Pharmacologie 2 : Distribution + Élimination Flashcards
Distribution
- Processus par lequel médicament quitte circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et tissus notamment tissu cible
- Mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de façon homogène
Volume de distribution
- Rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme et la concentration plasmatique
- Donne souvent des valeurs qui ne sont pas réalistes pour le corps humains donc plutôt considéré comme volume apparent de distribution
- Donc constante de proportionnalité entre quantité administrée et concentration sanguine trouvée
- Volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + volume de tissu auquel il se fixe
V ou F? Le médicament peut diffuser dans l’espace interstitiel sous n’importe quelle forme
Faux, il peut seulement diffuser sous forme libre
4 paramètres qui définissent la distribution des médicaments
- Caractéristiques physiochimiques
- Liaison aux protéines tissulaires
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Perfusion tissulaire
Caractéristiques physiochimiques
- Poids moléculaire (moins de distribution si plus élevé)
- Liposolubilité (moins de distribution si réduite)
- Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4 (moins de distribution si plus élevé)
Liaison aux protéines plasmatiques
- Médicament entre dans le sang et se fixe aux protéines plasmatiques
- Équilibre réversible entre concentration libre et concentation fixé (différent de la fraction libre du médicament)
Quelles sont les protéines qui circulent dans le sang?
- Albumine
- Alpha1-glycoprotéines
- Globulines
- Lipoprotéines
Médicaments se liant à l’albumine
- Médicaments acides
Médicaments se liant à l’alpha1-glycoprotéines
Médicaments basiques
Caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques
- Albumine présente plusieurs sites de liaison
- Aux doses thérapeutiques les sites de liaison ne sont pas saturés (certains médicaments peuvent saturer)
- Sites de liaison peuvent lier différents médicaments (interactions possibles)
Liaison aux protéines plasmatiques : Interaction médicamenteuses
- En présence de 2 médicaments, celui avec la plus grande affinité pour le site de liaison va se fixer davantage
- Cela augmente la concentration libre du deuxième médicament
Liaison aux protéines plasmatiques : Saturation des sites de liaisons
- Saturation augmente davantage les concentrations libres
- Concentration libre = Concentration efficace
- Augmenter la concentration libre = Augmenter l’effet du médicament
Liaison aux protéines plasmatiques : Volume de distribution
Vd grand :
* Médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie
* Changement de la concentration plasmatique du médicament libre pas significatif
Vd petit :
* Médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vrm vers les tissus
* Augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans plasma beaucoup plus significative
Liaison aux protéines plasmatiques : Poids moléculaire
- Haut poids moléculaier des protéines restreint leur passage à travers capillaires
- Faible liposolubilité prévient passage intracellulaire
- Donc médicaments liés sont également limités
V ou F? La liaison aux protéines plasmastique peut être un facteur limitant dans la distribution d’un médicament
Vrai, lorsque le médicament a une grande affinité
Liaison aux protéines tissulaires
- Médicament libre dans le sang diffuse vers l’espace interstitiel
- Entre en contact avec protéines tissulaires et peut s’y lier
- Constante d’affinité K at
- 3 équilibres :
-Médicament libre et médicament lié aux PP
-Médicament libre dans le sang et médicament libre dans les tissus
-Médicament libre et médicament lié aux PT
Liaisons aux protéines tissulaires : Grande affinité
- Constante K at plus grande que constante K ap donc médicament se fixe grandement au PT
- Petites concentrations dans le sang
- Grand Vd
- Même si médicament a une grande affinité pour les PP, l’affinité avec PT peut être plus grande
- Souvent les médicaments basiques : Antidépresseurs, B-bloqueurs, Antipsychotique)
Liaisons aux protéines tissulaires : Faible affinité
- Constante K ap est plus grande que constante K at
- Grande partie de la dose du médicament reste dans le sang
- Vd est petit
- Changement de concentration libre dans le sang donne grande répercussions sur cinétique et dynamique de ces médicaments
- Médicaments acides : Anticonvulsivants, Anti-inflammatoires non stéroïdiens, Diurétiques
Liaisons aux protéines tissulaires : Volume de distribution
Petit Vd :
* Changements de la liaison aux protéines tissulaires influencent peu ou pas cinétique des médicaments
* Peuvent affecter la réponse pharmacologique
Grand Vd :
* Changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments modifient cinétique et probablement dynamique aussi
2 territoires de la perfusion tissulaire
V1 - Territoire à équilibre rapide :
* Représente 10% poids corporel
* Reçoit 70% débit cardiaque
* Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin, cerveau
V2 - Territoire à équilibre lent
* Représente 90% du poids corporel
* Reçoit 30% du débit cardiaque
* Muscle, peau, tissus adipeux, os
Perfusion tissulaire : Effet de prise de poids
- Augmentation de V2 et du Vd
- Plus grande quantité de médicament va dans V2
- Diminution du Cmax
- Concentrations plasmatiques dans V1 vont diminuer et vitesse d’élimination aussi
- Plus grande quantité de médicament devant revenir de V2
- Augmentation de T max
- Pente de déclin moins prononcée
Perfusion tissulaire : Effet de la perte de poids
- Diminution de V2 et diminution du volume de distribution
- C max augmente car concentrations plasmatiques plus grandes (volume + petit)
- Vitesse d’élimination augmente car concentration plasmatique dans V1 augmente aussi
- Diminution de T max
- Pente de déclin plus prononcée
Facteurs modifiant le volume de distribution
- Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
- Modification de la liaison aux protéines tissulaires (interactions médicameneuses affectant transporteurs)
- Modification de V2
- Diminution albumine (vieillissement, grossesse, pathologies)
- Interactions médicamenteuses (au niveau de M-Pp peuvent modifier V des acides)
Répercussions de la diminution de la liaison d’un médicaments aux protéines plasmatiques
- Prise d’un autre médicament qui a une plus grande affinité avec les protéines et donc qui se lie plus facilement
- Concentration libre va augmenter car fraction libre augmente
- C max va diminuer car comme une plus grande fraction est libre, l’élimination est beaucoup plus rapide
- Réponse va augmenter
Répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires
- Agent déplaçant ayant une plus grande affinité pour les protéines tissulaires que le médicaments
- Liaison aux PT diminue pour médicament
- Plus grande quantité retourne dans le sang donc C max augmente
- Effet sur la réponse varie selon l’effet thérapeutique recherché
Barrière hémato-encéphalique
- Avec jonctions serrées, pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire et non paracellulaire
- Plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique
- Transporteurs d’efflux sur le côté luminal sanguin des cellules endothéliales pour restreindre pénétration des médicaments
- Certaines pathologies comme méningites peuvent réduire expression des transporteurs (efflux) permettant plus grande prénétration des médicaments dans le cerveau et augmentant les concentrations
2 processus de l’élimination
- Biotransformation - métabolisme par le foie
- Excrétion par les reins
V ou F? Les médicaments hydrosolubles et liposolubles sont éliminés de la même façon
Faux, les médicaments liposolubles doivent d’abord être biotransformés avant de pouvoir être éliminés dans l’urine comme les médicaments hydrosolubles le sont directement.
V ou F? La biotransformation rend toujours les métabolites inactifs
Faux, habituellement les métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle mais parfois le métabolite est plus actif que le composé d’origine (Codéine, Morphine)
Étapes générales de la biotransformation
Réactions de phase 1 :
* Ajout d’un groupement polaire aux molécules liposolubles ou exposer un groupement déjà présent
* Oxydation, Réduction, Hydrolyse
Réactions de phase 2 :
* Ajout molécule endogène fortement polaire
* Formation complexe facilement éliminable dans l’eau
* Par l’intermédiaire de cofacteurs greffant molécules polaires sur groupements de phase 1
V ou F? Tous les médicaments sont biotransformés par les enzymes de phases 1 et 2.
Faux, certains sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase 2 sans phase 1. Très rarement, la phase 2 peut précéder la phase 1
Quelle enzyme de la phase 1 est la plus importante?
Cytochrome P450
Où est localisé le cytochrome P450?
- Dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique
- Se retrouve au niveau hépatique et extra hépatique
Fonctionnement du cytochrome P450
- Considéré comme hémoprotéine car il a un noyau de fer
- Réduction du fer en donnant un électron
- Fer réduit permet l’ajout d’un O2
- Donne un substrat hydrolysé et est donc hydrophile
Classification des cytochromes
- Différents isoformes classées en familles et sous-familles selon séquence protéique
- Plus de 40% de similarité = même famille
- Entre 40% et 55% de similarité = sous-familles différentes
- Plus de 55% de similarité = même sous-famille
Isoformes les plus importants du cytochrome P450
- CYP3A4 / 5 / 7
- CYP2D6
- CYP2C19
- CYP2C9
Rôles du CYP450
- Biotransformation des composés exogènes
- Biotransformation / catabolisme des composés endogènes
- Synthèse de composés endogènes
CYP450 : Biotransformation des composés exogènes
- Chaque isoforme biotransforme plusieurs substrats (via plusieurs réactions)
- Métabolites inactifs et actifs (prodrogues)
-Certaines substances mères sont complètement inefficace et doivent donc être transformées en métabolites actifs (codéine en morphine)
Modulation du CYP450
- Cause la plus fréquente d’intoxication involontaire
- Génétique : polymorphisme
- Inhibition
- Induction
4 isoformes de CYP450 avec polymorphismes
- CYP3A5 / 3A4
- CYP2D6
- CYP2C9
- CYP2C19
Polymorphismes : CYP3A4 / 3A5
- 3A5 a un polymorphisme important mais avec le 3A4 les effets ne sont pas très marqués
- Les deux ont une affinité identique
- Médicaments avec index thérapeutique étroit
- Métaboliseur lent = Diminuer les doses
Polymorphismes : CYP2D6
- Polymorphisme majeur donnant métaboliseurs lents et rapides
- Donner une même dose peut tout de même donner des concentrations plasmatiques très différentes selon type de métaboliseur
- Métaboliseur lent : beaucoup de substance mère et peu de métabolites
- Métaboliseur rapide : Peu de substance mère et beaucoup de métabolites
Polymorphismes : CYP2C9
- Médicaments à index thérapeutique étroit
Inhibition
- Réversibles ou irréversible
- Inhibiteur réversible :
-Compétition pour la même enzyme
-Dépend de la demie-vie de l’inhibiteur - Inhibiteur irréversibles :
-Plus rare
-Dépends de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme
-Inactivation plus longue
Principaux inhibiteurs du CYP450
- Médicaments (interactions médicamenteuses)
- Pathologies (maladies hépatiques, infection sévères, insuffisance rénale)
- Produits naturels (millepertuis ou hyperium perforatum)
Induction
- Augmentation de l’activité transcriptionnelle ou stabilisation de l’ARN messager
- Activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR, RXR)
- Processus plus lent
-Besoin d’augmenter synthèse protéique
-Pas réversible immédiatement
Étapes de l’induction enzymatique
- Activation des récepteurs nucléaires
- Translocation nucléaire
- Dimérisation
- Synthèse ARNm
- Migration ARNm aux ribosomes
- Synthèse CYP et migration aux réticulum endoplasmique lisse
