Physiologie hépatique

Question 1

Quel est le rôle du foie? (2)

Answer 1

Le foie a un rôle de catabolisme (dégradation) et d‘anabolisme (synthèse)

Question 2

Quelles substances le foie dégrade-t-il? (6)

Answer 2

• Ammoniaque (NH4)
• Acide lactique
• Certaines hormones
• Alcool
• Médicaments
• Excrétion de la bilirubine

Question 3

Quelles substances le foie synthétise-t-il? (7)

Answer 3

• Protéines
• Certaines hormones
• Sels biliaires
• Cholestérol
• Glucose
• Lipides
• Acides aminés

Question 4

Décrire l’embryologie et la structure de l’arbre biliaire

Answer 4

L’arbre biliaire a sa racine embryologique au duodénum et les voies biliaires se divisent dans la foie tel un orme hollandais. Un seul fruit, la vésicule biliaire, sur sa propre branche, le canal cystique

Question 5

Qu’est-ce que transportent les voies biliaires?

Answer 5

La bile produite par le foie au duodénum (500-750 mL/jour)

Question 6

Quel est le cheminement de la bile dans les canaux biliaires?

Answer 6

La bile produite par les hépatocytes est excrétée dans les canicules dont les parois sont celles des hépatocytes eux-mêmes.

Ces voies biliaires intrahépatiques deviennent de véritables conduits bordés de cellules cuboïdales qui se joignent à d’autres canaux pour former les canaux hépatiques droit et gauche

Les voies biliaires dites extrahépatiques sont formées par ces deux canaux hépatiques qui se joignent pour former le canal hépatique commun.

La convergence du canal cystique et du canal hépatique commun crée le cholédoque

Question 7

Quel est le rôle de la vésicule biliaire?

Answer 7

Emmagasiner la bile entre les repas et la livre au duodénum lors des repas

Question 8

Comment la vésicule biliaire assure-t-elle son rôle d’emmagasiner la bile entre les repas et de la livrer au duodénum lors des repas?

Answer 8

Pour réussir ceci, la muqueuse de la vésicule biliaire démontre l’un des plus haut taux d’absorbtion hydrique du corps humain, lui permettant ainsi d’accueillir un un grand volume de bile en la concentrant (à plus de 80%). La vésicule, se contractant sous le stimulus de l’hormone cholécystokinine, déversera son contenu au duodénum, via le canal cystique et le canal cholédoque

Question 9

Quelle hormone assure la contraction de la vésicule biliaire?

Answer 9

l’hormone cholécystokinine

Question 10

Quelles sont les 3 principales compostantes de la bile?

Answer 10

• Eau
• Bicarbonate
• Ions

* Seulement 1,5% de la bile est composé de sels biliaires, de phospholipides, de cholestérol, de bilirubine et de protéines/mucus. Ces constituants sont en « solution » dans le liquide biliaire *

Question 11

Qu’est-ce qui peut perturber l’équilibre des constituants de la bile?

Answer 11

L’équilibre peut être perturbé s’il y a un surplus de cholestérol ou s’il y a une réduction des facteurs de dissolution (ex : sels biliaires, phospholipides). Un déséquilibre entraînera ainsi une précipitation du cholestérol et la formation de calculs de cholestérol. Ce phénomène est plus propice pendant la nuit ou en période inter-prandiale

Question 12

De quelles deux sources proviennent les constituants de la bile?

Answer 12

• Hépatocytes
• Épithélium ductulaire

Question 13

Décrire la sécrétion de la bile par les hépatocytes (4 constituants)

Answer 13

Il s’agit de la sécrétion canaliculaire de:
sels biliaires conjugués
phospholipides
cholestérol
bilirubine

Question 14

Décrire la sécrétion de la bile par l’épithélium ductulaire (2 constituants)

Answer 14

Sécrétion d’eau et de bicarbonate

*Modulée par la sécrétine et le nerf vague*

Question 15

Schématiser la circulation de la bile ainsi que la circulation du sang veineux et artériel.

Answer 15

Question 16

Décrire la régulation de la vidange biliaire en période de jeûne

Answer 16

En période de jeûne, le tonus du sphincter d’Oddi est élevé et offre un résistance au passage de la bile vers l’intestin (1-3 mL/min).

Ce sphincter empêche le reflux de liquide intestinal vers les voies biliaires où, normalement, il y a absence d’air. La bile est donc dirigée dans la vésicule biliaire.

Pour accueillir ce grand volume, la vésicule concentre la bile en retirant une grande quantité d’eau

Question 17

Décrire la régulation de la vidange biliaire après un repas

Answer 17

Après un repas, lorsque les cellules endocrines de la paroi intestinales perçoivent l’arrivée des lipides grâce à des osmorécepteurs, elles sécrètent l’hormone cholécystikinine. Cette dernière stimule la contraction de la vésicule biliaire et a l’effet inverse sur le sphincter d’Oddu qui se relâche : une bile concentrée se déverse alors dans le tube digestif.

* Cette régulation de la vidange biliaire coordonne le mélange de la bile avec les aliments. *

Question 18

Quelles sont les 4 fonctions des sels biliaires?

Answer 18

Solubilité
⇒Constituants essentiels pour l’équilibre de la solubilité biliaire du cholestérol. Une diminution quantitative ou qualitative augmente le risque de formation de calculs vésiculaires

Digestion et absorption des lipides
⇒Participent à la formation de micelles qui permettent l’absorption des acides gras et des vitamines liposolubles

Digestion des protéines
⇒Facilitent la digestion protéique en dénaturant les protéines alimentaires

Régulation du cholestérol sanguin

Question 19

Comment se fait la formation des sels biliaires ?

Answer 19

1) Les hépatocytes synthétisent les acides biliaires dit primaires. Les acides biliaires pourront être modifiés lors de leur passage dans l’intestin pour devenir secondaires et tertiaires. Les **acides biliaires sont synthétisés à partir de cholestérol **(stéroïde + chole/bile) par des modifications biochimiques simples
2) Les hépatocytes conjuguent ces acides biliaires primaires et secondaires à la taurine ou à la glycine pour obtenir des sels biliaires

Question 20

Qu’est-ce que le cycle entéro-hépatique

Answer 20

Il s’agit de la réabsorption des sels biliaires

Environ 80%-90% du pool d’acides biliaires utilisés quotidiennement par le corps humain est recyclé par le cycle entéro-hépatocytaire. Ce cycle se répète de 4 à 12 fois par jour.

Question 21

Décrire et schématiser le cycle entéro-hépatique

Answer 21

Les acides et les sels biliaires sont excrétés dans la bile où ils participent à la digestion des lipides et des protéines. Ils sont ensuite récupérés en grande partie par absorption à l’iléon.

Question 22

Expliquer pourquoi l’iléon terminal est la région la plus importante du cycle entéro-hépatique

Answer 22

Lorsque que l’iléon terminal est malade (voir maladie de Crohn) ou après une résection chirurgicale, la concentration de sels biliaires est réduite dans la bile, qui devient alors une bile dite lithogénique (plus à risque de générer des calculs biliaires, ou lithiases).

Question 23

Décrire le catabolisme hépatique de la bilirubine

Answer 23

La bilirubine est un pogment toxique provenant de la dégradation des hématies. Le foie capte, transforme et excrète la bilirubine dans les voies biliaires

Question 24

Quelles sont les 3 étapes du métabolisme de la bilirubine?

Answer 24

• Métabolisme pré-hépatique
• Métabolisme hépatique
• Métabolisme post-hépatique

Question 25

Décrire le métabolisme pré-hépatique de la bilirubine (3 étapes)

Answer 25

- La dégradation de l'hémoglobine (rouge) dans le système réticulo-endothéliale de la rate et du foie produit de la biliverdine (vert) - La biliverdine devient la **bilirubine non conjuguée** (jaune), également appelée bilirubine libre - La bilirubine non conjuguée est insoluble dans l'eau et se lie à l'albumine (une petite protéine sanguin présente en quantité et produite par le foie) qui permet son transport plasmatique. \* Conséquemment, il n'y a pas de bilirubine non conjuguée dans l'urine, car l'albumine ne traverse pas la barrière glomérulaire \*

Question 26

Quelles sont les 4 étapes du métabolime hépatique dans le métabolisme de la bilirubine?

Answer 26

Captation ⇒ Un transporteur sur le pôle sinusoïdal de l'hépatocyte capte la bilirubine non conjuguée Liaison ⇒ La bilirubine se lie à des protéines (ex : glutathions-S-transférase) pour cheminer vers le réticulum endoplasmique Conjugaison ⇒ L'enzyme glucoronyl-transférase crée la **bilirubine conjuguée**. La bilirubine devient soluble et pourra être excrétée dans la bile Excrétion ⇒ Un transporteur actif sécrète la bilirubine conjuguée dans le canalicule biliaire

Question 27

Décrire le métabolisme post-hépatique du métabolisme de la bilirubine

Answer 27

- La bilirubine conjuguée n'est pas réabsorbée par l'intestin. Des bactéries réduisent la bilirubine conjuguée en urobilinogène (10%) et en stercobilinogène (90%) - **Urobilinogène** devient **urobiline.** Celle-ci sera un peu absorbée et surtout excrétée dans les urines (responsable de la couleur orange des urines) - **Stercobilinogène** devient **stercobiline**. Celle-ci demeure dans l'intestin (responsable de la couleur brune des selles) \* ces couleurs seront d'un grand secours lors de l'évaluation de plusieurs dysfonctions hépatiques \*

Question 28

Quel est le site de dégradation des acides aminés?

Answer 28

Le foie est le site de dégradation des acides aminés, dont un sous-produit est toxique, l'ammoniaque Le foie possède une grande capacité de conversion de l'ammoniaque en urée (cycle de l'urée, ensuite excrétion urinaire)

Question 29

En quoi le NH₄⁺ est-il toxique?

Answer 29

Il est toxique pour le cerveau. Un excès entraine un état **d'encéphalopathie hépatique,** pouvant mener au coma. Le phénomène est réversible. On observe l'encéphalopathie hépatique en présence d'insuffisance hépatique accompagnée d'hypertension portale et de shunt porto-systémique

Question 30

Donner les détails biochimiques du cycle de l'urée (4 étapes)

Answer 30

1. Transamination des acides aminés = formation de glutamate 2. Désamination du glutamate = formation NH4+ (ammoniaque) 3. Le NH4+ est rapidement converti en urée par le cycle de l’urée (cycle de Krebs) 4. Élimination de l’urée dans l’urine

Question 31

Décrire le catabolisme hépatique sur les médicaments

Answer 31

Lorsqu'ils sont pris *per os,* les médicaments liposolubles sont absorbés par diffusion passive à travers l'épithélium digestif et entrent par la veine porte au foie. Ils sont immédiatement biotransformés lors de ce **premier passage hépatique** au foie en métabolites hydrosolubles. Ce sont entre autres les cytochromes P450 (des hémoprotéines localisées dans le réticulum endoplasmique du foie) qui effectuent ces biotransformations. La voie intraveineuse ou percutanée évite cet effet de permier passage hépatique

Question 32

Quels sont les 2 types de réactions de biotransformation au foie?

Answer 32

- Les médicaments sont **hydroxylés** par le **cytochrome P450** en des produits moins actifs que la substance mère ou en produits tout simplement inactifs, alors que certains médicaments peu actifs sont quant à eux transformés en substance actives - Les médicaments sont **conjugués** et rendus inactifs : la conjugaison hépatique rend soluble et permet l’excrétion biliaire ou rénale.

Question 33

Quelle est l'effet des médicaments sur l'activité enzymatique des cytochromes P450?

Answer 33

Les médicaments peuvent induire ou inhiber l'activité enzymatique des cytochromes P450, et ainsi modifier l'effet thérapeutique d'un autre médicament. Aussi, plusieurs médicaments peuvent entrer en compétition pour un même cytochrome, modifiant encore l'effet thérapeutique

Question 34

Décrire l'activité enzymatique en présence d'insuffisance hépatique

Answer 34

L’activité enzymatique est globalement diminuée en présence d’insuffisance hépatique, diminuant donc la biotransformation des médicaments. De plus, l’hypertension portale secondaire crée des shunts porto-systémiques, qui correspondent à des voies d’évitements pour la biotransformation de ce premier passage.

Question 35

Quelles sont les 2 hormones catabolisées par le foie?

Answer 35

- Sérotonine - Biotransformation des stéroïdes

Question 36

Décrire la sécrétion de la sérotonine par le foie

Answer 36

La sérotonine est sécrétée par les cellules entérochromaffines de l’intestin et métabolisée par le foie en 5-HIAA (ce dernier n’a plus l’effet vasomoteur de son prédécesseur et est excrété dans l’urine). \* Cette destruction de la sérotonine lors de son passage hépatique explique la rareté du syndrome carcinoïde chez les malades avec une tumeur carcinoïde limitée à l’intestin \*

Question 37

Décrire la biotransformation des stéroïdes par le foie

Answer 37

Les glandes surrénales sécrètent des androgènes à faible activité et ceux-ci sont transformés par le foie en testostérone, en estradiol et en estrone. Parallèlement, l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone (DHEA), toutes deux sécrétées par les surrénales, stimulent les tissus adipeux à transformer la testostérone en estradiol et en estrone. \* Toutefois, s’il y a une augmentation du rapport oestrogène/testostérone, il y aura une féminisation du corps. Cela peut entre autres se produire chez un patient cirrhotique, car l’augmentation d’estradiol et d’estrone produit un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus, ce qui diminue le stimulus pour la production de testostérone par les testicules. \*

Question 38

Décrire le catabolisme de l'acide lactique par le foie

Answer 38

L’activité musculaire anaérobique produit de l’acide lactique (une cause d’acidose dite métabolique). Le foie biotransforme l’acide lactique en glucose (cycle de Cori). Le foie élimine ainsi plus de la moitié de l’acide lactique produit quotidiennement.

Question 39

Quelles trois enzymes hépatiques transforment l'éthanol en acétaldhyde?

Answer 39

- L’alcool déshydrogénase (dans le cytoplasme) - Le cytochrome P450 du MEOS (dans le réticulum endoplasmique) - La catalase (dans les peroxysomes). \* L’acétaldéhyde est cependant toxique et contribue au phénomène dit de *hangover.*\*

Question 40

Quelles sont les 2 étapes du métabolisme de l'alcool par le foie?

Answer 40

1) L'éthanol est transformé en **acétaldéhyde** 2) L’aldhéhyde désydrogénase transforme l’acétaldéhyde en **acétate** (vinaigre).

Question 41

Donner 2 exemples de médicament agissant sur le métabolisme de l'alcool au foie

Answer 41

- Un antibiotique, le métronidazole, inhibe aussi l’aldéhyde déshydrogénase. Il faut donc avertir les patients de ce potentiel effet secondaire et recommander l’abstinence durant le traitement. - Le disulfiram est une molécule qui inhibe l’aldéhyde déshydrogénase ; elle est donc utilisée dans le traitement de l’alcoolisme, car elle perpétue les symptômes désagréables associés au *hangover.*

Question 42

Quelle est la capacité du foie en ce qui a trait au métabolisme de l'alcool?

Answer 42

0,1g d’éthanol/kg/heure : 70 kg = environ 7mL/h ou 1/4oz d’éthanol/h, donc 1 bière (ex. 473 mL x 5,8% d’alcool = 27 mL d’éthanol requiert près de 4h à métaboliser)

Question 43

Quelles sont les 2 types de protéines synthétisées par le foie?

Answer 43

- Albumine - Facteurs de coagulation et anticoagulants

Question 44

Qu'est-ce que l'albumine?

Answer 44

C'est une petite protéine produite en grande quantité par le foie et libérée dans la circulation sanguine. L’albumine lie diverses molécules (ex. : bilirubine) et contribue à la majeure partie de la pression osmotique du plasma

Question 45

Qu'est-ce que la mesure de la concentration dalbumine dans le sang reflète-t-elle? (3)

Answer 45

- La nutrition (apport protéique) - La digestion/absorption de protéines - La capacité de la fonction hépatique de synthèse

Question 46

Par quoi se manifeste l'hypoalbuminémie?

Answer 46

Par un oedème à godet des membres inférieurs, occasionné par la diminution de la pression oncotique. On se questionnera sur la diète, la digestion, la capacité d’absorption et la capacité de synthèse hépatique

Question 47

Décrire les protéines de la coagulation. Où sont-elles synthétisées?

Answer 47

Les protéines de la coagulation sont presque toutes issues du foie. En effet, les facteurs pro-coagulants (facteur II, VII, IX, X et fibrinogène) et les facteurs anticoagulants (antithrombine III, protéine C, protéines S) sont synthétisés par le foie.

Question 48

Décrire le test de coagulation RNI (Ration Normalisé International)

Answer 48

Le RNI est un test représentatif de la fonction hépatique et de l’activité des facteurs de coagulation, mais seulement s’il n’y a pas de déficit en vitamine K. En effet, les facteurs pro-coagulants II, VII, IX et X sont considérés comme étant dépendants de la vitamine K, car celle-ci est requise comme cofacteur de l’activité enzymatique de coagulation : un déficit en vitamine K entraîne un IRN élevé (allongé). Si l'administration de vitamine K ne normalise par le RNI, il y a donc un problème de synthèse hépatique

Question 49

Qu'est-ce que la ferritine ?

Answer 49

C'est la principale protéine de stockage du fer (le stockage s'effectue dans le foie). La ferritine est synthétisée par les hépatocytes.

Question 50

Quand observe-t-on une augmentation des niveaux de ferritines

Answer 50

Dans les maladies du foie (surtout celles en état de surcharge, telles que l'hémochromatose, oucelles liées à des états inflammatoires ou à des cytolyses)

Question 51

Qu'est-ce que l'hormone hepcidine?

Answer 51

C'est une hormone synthétisée en réponse à une surcharge de fer en en présence d'inflammation systémique. Elle tente de diminuer l'absorption intestinale du fer

Question 52

Quelles sont les 2 hormones synthétisées par le foie?

Answer 52

**Angiotensinogène** ⇒Précurseur de l'angiotensine Rôle dans le syndrome hépatorénal **Thrombopoïétine** ⇒Stimule le mégakaryocytes (production de plaquettes) La diminution de la synthèse de la thrombopoiétine joue un rôle dans l'ypoplaquettose associée à la cirrhose (l'hypoersplénisme diminue aussi le nombre de plaquettes)

Question 53

Comment sont transportés les glucides, lipides et protéines jusqu'au foie?

Answer 53

Le flot veineux portal transporte les glucides et les protéines directement au foie Les lipides évitent le premier passage au foie en prenant la route lymphatique, mais le foie agira sur les concentrations des lipides plasmatiques lors du second passage (artère hépatique).

Question 54

En quoi le foie est-il essentiel à l'homéostasie?

Answer 54

En palliant à des déficits par synthèse en en métabolisant les excès

Question 55

Quel est le rôle du glucose dans l'organisme?

Answer 55

Le glucose peut être utilisé par tous les tissus, mais il est le seul substrat énergétique pour les érythrocytes et le cerveau. Il est donc primordial au fonctionnement de ces deux tissus. Une portion du glucose alimentaire est utilisée continuellement comme source d’énergie directe dans tous les tissus (cerveau, érythrocytes, muscles, etc.) - La moitié du glucose alimentaire est absorbé par le foie. - Une portion est transformée et stockée en glycogène dans les muscles.

Question 56

Quels sont les 5 métabolismes biochimiques du glucose?

Answer 56

**Glucogenogénèse** ⇒Glucose transformé en glycogène (stocké) **Glucogénolyse** ⇒Libération de glucose **Glycolyse** ⇒Utilisation par le foie du glucose stocké **Lipogénèse** ⇒Si excès, glucose transformé en lipides \*Acides gras de novo, qui contribuent à la stéatose hépatique (foie gras) et la stéatohépatite (inflammation hépatique secondaire à la stéatose, voir hépatites) \* **Gluconéogenèse** ⇒Synthèse de glucose à partir de lactates et AA si manque dans les réserves

Question 57

Décrire la sécrétion des lipides par le foie

Answer 57

Les lipides hépatiques peuvent être formés à partir du glucose ou de l’alcool, ou ils sont acheminés au foie par des chylomicrons. Le foie régule les concentrations de gras sanguins (cholestérol, triglycérides), les excrétant dans le sang, les captant à nouveau, et les excrétant en partie dans la bile.

Question 58

Décrire la sécrétion des acides gras endogènes par le foie

Answer 58

Les acides gras endogènes sont synthétisés par le foie à partir des glucides, soit lorsqu’il y a une abondance d’acétyl-CoA, soit lorsqu’il y a un excès de glucose.

Question 59

Décrire la sécrétion des triglycérides par le foie

Answer 59

Les triglycérides sont normalement libérés (avec du cholestérol) dans la circulation sanguine, emballés dans ces transporteurs que sont les lipoprotéines L'accumulation de TG dans l'hépatocyte contribue à la stéatose

Question 60

Quelles sont les 3 lipoprotéines transportant les triglycérides?

Answer 60

- VLDL : *Very low density lipoproteins* : contiennent beaucoup de cholestérol. - LDL : *Low density lipoproteins* : moins de cholestérol. - HDL : *High density lipoproteins* : pauvre en cholestérol

Question 61

Décrire la sécrétion des acides gras alimentaires par le foie

Answer 61

Les acides gras alimentaires proviennent d’un processus d’absorption et de reconstitution en TG se déroulant dans les entérocytes. Ils sont ensuite transportés par des chylomicrons.

Question 62

Décrire le métabolisme des acides aminés par le foie

Answer 62

Les acides aminés sont désaminés dans le foie en produisant du NH4. La désamination produit de l’acide cétonique, lequel est converti subséquemment en glucide et en glycogène. Ces acides cétoniques seront la plus importante source pour la gluconéogenèse.

Question 63

À quoi sert le cholestérol (3) ?

Answer 63

Il est essentiel pour : - La constitution des membranes cellulaires dans tous les tissus - La synthèse des hormones stéroïdiennes - La synthèse des sels biliaires.

Question 64

Par quoi sont déterminés les niveaux sanguins de cholestérol? (4)

Answer 64

- Les apports alimentaires (20%) - La réabsorption intestinale (20%) - La sécrétion dans la bile - La synthèse de novo

Question 65

Décrire la synthèse de novo du cholestérol

Answer 65

Elle survient principalement dans le foie (peu dans les reins et les autres tissus). Elle estr **dépendante** de la disponibilité de **molécules issues du cycle de Krebs** (l’acétyl-coA et l’acéto-acétyl-coA) et de l’enzyme **HMG-coA réductase**.L’HMG-coA réductase est une enzyme exprimée dans les hépatocytes qui est essentielle à la synthèse du cholestérol. \* Il existe plusieurs médicaments inhibiteurs de cette activité enzymatique, tels les hypolipémiants de type statines. \*

Question 66

Où sera excrété le cholestérol hépatique?

Answer 66

Il sera en partie excrété dans la bile et en partie libéré dans le sang, emballé dans les lipoprotéines

Question 67

Comment le cholestérol est-il utilisé ? (3)

Answer 67

- Le renouvellement des cellules de l’épiderme (stérols de la peau) - Le renouvellement des cellules de l’endoderme (le tube digestif se renouvelle continuellement) - La synthèse des hormones stéroïdiennes (minéralo-corticoïdes, hormones sexuelles, etc.)

Question 68

Quel est le rôle de l'enzyme HMG-coA réductase?

Answer 68

Elle permet au cholestérol d’entrer dans la composition de la bile (cholestérol biliaire direct ou cholestérol transformé en sels biliaires).

Question 69

Schématiser le métabolisme du cholestérol au foie

Answer 69

Question 70

Résumer le fonctionnement du foie

Answer 70

**1. Sécrétion de bile** **⇒** - Bilirubine : tests révélateurs - Sels biliaires : digestion luminale et absorption (vit ADEK) - Homéostasie du cholestérol, calculs **2. Synthèse** ⇒ - Albumine, transferrine, ferritine - Tests de la coagulation sont révélateurs - Transaminase, phosphatase alcaline **3. Fonctions hormonales, fonction endocrine** ⇒ - Insuline Growth Factor, Thyroxine 4à thyroxine 3, stéroïdes - Angiotensinogène - Rénine **4. Homéostasie (entreposage et métabolisme)** ⇒ - Vitamine A - Vitamine D - Fer **5. Catabolisme** ⇒ - Détoxification, disposition hormonale