Pharmacologie 4 : Antibiotiques Flashcards
Cibles des antibiotiques
- Bactéries
- Virus
- Fungi
- Parasites
Classes pharmacologiques des antibiotiques
- Antibactériens
- Antiviraux
- Antifongiques
- Antiparasitaires
Principe de sélectivité
Thérapie antibiotique a pour cible une protéine ou autre molécule microbienne distincte des molécules dont dépendent les mécanismes biologiques de l’hôte
3 approches pour classifier les antibiotiques
- Classes d’antibiotiques
- Mécanisme d’action
- Spectre - syndrome clinique
Classes d’antibiotiques
- Beta-lactamines
- Glycopeptides
- Aminoglycosides
- Antifolates
- Macrolides
- Fluoroquinolones
- Tétracyclines
Mécanismes d’action
- Synthèse de la paroi
- Membrane
- Synthèse d’acide
- Synthèse de protéines
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne
- Beta-lactamines
- Glycopeptides
Inhibition de la synthèse de la membrane cytoplasmique
- Polymyxines
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques
- Rifampicine
- Quinolones
Inhibition de la synthèse protéique
- Tétracyclines
- Aminosides
Types de Beta-lactames
- Pénincillines (amoxicilline, ampicilline, cloxacilline)
- Céphalosporines (4 générations)
- Carbapénèmes
- Monobactames
Antibiotique important des glycopeptides
Vancomycine
V ou F? Les antibiotiques agissant sur la paroi ne sont pas efficaces si la bactérie n’a pas de paroi bactérienne.
Vrai
Mécanisme d’action des Beta-lactames
- Transpeptidase bactérienne = enzyme bactérienne extracell. ancrée dans la membrane plasmique (PBP)
- PBP crée des liens entre les pentapeptides liés aux NAM
- Beta-lactames se fixent à PBP et inhibe la synthèse de peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisées, déstabilise osmotiquement la membrane cellulaire
- Effet bactéricide : activation enzymes lytiques
- Effet bactériostatique : inhiber réplication bactérienne
Spectre des pénicillines
Pénicilline + Aminopénicillines (amxocilline, ampicilline) :
* Strep A et B
* Certains entérocoques
* Pas S. aureus
Amoxi-clavulanate :
* Strep A + B, Strep pneumonia
* SASO
Pénicillines antistaphylococciques (cloxacilline, méthicilline) :
* Strep A et B
* SASO
Spectre des céphalosporines
1e génération :
* Cocci G+ (+++)
* Bâtonnets G- aérobes (+)
2e génération :
* Cocci G+ (++)
* Bâtonnets G- aérobes (++)
3e génération :
* Cocci G+ (+)
* Cocci G- (+++)
* Bâtonnets G- aérobes (+++)
4e génération :
* Cocci G+ (+++)
* Bâtonnets G- aérobes (+++)
Exceptions au spectre des céphalosporines
- Couvre pas entérocoque
- Couvre pas anaérobes (sauf cefoxitin)
- Couvre pas SARM (sauf ceftobiprole, ceftaroline)
Mécanisme de la vancomycine
- Inhibe PBP en se liant aux 2 acides aminés terminaux du pentapeptide
- Inhibition liaison entre les couches de peptidoglycans
- Paroi cellulaire fragilisée, déstabilisation osmotique de la membrane cellulaire
- Effet bactéricide (lent) : activation enzymes lytiques (autolysines) ; effet diminue si grand inoculum
- Effet bactériostatique : Inhibe réplication bactérienne
Spectre de la vancomycine
- Spectre antibactérien anti-Gram +
- Inclus SARM
- Vanco orale pour C. difficile (anaérobe) car pas absorbée dans circulation sanguine
- Couvre pas Gram- et certains entérocoques
Antiobiotique lipopeptide le plus important
Daptomycine
Mécanisme d’action de la daptomycine
- Daptomycine se lie à la membrane lipidique de la bactérie
- Daptomycine change de conformation et forme des oligomères
- Insertion dans la membrane pour créer des pores
- Potassium quitte la bactérie et membrane se dépolarise entraînant mort de la bactérie
Spectre de la daptomycine
- Spectre antibactérien anti-Gram + incluant entérocoques résistants à la vancomycine et SARM
- Inhibée par le surfactant
- Ne couvre pas Gram -
Mécanisme d’action des TMP-SMX
- Anti-folates inhibent synthèse de purines (adénine, guanine)
- Inhibe synthèse d’ADN bactérien
- Effet synergique et bactéricide
Spectre des TMP-SMX
- Couverture anti-staphylococcique
- Inclus SASO et SARM
- Autres Staph non aureus
Mécanisme d’action des quinolones
- Inhibe 2 topoisomérases bactériennes (DNA gyrase et Topoisomèrase IV)
- Enzymes impliquées dans la modulation du supercoiling requis dans la synthèse d’ADN bactérienne
- Se lie au complexe de clivage = complexe enzyme-ADN clivé
- Inhibe synthèse d’ADN bactérien
- Effet bactéricide
Spectre d’action des quinolones
- Ciprofloxacin : Bactéries Gram - (pseudomonas)
- Quinolones respiratoires (levofloxacin, moxifloxacin) : Gram +, germes respiratoires
Aminoglycosides
- Amikacine
- Gentamicine
- Tobramycine
Macrolides
- Azithromycine
- Clarithromycine
- Érythomycine
Mécanisme d’action des aminglycosides
- Liaison à ARN 16s dans sous-unité 30s du ribosomes bactérien
- Mauvaise lecture du codon
- Terminaison prématurée de la synthèse protéique
- Production de peptides aberrants
Spectre des aminoglycosides
- Couverture bâtonnets Gram - aérobes
- Ne couvre pas les anaérobes
Mécanisme d’action des macrolides
- Liaison irréversible à la sous-unité 50s du ribosome bactérien
- Empêche transpeptidation et translocation
- Effet bactériostatique
Spectre des macrolides
- Contre bactéries sans paroi cellulaire
- Contre mycobactéries
Mécanisme d’action de la clindamycine
- Liaison à la sous-unité 50s du ribosome bactérien
- Empêche transpeptidation et translocation
- Effet bactériostatique
Spectre de la clindamycine
- Couvre bactéries Gram +
- Couvre SARM
- Couvre anaérobes au-dessus du diaphragme
Fasciite nécrosante : Épidémiologie
- Streptocoque du groupe A
- Incidence annuelle : 5,9 / 1M
- Facteurs de risques : Varicelle, immunosuppression
Fasciite nécrosante : Présentation
- Signes locaux d’inflammation
- Douleur disproportionnée
- Induration au-delà de la région apparamment affectée
- Toxicité systémique
- Peu de réponse au traitement
Fasciite nécrosante : Conduite à tenir
- Inspection et débridement chirurgical
- Pénincilline - clindamycine
Effet Eagle / inoculum
- Pénicilline a effets réduits pour traiter infections Strep A médiées par toxines et avec gros inoculum
- Infection avec inoculum élevé sont caractérisées par bactéries en phase stationnaire donc b-lactames et glycopeptides peu efficaces
- Clindamycine va perturber synthèse protéines bactériennes (toxines) et pourrait résulter en un retour en phase de réplication
Mécanisme d’action des tétracyclines
- Liaison irréversible à l’ARN 16s bactérien
- Inhibe liaison de l’ARNt-acide aminé au ribosome bactérien
- Effet bactériostatique
Spectre des tétracyclines
- Couvre bactéries Gram + et -
- SARM
- Bactéries sans paroi cellulaire
4 mécanismes de résistance aux antibiotiques
- Diminution entrée de l’antibiotique dans la cellule bactérienne (moins de pores)
- Efflux actif de l’antibiotique (surexpression de pompes à efflux)
- Modification ou protection de la cible
- Inactivation de l’antibiotique
Résistance : Modification ou protection de la cible
Diminution affinité des B-lactamine pour les transpeptidases
- SARM produit PBP2 qui est différente de la PBP
Diminution d’affinité des quinolones pour l’ADN gyrase ou topoisomérase
Résistance : Inactivation de l’antibiotique
- Hydrolyse des B-lactamines par les B-lactamases (protéases) :
-Présent surtout chez bactéries Gram -
-Staph aureus a une pénincillinase - Ajout inhibiteur de B-lactamases aux B-lactamines permettent parfois de contourner ce mécanisme de résistance
Bâtonnets Gram négatifs multi-résistants
- Peuvent combiner les 2 ou plus types de mécanismes de résistance
- Surtout Beta-lactamases
- Dans la classe A : Beta-lactamase à spectre étendu (BLSE) sont résistantes aux pénicillines et céphalosporines donc traitement avec carbapenemes ou autres classes que B-Lactames
- Parfois il faut utiliser une autre classe d’antibiotiques que les B-lactames (oxacillinases)
Pseudomonas areuginosa
Plusieurs mécanismes de résistance combinés
* Diminution accès antiobio à sa cible et Efflux
* Inactivation de l’antibiotique (B-lactamase AmpC inhibe pénincillines, céphalosporines non inhibée par tous les inhibiteurs)
* Modification ou protection de la cible (Modification gyrase - Quinolones)
Options de traitement : Quinonlones (ciprofloxacine), Aminoglycosides
Enterococcus sp
Multiples résistances antibiotiques
* Diminution entrée de l’antibio dans la cellule bactérienne
* Modification de la cible (PBP faible affinité pénicillines, Modification terminaison peptides dans paroi cellulaire)
* Production protéase inactivation l’antibiotique
Options de traitement : Amoxicilline / Ampicilline, Vancomycine, Daptomycine, Linezolide
Miminal effective dose (MED)
Plus petite dose d’un médicament qui procure effet cliniquement significatif
Maximal tolerated dose (MTD)
La plus haute dose d’un médicamet qui est tolérable en terme de toxicité
Mesurer l’effet d’un antibiotique
- Compte de microorganismes par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- CFU (colony forming unit) par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- Cure de l’infection
- Mortalité
Bactériostatique
Antiobiotique est capable d’inhiber ou ralentir la croissance et prolifération des bactéries mais ne les tue pas complètement
Bactéricide
Antibiotique est capable de tuer les bactéries
Concentration minimale inhibitrice
- Plus petit concentration qui inhibera la croisssance bactérienne après 16-20h pour un inoclum standard
- In vitro
Concentration minimale bactéricide
- Plus petite concentration qui résulte de la mort de 99,9% des bactéries de la croissance bactérienne après 16-20h
- Inoculum standard
- In vitro
2 moyens de déterminer la CMI et CMB
Dilution bouillon
* Série de tubes avec concentrations différentes d’antibiotique
* 4-5 colonies dans chaque tube pour incubation
* CIM = la plus petite concentration d’antibio où il n’y a pas de croissance visible
E-Test
* Bandelette avec concentration croissante d’antibio sur gélose
* Diffusion de l’antibio formant zone de croissance et zone où bactéries ont été tuées
* CMI déterminée en mesurant point d’intersection de la zone de croissance avec la bandelette
Catégorisation de populations bactériennes de la résistance
Souche R quand elle peut supporter une concentration d’antibio notablement plus élevée que la concentration qui inhibe la majorité des souches d’une même espèce
Catégorisation thérapeutique de la résistance
Souche r quand elle peut supporter une concentration d’antibiotique notablement plus élevée que les concentrations obtenues in vivo
Différentes catégories cliniques pour la résistance
- Sensible : Forte probabilité thérapeutique par voie générale aux posologies usuelles
- Incertitude : Insuffisant pour catégorie résistante, Espérer succès en modifiant mode d’administration
- Résistante : Forte probabilité d’échec quel que soit le mode d’aministration
Effet post-antibiotique
- Maintien de la supression bactérienne après retrait ATB
- Surtout pour ATB qui affecte synthèse protéines ou acides nucléiques et concentration dépendant
Effet subinhibiteur
- Diminution de croissance ou perte de viabilité quand concentration inférieure à CMI
- Altérations morphologiques, métaboliques
Effet de sensibilisation aux leucocytes
- Bactéries + sensibles à la phagocytose
Antibiotiques - Temps dépendant
- B-lactames
- Efficacité dépend du temps d’exposition pendant lequel concentration au site d’action est au-dessus de la CMI
- Maximiser temps d’exposition
- Administrer dose quotidienne en perfusion IV prolongée ou en prises plus rapprochées
- Effet initial peut être lent mais stable une fois CMI dépassée
- ft plus que CMI (plus que 40-50% dosing interval)
- Si grand inoculum besoin concentration plus grande pour même effet
- Effet post-antibiotique +/-, si oui court, sauf carbapenemes
Antibiotiques - concentration dépendant
- Aminoglycosides
- Efficacité dépend du niveau de concentration atteint par rapport à la CMI
- Efficacité corrélée au pic sérique
- Mode d’administration doit maximiser le Cmax
- Administration en perfusion IV courtes ou une seule dose quotidienne
- Rapport Cmax / CMI plus grand ou égal 10-12
- Effet post-antiobiotique important et prolongé
Antibiotiques - Temps et concentration dépendant
- Vancomycine
- Efficacité dépend du temps d’exposition et des concentrations
- Aire sous la courbe vs Temps
- Maximiser AUC en augmentant dose quotidienne mais fractionnement n’a pas d’impact
- AUC 0-24 plus que grand que CMI
- Effet post-antiobiotique modéré et prolongée
Quels sont les deux effets secondaires les plus communs?
- Symptômes immuno-allergie
- Symptômes gastro-intestinal
Effets secondaires : Hémato
- B-lactames
- Vancomycine
- Antifolates TMP-SMX
Effets secondaires : Neuro
- B-lactames (convulsion)
- Antifolates TMP-SMX
- Quinolones
- Aminosides (otoxicité)
Effets secondaires : Gastro-intestinal
- B-lactames
- Antifolates TMP-SMX
- Quinolones
- Macrolides
- Tétracyclines
