SNP)
Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients (grâce à l’évolution technologique)
Pour ensuite pouvoir identifier des associations de marqueurs (SNP) avec des conditions
Vrai ou faux, plus la variation est rare, moins c’est intéressant pour les études d’associations?
Vrai
Diapo 35 et 36
Que permet le graphique de Manhattan ?
Illustre les associations entre SNP et le trait qu’on recherche (plus association forte, plus haut dans graphique)
Quels sont les bénéfices de GWAS!?
Pas d’hypothèse
Data digital donc on peut mettre dans banqués de données et comparer avec différentes études
Encourage donc étude en collaboration
Éliminer associations spécifiques avec maladie
Quelles sont les limitations de GWAS?
Besoin d’un grand nombre d’échantillon pour trouver associations significatives
Trouve région du génome pas direct gène (il faut trouver dans la région quel gène a un impact)
Détecter les allèles communs dans populations (parce que détecte pas les rares)
Quelle est l’évolution de GWAS avec le temps?
Plusiquers études de GWAS avec des cohortes de plus en plus grandes (ex: Islande et Estonie ont population génotype au complet)
Donner des exemples d’associations avec caractéristiques physiques et phénotype ?
Si polymorphisme dans couleur de cheveux polymorphisme contribue à expliquer la variation
Si polymorphisme dans couleur de yeux peut être associer à tendance à avoir yeux plus pâles
Quelles sont les implications des associations des gènes avec des caractéristiques physiques?
Prédictions de pigmentation, de couleur de yeux et de cheveux
Implications en archéologie/étude des spécimens anciens
Implications en médecine légale
Que sont les scores polygéniques (PRS)?
Comment on incorpore les infos des GWAS pour prédire le risque de survenu d’une maladie ou de traits (prendre en compte tous les SNP et la taille de leur effet)
Risque de développer la maladie dépend des variants de risque monogeniques et polygéniques
Comment s’expriment les PRS dans la maladie coronarienne ?
Risque chez les individus avec variants de risque monogenique dans LDLR varie selon les [LDL-c]
PRS faible : [LDL-c]plus bas donc plus faible risque de MCAS que PRS élève
A quoi servent les PRS?
Prédiction du risque à la naissance
Symptômes en bas âge
Support à un diagnostic
Prise de décision concernant le traitement
Pronostic
Principalement : prévention
Donner des exemples d’utilité de PRS?
Maladie coronarienne (MCAS)
Fibrillation auriculaire (FA)
Diabète de type 2 (DM2)
Thrombophlébite profonde (TPP)
Diapo 45
Diapo 48
Donner un exemple du rôle des polymorphismes dans l’identification des cibles thérapeutiques ?
Maladie de Crohn
Association ++ forte entre polymorphisme IL-23 récepteur et maladie de crohn
Traitement : inhibiteur du récepteur IL-23 (médicament qui existait déjà mais qui a eu une nouvelle utilité)
Qu’est-ce que la pharmacogénétique ?
Études des variations de l’ADN et de l’arn en lien avec la réponse aux médicaments par corrélation entre expression de gènes ou de marqueurs polymorphiques et l’efficacité ou la toxicité d’un médicament
Donc défini le lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
Pourquoi la pharmacogénétique est utilisée ?
Dans la prise de médicaments :
6,7% des utilisations ont des effets secondaires sévère
Un certain autre pourcentage répond mal/pas du tout au traitement
Plus de 90% des patients présenteraient au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifications de posologie ou de médicaments si certains traitements étaient prescrits (cette variation n’aura pas d’impact dans notre vie si on a jamais besoin de ce medicament)
Quels sont les buts de la pharmacogénétique?
Optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient (pour efficacité maximale du traitement avec moins d’effets secondaires possibles)
Identifier les individus à haut risque d’effets secondaires (pour modifier les modalités de leur traitement comme la posologie ou les médicaments)
Que permet la pharmacogénétique ?
Prédire le bon médicament à donner
Améliorer l’efficacité du médicament
Prévenir les réactions inverses au médicament
Prédire l’activation de pro-médicaments
Aider à la découverte de nouveaux médicaments
Développer des thérapies ciblées
Quels sont les facteurs qui influencent la réponse au medicament ?
Facteurs intrinsèques : âge, santé globale, génétique
Facteurs extrinsèques : diète, polypharmacie, observance
Comment est-ce que les facteurs génétiques influencent la réponse au médicament ?
Gènes :
Influençant la pharmacocinétique du médicament
Codant pour les cibles thérapeutiques
Modifiant la sévérité de la maladie ou sa progression
Influençant la susceptibilité aux effets secondaires indésirables
Quelles sont les 2 approches pour découvrir des pharmacogènes?
Gènes candidats
GWAS
Qu’est-ce que la pharmacocinétique et là pharmacodynamiques ?
Pharmacocinétique : étude de l’intervalle de temps de l’absorption, la distribution, du métabolisme et de l’excrétion (cycle de vie du médicament)
Pharmacodynamiques : relation concentration d’un médicament à un site d’action et ses effets dont l’intensité et la durée de l’effet thérapeutique
Comment se fait l’approche par gènes candidats?
Gènes qui codent pour des déterminants pharmacocinétique (ex: absorption et élimination) et pharmacodynamiques (ex: récepteurs et tolérance) du médicament
Quel est le concept d’allées étoiles ?
Allèle étoile = allèle qui correspond à un haplotype (plusieurs marqueurs génétiques hérités ensemble) utilisé dans les gènes qui ont beaucoup d’alleles variants
Si description des 2 allèles : génotype
Ex: CYP2C19 diapo 62
Quel est le lien entre le gène CYP2C9 et le metabolsime de la warfarine ?
CYP2C9 a des allèles qui diminuent la clairance de la warfarine (enatiomere actif)
Si élimine warfarine moins rapidement : besoin moins grosse dose pour concentration plasmatique identiques
Quel est le lien entre le gène VKORC1 et le metabolsime de la warfarine ?
VKORC1 est une cible de la warfarine
VKORC1 a des variants rares qui contribuent à la résistance à warfarine
Si résistance à warfarine a cause des variants dans VKORC1: besoin d’une plus grande dose de warfarine
Diapo 67
Quel est le problème lié aux antidépresseurs ?
Échec du traitement antidépresseur initial chez 30-50% des patients à cause du manque d’efficacité ou de la présence d’effets secondaires (les gens arrêtent de les prendre)
Qu’est-ce qui peut expliquer l’absence d’efficacité et les effets secondaires liés aux antidépresseurs ?
CYP2D6 et CYP2C19 métabolisent la plupart des antidépresseurs
Ou encore variations dans d’autres gènes qui modifient des transporteurs ou des récepteurs de sérotonine
Donc medicament alternatif pour:
Métaboliseur ultrarapide (échec du traitement)
Metaboliseur pauvre (risque d’effet secondaire)
Diapo 69
Qu’est-ce qui influence l’utilisation de la pharmacogénétique ?
Cost-effectivness
Autorités de santé trouvent que c’est pas sorti mais avec les études souvent ils réévaluent et permettent une plus grande utilisation
Quel est le lien entre la leucémie lymohobladtique aiguë (LLA) et TPMT?
TMPT est le gène qui métabolise le médicament du traitement LLA
La plupart des gens sont des metaboliseurs normaux, mais certains lents et d’autres rapides selon les variations de TMPT
Quelle est la cause principale de décès liés à la LLA ?
Résistance aux traitements (malgré les progrès des dernières années qui montre une amélioration important du taux de survie)
Un composant important de la thérapie LLA (6-MP) est métabolisme par TPMT
Quelles sont les effets des variations de TPMT pour LLA ?
Recommandations d’ajustement de dosage selon le génétique
2 allèles variants : plus à risque de toxicité hématopoïétique sévères
1 personne sur 300 a besoin de seulement 6-10% de la dose standard (donc si on leur donne dose standard ils développent une myelosupression sévère)
10% des heterozygotes produisent moins d’enzyme fonctionnelle (70% d’activité résiduelle) (risque plus grand d’effets secondaires donc dose à réduire de 20-50%)
Diapo 78
Diapo 84
