Pharmacologie de la clozapine Flashcards
La clozapine est le traitement de choix dans __________.
la schizophrénie réfractaire
Quelle proportion des patients schizophrènes sont réfractaires aux traitements usuels?
20 à 30 %
Par quel mécanisme se produisent les effets hématologiques (comme l’agranulocytose) observés avec la clozapine?
Mécanisme incertain
Le défi clinique avec la clozapine est de faire la distinction entre __________.
neutropénie transitoire ou maligne
Vrai ou faux? La supériorité de la clozapine est clairement démontrée par rapport à tous les autres agents en terme d’efficacité dans le traitement de la schizophrénie.
Vrai
Vrai ou faux? Plusieurs données s’accordent pour dire que, dans plusieurs cas, il serait avantageux d’attendre avant d’instaurer la clozapine, les effets indésirables de cet agent surpassant les bénéfices.
Faux
Nommer 5 indications de la clozapine.
Schizophrénie réfractaire Trouble délirant résistant MAB résistante Dépression psychotique résistante Parkinson avec trouble psychotique Potomanie REP sévères Comportements suicidaires et hétéro-agressifs Trouble d'utilisation de substances
Quelles sont les 6 contre-indications de la clozapine?
- Troubles hématologiques
- Présence d’autres Rx affectant la fonction médullaire
- ATCD de myocardite
- Épilepsie non contrôlée
- ATCD d’iléus paralytique
- Insuffisance hépatique
Quel est le mécanisme d’action de la clozapine?
Antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT2A
La dissociation de la clozapine de son récepteur se fait-elle lentement ou rapidement?
Rapidement (faible affinité pour D2)
Quel blocage est associé au gain de poids sous clozapine?
Blocage antihistaminique
Quel blocage est associé à la constipation et à la tachycardie sinusale sous clozapine?
Blocage anticholinergique
Quel blocage est associé à la tachycardie réflexe sous clozapine?
Blocage adrénergique
Identifier si les effets indésirables suivants sont dose-dépendants ou non liés à la dose.
a) Myocardite
b) Augmentation des CK
c) Convulsions
d) Agranulocytose
e) Hypotension sévère
f) Allongement de l’intervalle QT
a) Non lié à la dose
b) Non lié à la dose
c) Dose-dépendant
d) Non lié à la dose
e) Dose-dépendant
f) Dose-dépendant
Compléter la fiche d’identification de la clozapine.
Famille chimique : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Tmax : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Demi-vie d'élimination : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Métabolisme : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Métabolite actif : \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_
Famille chimique : Dibenzodiazépine Tmax : 1-6 heures Demi-vie d'élimination : 12 heures Métabolisme : Hépatique, par CYP 1A2, 2D6 et 3A4 Métabolite actif : Norclozapine
La clozapine est l’agent le plus __________, mais aussi le plus __________.
efficace
toxique
Avant d’initier la clozapine, quelle exigence émise par Santé Canada et l’OPQ doit être remplie?
Inscription du patient, du MD, du PH et du labo à un réseau de surveillance
Nommer 5 examens pré-clozapine à effectuer chez un patient à qui l’on prévoit introduire la molécule?
FSC Bilan lipidique Glycémie CK ECG EEG (si indiqué) Bilan hépatique Bilan rénal Poids et tour de taille Signes vitaux
Compléter les informations en lien avec la posologie.
Posologie initiale : __________
Augmentation maximale par semaine : __________
Doses cibles : __________
Dose maximale journalière : __________
Posologie initiale : 12,5 mg à 25 mg DIE aux 2 jours (parfois 6,25 mg)
Augmentation maximale par semaine : 100 mg
Doses cibles : 200-400 mg
Dose maximale journalière : 600 mg
Pour la surveillance hématologique sous clozapine, quels sont les 3 statuts possibles?
- Normal (statut vert)
- Alerte (statut jaune)
- Arrêt de la clozapine (statut rouge)
Lorsque les valeurs sont normales (GB supérieurs à 3,5 et NA supérieurs à 2), à quelle fréquence doit-on procéder à un prélèvement sanguin?
a) Valeurs normales depuis moins de 26 semaines
b) Valeurs normales depuis plus de 26 semaines
c) Valeurs normales depuis plus de 52 semaines
a) q1sem
b) q2sem
c) q4sem
Quelles interventions doivent être effectuées suite à la déclaration d’un code jaune sous clozapine?
Surveillance hématologique 2 fois par semaine
Vérifier la médication concomitante et cesser si possible
FSC en PM
Possibilité d’ajouter du lithium (leucocytose)
Quelles sont les 2 situations qui peuvent amener la déclaration d’un code rouge sous clozapine?
- Globules blancs inférieurs à 2,0
2. Neutrophiles inférieurs à 1,5
Quelle est la distinction entre une neutropénie sévère et une agranulocytose?
Neutropénie sévère : GB entre 0,5 et 1,5
Agranulocytose : GB inférieurs à 0,5
La __________ pourrait être en cause dans l’agranulocytose sous clozapine de par son effet toxique sur les précurseurs des globules blancs.
nor-clozapine
Nommer 3 facteurs de risque liés à l’agranulocytose.
Âge (moins de 21 ans et personnes âgées) Sexe féminin GB bas pré-traitement Ethnicité (race noire, Asiatiques) Médicaments (carbapmazépine, sulfonamides, pénicillines) Infections virales ou bactériennes
Pourquoi est-il préférable de faire une 2e FSC en PM si un code rouge est déclaré sous clozapine?
En raison de la pseudo-neutropénie matinale possible
À quelle fréquence doit-on faire les suivis de FSC suite à la cessation de la clozapine?
1 fois par jour jusqu’aux valeurs de code jaune
2 fois par semaine jusqu’à normalisation
Quel médicament peut être utilisé pour prévenir le rebond cholinergique à l’arrêt brusque de clozapine?
Benztropine 1 à 2 mg BID x 1-2 semaines
Est-il possible de reprendre la clozapine après normalisation d’une agranulocytose ou d’une neutropénie sévère?
Non, on doit donner un autre antipsychotique.
Quel médicament pourrait être utilisé pour augmenter la valeur des leucocytes par hypercortisolémie?
Lithium 150-450 mg
Quel médicament pourrait être utilisé à court terme pour diminuer la durée de l’agranulocytose induite par la clozapine?
Neupogen 300 mg SC (DIE, q1sem?)
Quoi faire si des myoclonies apparaissent chez un patient sous clozapine?
Fractionner la dose
Diminuer la dose jusqu’à disparition des symptômes
Envisager l’ajout d’un anticonvulsivant (ex. : Lamictal)
Quoi faire en cas de convulsions (crise généralisée) chez un patient sous clozapine?
Suspendre temporairement la clozapine
Vérifier la clozapinémie
Ajouter un anticonvulsivant ou optimiser le traitement
Reprise très lente de la clozapine
Quels anticonvulsivants sont des premiers choix lors d’une crise généralisée (convulsions) sous clozapine? Lequel est contre-indiqué?
Premiers choix : Acide valproïque et lamotrigine
Contre-indication : Carbamazépine
Comment prévenir l’hypotension orthostatique sous clozapine?
Débuter à faible dose
Augmentation graduelle
Division de la dose
Quelles sont les MNP à préconiser en cas d’hypotension orthostatique sous clozapine?
Augmenter la prise de liquide et de sel
Bas supports
Quels médicaments peuvent être utilisés en cas d’hypotension orthostatique sous clozapine?
Midodrine 2,5-10 mg TID (ad 30 mg)
NaCl 500-1500 mg par jour
Florinef 0,05-0,3 mg DIE (attention à l’effet cortico)
Dans quelles conditions doit-on traiter une tachycardie sinusale sous clozapine?
Symptomatique
FC supérieure à 120 bpm
Quels médicaments peuvent être utilisés en cas de tachycardie sinusale symptomatique sous clozapine?
Atenolol 12,5 mg AM
Bisoprolol 2,5 mg AM
Que faire si la tachycardie persiste (supérieure à 120 bpm) malgré l’instauration d’un traitement?
Cesser la clozapine.
Qui suis-je? Effet indésirable de la clozapine qui se manifeste par une tachycardie persistante avec hypotension, accompagnée de douleurs thoraciques et d’essoufflement. Il s’agit d’une contre-indication à la reprise de clozapine.
Myocardite
Qui suis-je? Effet indésirable de la clozapine pour lequel il est impératif de poser des questions de par sa survenue fréquente. Il s’agit d’un effet anticholinergique et antagoniste 5HT3 au niveau du tractus gastro-intestinal.
Constipation
Que faire en cas de constipation sous clozapine (MNP et traitement)?
Favoriser l’hydratation et l’exercice
Laxatifs
Quels laxatifs sont à privilégier en cas de constipation sous clozapine? Lesquels sont à éviter?
Privilégier : Émollients, agents hyperosmotiques
Éviter : Stimulants, agents de masse (psyllium)
Qui suis-je? Effet indésirable grave de la clozapine pouvant mener à une occlusion intestinale.
Iléus paralytique
Le risque d’iléus paralytique est augmenté chez nos patients __________ sous clozapine.
fumeurs
Quels sont les 2 mécanismes sous-jacents à l’hypersalivation sous clozapine?
Agoniste puissant M4
Antagoniste alpha 2
À quel moment de la journée se produit plus fréquemment l’hypersalivation sous clozapine?
Nuit
Quelles mesures non pharmacologiques peut-on prendre lors d’hypersalivation sous clozapine?
Favoriser MNP (dormir sur côté, mâcher gomme) Réduire ou fractionner la dose
Quels sont les 3 médicaments qui peuvent être utilisés pour diminuer l’hypersalivation sous clozapine?
Atropine (sol. opht.) 1 % 1-2 gouttes SL DIE-TID
Ipratropium nasal 0,03 % 1-2 vaps SL BID-TID
Benztropine (dose minimale efficace)
Quelles sont les causes de l’incontinence urinaire sous clozapine?
Effets sédatifs, adrénolytique et anticholinergique
Quelles MNP peut-on tenter pour l’incontinence urinaire sous clozapine?
Éviter les liquides le soir et uriner avant d’aller au lit.
Quels sont les 2 médicaments qui peuvent être utilisés pour diminuer l’incontinence urinaire sous clozapine?
Desmopressine PO 0,1-0,4 mg HS (attention hypoNa)
Ditropan 5 mg DIE-TID (attention anticholinergique)
Quel médicament est contre-indiqué pour l’énurésie nocturne en raison du risque d’hyponatrémie?
Desmopressine intranasale
Que faire en cas de somnolence ou de sédation sous clozapine?
Évaluer la médication concomitante
Administrer la clozapine HS
Si la sédation sous clozapine survient en matinée, on peut avoir avantage à __________.
fractionner la dose (25 % souper et 75 % HS)
Comment expliquer l’effet paradoxal de somnolence ou sédation avec la caféine pour un patient sous clozapine?
La caféine est un substrat du CYP 1A2, donc une consommation excessive augmente les concentrations plasmatiques de clozapine (compétition).
Les effets métaboliques sous clozapine sont _________ importants chez un individu avec un faible IMC et ils sont __________ à la dose.
plus
non liés
Que faire lors d’effets indésirables métaboliques (prise de poids) chez un patient sous clozapine?
Traiter les anomalies métaboliques (DB, DLP, etc.)
Exercice, saine alimentation
Nutritionniste
Nommer 4 facteurs pouvant contribuer à la non-réponse de la clozapine.
Non-adhésion
Abus de substance
Durée non optimale de l’essai
Dose trop faible
Vrai ou faux? Il est possible que la posologie BID permette d’avoir une meilleure réponse que la posologie DIE.
Vrai
L’arrêt brusque de clozapine est associé à un risque important de __________.
rebond cholinergique
Quel médicament doit être administré s’il est impossible de retirer graduellement la clozapine?
Benztropine
Après un arrêt de plus de 48 heures, quels sont les risques de reprendre la clozapine à pleine dose?
Risques d’arrêts cardiorespiratoires et de convulsions
Quel est le plan de match lorsque la clozapine a été arrêtée :
a) Moins de 48 heures
b) Plus de 48 heures
a) Fractionner la dose quotidienne usuelle pour augmenter le confort
b) Reprendre la séquence d’introduction initiale
Une ressource appelle la pharmacienne communautaire, car il y a eu une erreur d’administration de médicaments et un patient a reçu la médication d’une autre personne. Ainsi, le patient a reçu une dose plus grande de clozapine qu’il n’aurait dû. Que faire?
Urgence médicale (risque d’intoxication)
Centre antipoison
Charbon activé STAT (si possible)
Monitoring et traitement de support
En lien avec les interactions dynamiques de la clozapine, à quel effet indésirable s’exposent le patient dans les situations suivantes :
a) Clozapine associée à des anticholinergiques
b) Reprise trop rapide de la clozapine dans un contexte d’intoxication à l’alcool
c) Utilisation de benzodiazépines par voie parentérale en présence de clozapine
a) Constipation
b) Arrêt cardio-respiratoire
c) Arrêt cardio-respiratoire
En lien avec les interactions cinétiques de la clozapine, quelles substances ont les impacts suivants?
a) Stimulation du CYP 1A2 et induction du métabolisme de la clozapine
b) Compétition pour l’élimination au CYP 1A2 et effet variable sur les clozapinémies
c) Inhibition du CYP 3A4 pouvant augmenter les clozapinémies
a) Fumée de cigarette
b) Caféine
c) Pamplemousse
